Перспективы использования препарата Гавискон форте в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и НПВП-индуцированных поражений пищевода

И.Г. Пахомова, Ю.П. Успенский, Е.Ю. Павлова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

В условиях современного социально-экономичес­кого развития государства в виду активного темпа жизни и негативного стрессорного влияния окружающей среды, а также значимого ухудшения регулярности и качества питания происходят изменения в частоте встречаемости и клинической картине большинства заболеваний, в том числе и гастроэнтерологической патологии, в структуре которой в последнее время все большую клиническую и социальную значимость приобретает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Высокая распространенность, четкая тенденция к увеличению заболеваемости не только в России, но и во всех странах мира, хроническое рецидивирующее течение и существенное влияние на качество жизни пациентов, трудности диагностики и сложность лечения ГЭРБ выделяют ее среди других видов патологии органов пищеварения [1–3].

Интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен также расширением за последние десятилетия спектра предъявляемых пациентами жалоб, в том числе и «внепищеводного» характера, рост таких серьезных осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. Все это привлекает исследователей самых разных специальностей: кардиологов, хирургов, пульмонологов, стоматологов, оториноларингологов, а также онкологов.

Симптомы ГЭРБ были известны еще со времен Авиценны (980–1037). В дальнейшем ГЭРБ обозначалась термином «рефлюкс-эзофагит», который не учитывал эндоскопически негативный вариант, когда на фоне клинических проявлений заболевания отсутствуют видимые изменения слизистой оболочки (СО) пищевода.

И несмотря на то, что термин ГЭРБ был предложен Rossetti еще в 1966 г., официально как самостоятельная нозологическая единица ГЭРБ получила признание только в октябре 1997 г. на междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в г. Генвале [4], а в 1999 г. – была внесена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра.

ГЭРБ в настоящее время рассматривается как одно из кислотозависимых заболеваний, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта, что имеет ведущее значение лишь в начальной стадии заболевания и проявляется частыми длительными рефлюксами (страдает физиологический антирефлюксный барьер).

По мере прогрессирования ГЭРБ приоритетное патогенетическое направление приобретают факторы агрессии желудочного содержимого, среди которых ведущая роль отводится соляной кислоте и продолжительности ее воздействия на пищевод [5].

ГЭРБ – многофакторное заболевание. Среди этиологических факторов риска, способствующих появлению и прогрессированию ГЭРБ, немаловажное значение наряду с ожирением, курением, нарушением питания имеет и прием ряда лекарственных средств, среди которых нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают лидирующие позиции [6].

Число работ, посвященных поражениям пищевода на фоне приема НПВП, в последние годы растет, что подчеркивает актуальность и серьезность данной лекарственной патологии. Так, согласно данным европейских исследователей, прием НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [7]. При этом повреждающее действие НПВП в большей мере обусловлено опосредованным снижением эффективности защитных антирефлюксных механизмов и устойчивости СО к повреждающему действию данного класса препаратов. Клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой ГЭРБ, особенно распространены у пациентов пожилого возраста и вызывают существенное беспокойство.

Следует отметить, что ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии патологии пищевода. Некоторые препараты способны усиливать желудочную секрецию. Так, при суточном мониторировании рН у больных с ревматическими заболеваниями существенное снижение рН отмечалось на фоне приема индометацина [8]. НПВП способны также снижать выработку бикарбонатов и изменять свойства поверхностной слизи, снижая защитный потенциал СО. Возможно, НПВП могут оказывать влияние на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс (G. Bassotti и соавт., 1998). Но даже если существенного влияния на неизмененную СО пищевода НПВП не оказывают, при исходном наличии гастроэзофагеального рефлюкса или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита. Так, из 15 случаев острого некротизирующего эзофагита, которые наблюдали H.Yasuda и соавт. (2006 г.) в одной из клиник г. Иокогама (Япония), 1/2 была связана с приемом НПВП [9]. Немаловажным является и тот факт, что в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер, НПВП-ассоциированные эзофагиты зачастую сопровождаются выраженной клинической симптоматикой.

Значимым аспектом данной проблемы является риск развития опасных осложнений, таких как пептическая язва, кровотечение и стриктуры нижней трети пищевода. B. Avidan и соавт. (2001 г.) в масштабном исследовании по типу случай-контроль при анализе возможных факторов, влияющих на развитие эрозивного эзофагита, показали, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода [10].

Кроме того, по данным клинических наблюдений M. Bigard (2004 г.), тяжелые осложнения со стороны пищевода, такие какстриктура и кровотечения, значительно чаще отмечаются у лиц пожилого возраста [7].

В соответствии с существующими стандартами лечения ГЭРБ основу фармакотерапии данного заболевания составляют антисекреторные препараты, которые на современном этапе развития фармацевтического рынка достаточно востребованы и чаще всего доминируют. В последние годы все большее предпочтение в лечении ГЭРБ отдается ингибиторам протонной помпы (ИПП). Однако мощное подавление секреции соляной кислоты не всегда целесообразно и обосновано. Выраженная кислотосупрессия не только оказывает отрицательное влияние на желудочную фазу пищеварения и нормальное течение процессов интрагастрального протеолиза, но и вызывает при длительном использовании препаратов ряд нежелательных побочных эффектов в виде гиперплазии париетальных клеток, гистаминпродуцирующих клеток гастроинтестинальной АPUD-системы, гипергастринемии, появления или усиления метеоризма, диареи, сухости во рту и т.д.

Применение Н2-блокаторов достаточно часто обусловливает такие побочные эффекты, как синдром рикошета или синдром отмены, что также ограничивает их использование для длительной терапии пациентов с ГЭРБ.

Клинико-эндоскопический эффект антацидов в отношении системного подхода к лечению ГЭРБ признан малоэффективным из-за коротких временных рамок действия данных препаратов. Однако «эра» антацидов, начавшаяся еще в античные времена, отнюдь не завершена. При этом на современном этапе данные препараты достаточно часто работают по принципу «скорой помощи» для быстрого купирования боли и диспепсии, в частности изжоги. Кроме того, антацидные лекарственные средства обладают способностью адсорбировать желчные кислоты и лизолецитин, попадающие в пищевод при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе.

А в силу поддержания более низких значений рН в желудке по сравнению с условиями, формирующимися в случае использования антисекреторных препаратов, могут положительно влиять на скорость эвакуации из желудка, а также корригировать нарушения кишечной моторики за счет сохранения интрагастральной секреции гормонов. Побочные эффекты антацидов обычно проявляются при их неконтролируемом применении в высоких дозах. Тем не менее антацидные средства остаются в арсенале группы лекарств «по требованию».

В этой связи отдельно обратим внимание на достаточно новый для российского фармацевтического рынка (в Европе опыт применения около 25 лет) альгинатсодержащий препарат Гавискон форте, который, с одной стороны, подобно антацидам не влияет на механизмы выработки соляной кислоты в желудке, с другой – согласно многочисленным научным свидетельствам,обладает существенными временными рамками для поддержания интрагастрального рН>4 ед., что является неотъемлемым условием достижения клинико-эндоскопической ремиссии [11–2].

В чем же уникальность данного препарата? Основные фармакологические и клинические эффекты связаны с наличием альгиновой кислоты, которая представлена в препарате в виде альгината натрия (1000 мг/10 мл).

Кроме того, содержится гидрокарбонат калия (200 мг/ 10 мл) и ряд вспомогательных компонентов, полностью сбалансированных по своему составу.

Возможности альгинатов многогранны. Так, цитопротективные свойства связаны с образованием защитной пленки и созданием условий для синтеза простагландина Е2, что используется для стимуляции заживления эрозивно-язвенных дефектов, гемостатические – проявляются в способности останавливать местные желудочные кровотечения [13–5]. В результате взаимодействия хлористо-водородной кислоты желудочного сока и альгината образуется гель, который защищает СО пищевода, предохраняя ее от воздействия соляной кислоты и пепсина, что проявляется в значительном ослаблении диспепсических и болевых ощущений [16, 17]. Одновременно альгинатам присущи также сорбционные свойства в отношении желчных кислот и лизолецитина, что уменьшает риск развития и прогрессирования антрального рефлюкс-гастрита [18].

Основной механизм действия Гавискона форте – это формирование механического барьера-плота, который предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод (нами уже упоминалось, что к основным патогенетическим аспектам развития ГЭРБ относится не только роль кислотно-пептического фактора, но и двигательной дисфункции пищевода, что проявляется частыми и длительными гастроэзофагеальными рефлюксами). При этом гидрокарбонат калия, являясь источником СО2, придает плоту «плавучесть», тогда как карбонат кальция связывает друг с другом длинные молекулы альгината для укрепления образовавшегося защитного барьера. Антирефлюксные свойства Гавискона форте можно назвать в некотором роде универсальными не только по силе значимости и временному интервалу, но и по качественным характеристикам.

Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, препарат способен значительно и длительно (более 4 ч) уменьшать количество как патологических гастроэзофагеальных рефлюксов, так и дуоденогастроэзофагеальных, создавая тем самым условия физиологического «покоя» для СО пищевода [19].

Таким образом, универсальность альгинатов вообще и Гавискона форте в частности заключается в возможности их эффективного действия в любом диапазоне интрагастрального pH, как в случае кислотных, так и щелочных рефлюксов [20].

Важно подчеркнуть отсутствие системного действия Гавискона форте, механизм которого имеет физическую природу (в отличие даже от невсасывающихся антацидов, способных влиять как на повышение уровней алюминия в плазме и моче при приеме алюминийсодержащих препаратов, так и на консистенцию стула).

В качестве практической иллюстрации к сказанному приведем данные открытого несравнительного когортного исследования эффективности использования суспензии Гавискон форте в терапии ГЭРБ.

Целью нашей работы являлась прежде всего оценка эффективности и безопасности суспензии Гавискон форте при разных клинико-эндоскопических вариантах ГЭРБ. 

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 30 человек: у 15 из них была диагностирована эндоскопически негативная форма рефлюксной болезни (НЭРБ) с признаками поверхностного воспаления (отек, гиперемия) СО нижних отделов пищевода, у остальных 15 – эндоскопически позитивный вариант ГЭРБ (ЭРБ), степени А и В по Лос-Анджелесской классификации.Больные обследовались по единому плану, а выборка была клинически однородной. В 2 группах пациенты были пропорционально представлены в возрастном диапазоне от 18 до 70 лет (средний возраст составил 38,3±8,2 года), наблюдались преимущественно женщины (64,2%).

Всем пациентам проводились осмотр и стандартизированный расспрос для оценки динамики клинических проявлений заболевания на фоне лечения. Степень выраженности клинических проявлений определялась методом субъективной самооценки больными собственных ощущений с использованием градации в баллах: 0 – отсутствие признака, 1 – признак выражен слабо, 2 – признак выражен умеренно, 3 – признак выражен, 4 – признак сильно выражен. Осмотр и опрос проводились на 1, 2–7, 14-й дни и далее каждые 2 нед. до 8нед. наблюдения. Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ (фиброгастродуоденоскопия) выполнялось до начала терапии, контроль – через 2 нед. от начала лечения.Для оценки степени выраженности эндоскопических изменений в пищеводе использовалась Лос-Анджелесская классификация 2002 г.

Всем пациентам производилось 24-часовое мониторирование интрагастрального и интрапищеводного рН с помощью автономного ацидогастрометра "Гастроскан-24" по общепринятой методике. Контроль суточного рН-мониторирования назначался через 7 дней от начала терапии.Если пациенты получали антисекреторные препараты ранее, то последние отменяли за 1 нед. до начала участия в исследовании. Кроме того, производилась оценка показателей качества жизни по опроснику GSRS у всех пациентов до начала терапии Гависконом форте и после достижения клинико-эндоскопической ремиссии. Пациенты получали Гавискон форте в дозе 10 мл 4 раза в день через 40 мин после приема пищи в течение 14 дней. 

Результаты и обсуждение

Известно, что среди всех предъявляемых жалоб пациентами,страдающими ГЭРБ, изжога – наиболее частый симптом, встречающийся как минимум у 75% больных [4]. Все пациенты, включенные в наше исследование, предъявляли жалобы на изжогу. При этом на фоне терапии суспензией Гавискон форте у пациентов с ЭРБ отмечалось полное нивелирование изжоги к концу лечения. У больных с НЭРБ данные жалобы сохранились лишь у 2 человек.

Почасовая динамика купирования изжоги распределилась таким образом, что уже через 24 ч достигла минимума в своем проявлении при обеих формах ГЭРБ.

Важно отметить также значительное, вплоть до полного исчезновения, снижение частоты эпизодов изжоги, которое было зарегистрировано в 2 группах пациентов уже на 2-й день лечения (рис. 1).

Рис. 1. Динамика частоты изжоги у больных с ГЭРБ на фоне лечения суспензией Гавискон форте. По оси абсцисс – клинико-эндоскопические варианты ГЭРБ; по оси ординат – число эпизодов изжоги в день

Динамика подобной направленности отмечалась и при оценке выраженности изжоги у пациентов с ЭРБ и НЭРБ.

Загрудинная пищеводная боль имела место в 40% случаев, она на фоне лечения суспензией Гавискон форте была полностью купирована у всех пациентов с ГЭРБ к концу терапии, независимо от варианта заболевания.

Кроме того, у ряда больных (60%) отмечались боли в эпигастральной области, оценка которых нам представлялась важной. В результате на фоне терапии произошло почти полное нивелирование данной жалобы.

Что касается такого характерного симптома, как отрыжка кислым, имеющая место у всех исследуемых, то регрессия данного проявления ГЭРБ имела место у большинства пациентов. В случаях, когда отрыжка сохранялась, отмечалась ее качественная трансформация с сохранением в единичных случаях отрыжки воздухом, тогда как отрыжка кислым полностью регрессировала. При этом темпы регрессии данного симптома (частота и выраженность) ко 2-му дню лечения были соотносимы с темпами регрессии изжоги.

Одним из важнейших проявлений дуоденогастро­эзофагеального рефлюкса является ощущение горечи во рту. При динамической оценке данного симптома на фоне лечения Гависконом форте было достигнуто полное его купирование.

Динамика оценки суточного рН-мониторирования показала, что Гавискон форте обладает выраженным антирефлюксным эффектом у пациентов с ГЭРБ (см. табл.). Так, процент суточного времени с рН<4 в пищеводе уменьшился с 12,7 до 4,3.Общее число рефлюксов с 161 сократилось до 52,2, а количество рефлюксов длительностью более 5 мин – с 5 до 1,8. При этом самый длинный рефлюкс сократился вдвое.

Таблица. Динамика показателей суточного рН-мониторирования у больных с ГЭРБ на фоне лечения суспензией Гавискон форте

При оценке эндоскопической картины у пациентов с ГЭРБ на фоне лечения Гависконом форте отмечалась положительная динамика, связанная с регрессией как эрозивных (во всех случаях), так и поверхностных воспалительных изменений в пищеводе (рис. 2).

Рис. 2. Динамика эндоскопических показателей (изменения в пищеводе) у больных с ГЭРБ на фоне лечения суспензией Гавискон форте. По оси абсцисс-изменения СО пищевода, по оси ординат - процент пациентов

При этом в 30% случаев отмечалась нормализация состояния СО пищевода к концу лечения, а у ряда пациентов с ЭРБ деструктивно-воспалительные изменения к 14-му дню терапии трансформировались в катаральный эзофагит.

Как было сказано, у пациентов, страдающих ГЭРБ, отмечается существенное снижение качества жизни, оценка параметров которого представляет наибольшую клинико-социальную значимость в динамике на фоне лечения теми или иными препаратами. По результатам нашего исследования при анализе показателей качества жизни по опроснику качества жизни в гастроэнтерологии – GSRS у пациентов с ГЭРБ на фоне терапии суспензией Гавискон форте была отмечена положительная динамика по всем шкалам с наибольшей выраженностью оценки рефлюкс-синдрома и абдоминальной боли (рис. 3).

Рис. 3. Динамика показателей качества жизни по тесту GSRS у больных с ГЭРБ на фоне лечения суспензией Гавискон форте. По оси абсцисс – название шкал, по оси ординат – баллы

Органолептические свойства суспензии в 70% случаев пациенты оценили как хорошие и в 30% – приемлемые. Все больные за время приема препарата отметили хорошую переносимость, нежелательных явлений не регистрировалось.

Как известно (и нами это упоминалось), клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой ГЭРБ, вызывая существенное беспокойство пациентов, что во многом определяет проведение соответствующей терапии для купирования и профилактики данных проявлений, аналогичной лечению ГЭРБ. При этом данной категории пациентов необходимо помимо основных направлений в лечении по возможности изменить дозу и режим приема НПВП или перевести больных на селективный НПВП (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, эторикоксиб).

Учитывая патогенетические механизмы формирования НПВП-индуцированных повреждений пищевода, в их терапии необходимо использование препаратов, обладающих как антирефлюксными, так и цитопротективными свойствами.Примером такого подхода может являться препарат Гавискон форте. Кроме того, важным в лечении НПВП-ассоциированного эзофагита являются учет и наличие факторов риска повреждения СО пищевода (мужской пол, пожилой возраст, прием глюкокортикостероидов, алендроната, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы) [4].

Алгоритм лечения НПВП-индуцированного поражения пищевода можно представить в виде схемы (рис. 4).

Рис. 4. Принципы дифференцированной фармакотерапии НПВП-индуцированных поражений пищевода

Как видно из схемы, Гавискон форте можно принимать как в случае эпизодической изжоги, так и при лечении катарального эзофагита. При наличии двух и более факторов риска развития НПВП-индуцированного эзофагита, а также эндоскопически позитивной формы ГЭРБ (ЭРБ) необходимо применение ИПП. При этом для достижения аддитивного эффекта возможно, а иногда просто необходимо использование комбинированной терапии – ИПП и Гавискон. Важно отметить, что одновременный прием Гавискона и омепразола не влияет на фармакокинетику последнего, а также на формирование и длительность функционирования альгинатного барьера.

Как известно, для предварительной диагностики ГЭРБ предложен тест с применением ИПП в течение 3–5 дней. Тест с ИПП обладает высокой чувствительностью, хотя его специфичность в диагностике ГЭРБ невысока. С появлением на российском рынке такого мощного антирефлюксного препарата, как Гавискон форте, перспективным направлением в диагностическом поиске ГЭРБ может быть применение данного лекарственного препарата также в качестве теста. В ЦНИИ гастроэнторологии было выполнено исследование по оценке диагностической и прогностической ценности острой фармакологической пробы с альгинатом при ГЭРБ [21]. Альгинатный тест сравнивался с омепразоловым и лансопразоловым тестами с определением диагностической чувствительности и специфичности проведенных фармакологических проб. В результате полученных данных авторами было отмечено, что альгинатный тест обладает высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, что позволяет сократить время диагностического поиска и обеспечивает минимизацию затрат по сравнению с омепразоловым и лансопразоловым тестами.

Таким образом, подводя итог сказанному, отметим, что препарат Гавискон форте проявляет высокую эффективность в купировании симптомов ГЭРБ, обеспечивая быстрый и продолжительный клинико-эндоскопический эффект, а также обладает хорошими органолептическими свойствами и высокой безопасностью. Для скрининга ГЭРБ можно рекомендовать неинвазивный альгинатный тест.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru