Применение магния в акушерстве
Р. Г. Шмаков, доктор медицинских наук
Е. С. Полушкина
Магний является одним из жизненно важных микроэлементов, четвертым по
распространенности катионом в организме и находится в основном в костной,
мышечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния в организме содержится в плазме
и эритроцитах. Около 60% магния, содержащегося в плазме, находится в
ионизированном состоянии, а остальной связан с альбумином или находится в
комплексе с ионами — в основном с цитратом и фосфатом [15].
Магний участвует в регуляции обменных процессов в организме: в энергетическом
(комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование,
гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот) и
электролитном обменах. Кроме того, он является кофактором множества ферментов,
выполняет роль антагониста кальция и принимает участие в расслаблении мышечных
волокон, кроме сердечной мышцы. Магний также снижает агрегационную способность
тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в
электровозбудимых тканях, влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в
сосудистом гомеостазе, в частности, за счет продукции оксида азота и участия в
управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния
увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением
сосудистой стенки. Защитное действие магния на нейроны проявляется
ингибированием кальциевых каналов и антагонизмом с рецептором
N-метил-D-аспарагиновой кислоты [15].
В зарубежной литературе используются многочисленные единицы измерения дозы
магния (таблица). Суточная потребность в магнии составляет 350 мг для мужчин и
280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в
полтора раза (360–400 мг/сут).
При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма
новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30–40 мг/л
[15]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи,
шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30–35%.
Регуляция содержания магния зависит от почечной экскреции. Избыток
плазменного кальция и магния активирует кальциевый рецептор в почках и усиливает
тем самым диурез с целью удаления избытка обоих ионов. Таким образом, магний
приводит к усилению собственного клиренса при нормальной функции почек.
Общепринятый уровень плазменного магния составляет 0,75–1,0 ммоль/л. Однако
магний является внутриклеточным ионом, поэтому его недостаток в организме может
присутствовать даже при нормальном и повышенном уровне плазменного магния [15].
Выявлено, что уровень магния снижается во время беременности, достигая
минимального значения к концу I триместра, частично вследствие дилюции и выхода
во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния.
Дефицит магния имеет многочисленные последствия, включая состояние хронической
усталости, делирий, слабость и судороги, нарушенный метаболизм глюкозы,
разнообразные аритмии, сосудистые расстройства и нарушения электролитного
обмена, в особенности калия. К непосредственным проявлениям дефицита магния чаще
всего относится быстро развившийся недостаток магния в организме, который
приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Клинически он
проявляется мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, что
является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто
ассоциирована с дефицитом магния. При дефиците магния во время беременности
возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Дефицит магния во
время беременности может приводить к развитию плацентарной недостаточности,
преэклампсии вследствие спазма маточных артерий и синдрому задержки развития
плода [15]. Также магний оказывает значительное влияние на состояние
соединительной ткани. При беременности длительный дефицит магния может
провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период
быстрого роста груди, увеличения матки. Роды у женщин с дефицитом магния чаще
осложняются разрывами промежности [5, 8].
В акушерстве магний применяется с двумя основными целями — как токолитик в
виде сульфата магния (или хлорида магния в растворах для в/м и в/в инфузий) и
как заместительная терапия для нутрициальной поддержки и рационального питания.
Рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для
вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка.
При отсутствии заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры
кишечника и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями
обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным
питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя:
5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за
значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам
(или кормящим матерям) — 10–15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом
магния также требуется 10–15 мг/кг/сут. Для подбора диеты следует учитывать
количественное содержание магния в продуктах питания и его биодоступность. Так,
свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т. д.), орехи
нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния.
При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.
д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко
падает. Следует отметить, что дефицит магния летом встречается реже и
проявляется он легче, чем зимой [7]. В одном и том же виде продукта концентрация
магния может значительно колебаться. Определенное значение при составлении
диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния.
К водам, содержащим значительное количество магния, относятся «Баталинская» (Mg
— 1,52 г/л), «Донат», «Словения» (Mg — 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины,
«Пятигорск» (Mg — 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg — 0,23 г/л), а
также крымский нарзан и кисловодские нарзаны. Все остальные воды имеют, как
правило, очень низкое содержание магния.
Следует отметить, что почти все витаминно-минеральные комплексы для
беременных содержат магний в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях
неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для
коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки,
скорлупы устриц, раковин, недостаточно изучены, отсутствуют данные о проведении
адекватной очистки этих препаратов от вредных примесей, в частности от свинца. А
у беременных женщин недопустимо использовать биологически активные добавки к
пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных. Назначение препаратов
магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и проводится для
коррекции его нормального уровня и восстановления физиологических процессов, в
которых магний принимает активное участие [7]. По данным доказательной медицины
внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на
протяжении определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так
и для ребенка, поэтому вопрос перорального использования магния во время
беременности в виде его разнообразных препаратов остается актуальным.
Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной
профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема
внутрь.
Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния рассматривают как
самостоятельный вид метаболической заместительной терапии и не смешивают с
введением высоких доз сульфата магния с токолитической целью. Для обеспечения
нутрициальной поддержки у беременных и детей при дефиците магния разработаны
различные препараты. Одним из таких препаратов, широко используемых в акушерстве
и гинекологии, является комбинированный препарат органической соли магния
второго поколения (лактат или пидолат) и витамина B6 (пиридоксина). К первому
поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид,
сульфат, хлорид и т. д.; ко второму — органические соединения: магния лактат,
пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [4, 7].
Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем
неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз
(в 5–6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат,
аспартат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой),
чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают
диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли
магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными,
реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.
Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и
магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту.
Пиридоксин является хорошим магнезиофиксатором, потому что он улучшает
биодоступность магния, магний образует хорошо всасывающиеся комплексы с
витамином, кроме того, витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и
его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто
сочетаются друг с другом и имеют сходную клиническую картину. Немаловажным
является и то, что витамин B6 образует биокоординационную связь сразу с четырьмя
атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием
пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых
клеток.
Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм,
выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат,
магния тиосульфат, магния лактат и магния пидолат. Содержание элементного магния
в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г
содержит 27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие 0,15 г — 24,3 мг; магния оротат,
таблетки 0,5 г — 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г — 49,7 мг; магния
лактат — 48 мг [9].
По данным ряда авторов, нежелательные проявления совместного дефицита
пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а
назначение беременным препаратов магния, начиная с 4–5 недели беременности,
приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [5–7].
Гипомагнезиемия приводит к задержке развития плода из-за недостаточной передачи
магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объема
циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой
недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток
и к усилению трансмембранного обмена.
Данные метаанализа пяти плацебо-контролируемых исследований по применению
органических солей магния 2-го поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе
150 мг, 2 раза в день) у беременных представляют высокий уровень достоверности.
При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая
эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10
ммоль вечером) [30].
В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок магния во
время беременности на ее исход и состояние беременной и плода, было включено 7
исследований (2689 женщин). По результатам объединенного анализа исследования,
имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что прием магния до 25 недели
беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов (ОР
0,73; 95% ДИ 0,57–0,94) и детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ
0,46–0,96). Более того, эти женщины реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ
0,49–0,89) и реже у них наблюдались дородовые кровотечения (ОР 0,38; 95% ДИ
0,16–0,90). В остальных шести исследованиях различия в эффектах магния и плацебо
были статистически незначимыми. Таким образом, эффективность добавок магния
требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством
дизайна [2].
Другим частым применением магния в акушерстве является его использование в
качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны преимущества перед
симпатомиметиками [16], однако в других исследованиях результаты оказались
противоположными [28] или сопоставимыми [19] при сравнении материнского и
фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ проведена сравнительная оценка
токолитической активности магния сульфата и донаторов оксида азота (нитратов):
спазмолитическая активность магния оказалась выше [23]. Однако не во всех
исследованиях доказана эффективность терапии магнием сульфатом в предотвращении
преждевременных родов.
Для оценки эффективности и безопасности назначения сульфата магния у женщин с
угрожающими преждевременными родами в базе данных «Кохран» был проведен
метаанализ, проанализировано 23 исследования, включивших более 2000 женщин. Лишь
9 исследований соответствовали критериям высокого качества. В результате анализа
было выявлено, что магния сульфат не замедляет и не предотвращает
преждевременные роды, однако его использование сопряжено с отсутствием
положительного влияния на заболеваемость и увеличением смертности новорожденных.
Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных
исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения
разных режимов введения препарата [1, 2, 22].
Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает
эклампсия — тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Патогенез
эклампсии сложен, недостаточно изучен и включает такие звенья, как
эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови,
генерализованная вазоконстрикция. К механизмам действия магния сульфата при
эклампсии относятся подавление синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием,
приводящие к дилятации сосудов, улучшение кровотока в системе «мать — плацента —
плод» и церебрального кровообращения [13, 18], еще одним возможным механизмом
действия магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке
крови, сниженного у женщин с преэклампсией [1, 14].
Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное снижение
материнской смертности показаны в известном рандомизированном
плацебо-контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в два раза
уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных побочных реакций
[20].
При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно
антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом количестве
исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата в профилактике и
лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами [21, 25]. Так, по
данным пяти исследований, включивших наблюдения за 1236 женщинами [30], было
показано, что терапия магнием ведет к значимому снижению частоты судорог по
сравнению с диазепамом и, как следствие, приводит к снижению материнской
смертности. При сравнении эффекта магнезиальной терапии и литических смесей
также было показано преимущество магния сульфата, так как он оказался более
эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени
угнетал дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся
судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной
смертности [27].
Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами
кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой
преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели
магния сульфат [12]. Стандартная дозировка магния в качестве антиконвульсанта
предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим
назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2
г/час. Однако есть данные об эффективности более низких, даже половинных доз
препарата для предупреждения судорог и снижения смертности с 16% до 8% [11].
Пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы магния (2 г/час), имели меньшую
частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [1, 29].
Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать
развитию артериальной гипертензии у беременных. На этом основано применение
магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к
препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная активность магния
сопоставима с метилдопой [1, 10, 17, 24].
Дефицит магния также ассоциируется с синдромом внезапной смерти
новорожденного (СВСН). СВСН может быть вызван снижением терморегуляторных
механизмов в бурой жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки.
Различают две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть
вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а гипертермическая
связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые формы СВСН могут
развиться вследствие хронического дефицита магния у матери, вызывая хронический
дефицит этого микроэлемента у новорожденного и приводя к нарушению
терморегуляции и изменению температурной точки. Профилактика СВСН, вызванного
дефицитом магния, у новорожденного может быть проведена с помощью заместительной
терапии магнием у матери [15].
За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а
также обезвоживания, гипермагниемия у беременных является
ятрогенно-спровоцированным состоянием, при котором необходимо исключить прием
магнийсодержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также
внутривенное введение сульфата магния. К противопоказаниям магнезиальной терапии
у беременных относятся кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая
нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность.
Причем почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации
мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в два часа)
является абсолютным противопоказанием, в т. ч. и для применения магнийсодержащих
препаратов 2-го поколения для приема внутрь. Внутривенное введение растворов
сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин),
брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии,
тромбоцитопении противопоказано [1, 15].
В России широко распространено внутримышечное введение некоторых препаратов
магния, однако в развитых странах оно не применяется по этическим соображениям
из-за выраженной болезненности в месте введения и возможности развития абсцесса
[3, 4]. Парентеральная терапия магнием показана лишь в тяжелых случаях
магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (преэклампсии) или ургентных
состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, препараты магния
для приема внутрь рассматриваются, прежде всего, как эффективная нутриционная
коррекция и витамино- и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии
тяжелых осложнениях беременности.
Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях
применения препаратов магния в акушерской практике. Накопленный опыт показывает,
что хронический дефицит магния может приводить к серьезным осложнениям
беременности и неблагоприятным исходам у матери, плода и новорожденного и должен
быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, компенсирован
приемом специальных препаратов магния. Применение препаратов магния оправдано
при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и
профилактике преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим
аспектам применения магния в акушерской практике имеются спорные вопросы и
далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций
доказательной медицины.
Литература
- Алексеева О. П., Клеменов А. В., Гусева О. И. и др. Магний при патологии
беременности и родов // РМЖ. 2004. № 1, с. 30.
- Беременность и роды. Кохрановское руководство. Под. ред. Сухих Г. Т. М.:
Логосфера, 2010. С. 410.
- Громова О. А. Витамины и микроэлементы в преконцепции, при беременности и
у кормящих матерей. Клиническая фармакология. Обучающие программы ЮНЕСКО,
Пособие для врачей. Под ред. В. М. Сидельниковой. М., 2006. 124 с.
- Громова О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний. ПротоТип, 2006. 234 с.
- Кошелева Н. Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее
коррекции // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. № 1. с. 42–46.
- Кошелева Н. Г., Аржанова О. Н., Плужникова Т. А. Невынашивание
беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение, СПб, 2003, 70 с.
- Сидельникова В. М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания
беременности // Акушерство и гинекология, 2002, № 6, с. 47–48.
- Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.:
АстраФармСервис, 2008, 1488 с.
- Чекман И. С., Горчакова Н. А., Николай С. Л. Магний в медицине. Кишинев.
101 с.
- Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., Talu C. Magnesium, zinc and iron
levels in pre-eclampsia // J Matern Fetal Med 2001; 10 (4): 246–250.
- Begum R., Begum A., Bullough C. H., Johanson R. B. Reducing maternal
mortality from eclampsia, using magnesium sulphate // Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2000; 92 (2): 223–224.
- Belfort M. A., Saade G. R., Yared M. et al. Change in estimated cerebral
perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in
patients with preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 1999; 181 (2): 402–407.
- Belfort M. A., Anthony J., Saade G. R., Allen J. C. A comparison of
magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia // N Engl J
Med. 2003; 348 (4): 304–311.
- Halhali A., Wimalawansa S. J., Berentsen V. et al. Calcitonin gene- and
parathyroid hormone-related peptides in preeclampsia: effects of magnesium
sulfate // Obstet Gynecol. 2001; 97 (6): 893–897.
- James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract & Res Clin Obst & Gyn.
Vol. 24, Iss. 3, 2010, p. 327–337.
- Katz V. L., Farmer R. M. Controversies in tocolytic therapy // Clin Obstet
Gynecol. 1999; 42 (4): 802–819.
- Kisters K., Barenbrock M., Louwen F. et al. Membrane, intracellular, and
plasma magnesium and calcium concentrations in preeclampsia // Am J Hypertens.
2000; 13 (7): 765–769.
- Li S., Tian H. Oral low-dose magnesium gluconate preventing pregnancy
induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997;32 (10): 613–615.
- Macones G. A., Sehdev H. M., Berlin M. et al. Evidence for magnesium
sulfate as a tocolytic agent // Obstet Gynecol Surv. 1997; 52 (10): 652–658.
- The Magpie Trial Collaboration Group. Do women with pre-eclampsia, and
their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised
placebo-controlled trial // Lancet. 2002; 359 (9321): 1877–1890.
- Manyemba J. Magnesium sulphate for eclampsia: putting the evidence into
clinical practice // Cent Afr J Med. 2000; 46 (6): 166–169.
- Matsuda Y., Kouno S., Hiroyama Y. et al. Intrauterine infection, magnesium
sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of
gestation // Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio. 2000;91 (2): 159–164.
- Morgan P. J., Kung R., Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a
systematic review // J Obstet Gynaecol Can. 2002; 24 (5): 403–409.
- Qi Q., Li W., Wang Z. Magnesium and calcium concentration of peripheral
serum and mononuclear cells in patients with pregnancy induced hypertension //
Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997; 32 (1): 15–18.
- Raman N. V., Rao C. A. Magnesium sulfate as an anticonvulsant in eclampsia
// Int J Gynaecol Obstet. 1995; 49 (3): 289–298.
- Roffe C., Sills S., Crome P., Jones P. Randomised, cross–over, placebo
controlled trial of magnesium citrate in the treatment of chronic persistent
leg cramps // Med Sci Monit. 2002; 8 (5): 326–330.
- Sawhney H., Vasishta K., Rani K. Comparison of lytic cocktail and
magnesium sulphate regimens in eclampsia: a retrospective analysis // J Obstet
Gynaecol Res. 1998; 24 (4): 261–266.
- Surichamorn P. The efficacy of terbutaline and magnesium sulfate in the
management of preterm labor // J Med Assoc Thai. 2001; 84 (1): 98–104.
- Terrone D. A., Rinehart B. K., Kimmel E. S. et al. A prospective,
randomized, controlled trial of high and low maintenance doses of magnesium
sulfate for acute tocolysis // Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (6): 1477–1482.
- Young G. L., Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy //
Cochrane Database Syst Rev. 2002, 1.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач