Результаты были представлены на 60-м Ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH), которое проходило в г. Сан-Диего в штате Калифорния, США.

Результаты исследования 3 фазы (E1912), проведенного при финансовой поддержке Национального института онкологии (NCI) под руководством исследовательской группы онкологов (ECOG-ACRIN) были представлены в устном докладе. В данном исследовании сравнивали терапию комбинацией ибрутиниба с ритуксимабом и режим иммунохимиотерапии, включающий флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR), у пациентов с ХЛЛ младше 70 лет, ранее не получавших терапию.

Приблизительно за три года наблюдения было показано значительное увеличение беспрогрессивной выживаемости (БПВ) и общей выживаемости (ОВ) при приеме ибрутиниба в сочетании с ритуксимабом в сравнении с режимом FCR, являющимся стандартом терапии ХЛЛ.

Данные из исследования 3 фазы iLLUMINATE (PCYC-1130) также были представлены на конгрессе в виде устного доклада и одновременно опубликованы в журнале The Lancet Oncology. Результаты показали, что комбинация ибрутиниба и обинутузумаба обеспечивает бóльшую БПВ в сравнении с комбинацией хлорамбуцила с обинутузумабом у пациентов с впервые выявленным ХЛЛ3. Эти данные недавно были предоставлены в качестве дополнительной аргументации к заявлению на внесение изменений типа II в Европейское агентство лекарственных средств (EMA) для одобрения расширения применения ибрутиниба в сочетании с обинутузумабом для лечения ХЛЛ у взрослых пациентов, ранее не получавших терапии.

Кроме того, данные исследования фазы 1b/2 и его расширенной части (PCYC-1102, PCYC-1103) с периодом наблюдения до семи лет у пациентов с впервые выявленным и рецидивирующим/рефрактерным (Р/Р) ХЛЛ продемонстрировали стойкие долгосрочные преимущества относительно выживаемости при монотерапии ибрутинибом, являясь данными самого длительного наблюдения у пациентов, получающих терапию ингибитором тирозинкиназы Брутона (БTK) при ХЛЛ.

«Данные из исследований iLLUMINATE и ECOG-ACRIN демонстрируют впечатляющие результаты выживаемости без прогрессирования при приеме соответствующих комбинаций на основе ибрутиниба в отличие от традиционно используемых режимов иммунохимиотерапии, – заявила доктор Кэрол Морено, консультирующий гематолог, Hospital de la Santa Creu Sant Pau, Независимый университет Барселоны в г. Барселона в Испании. - Данные режимы, не связанные с химиотерапией, представляют прогресс в отношении взгляда на тактику лечения пациентов, включая молодых пациентов и пациентов высокого риска в ХЛЛ, с возможностью создания оптимального для пациентов соотношения между эффективностью и токсичностью».

«Данные, представленные на конгрессе Американского общества гематологов, предоставили дополнительные убедительные доказательства клинических преимуществ, которые ибрутиниб может обеспечить пациентам с ХЛЛ. Данные долгосрочных исследований также придают уверенность в стабильной активности препарата, – заявила доктор Кэтрин Тейлор, руководитель терапевтического направления «Гематология» компании Janssen в Европе, на Ближнем Востоке и в Африке (EMEA) компании «Янссен-Силаг Лимитед». – Для улучшения исходов заболевания и изменения отношения пациентов к диагнозу «рак крови» с помощью комплексной программы клинических исследований мы продолжаем исследовать весь потенциал ибрутиниба.

Ибрутиниб, первый в своем классе ингибитор тирозинкиназы Брутона, разрабатывается и выводится на рынок совместно с компанией «Янссен Байотек Инк.» и компанией «Фармасайкликс ЛЛС», входящей в состав группы компаний «ЭббВи».

Результаты рандомизированного исследования 3-й фазы у молодых пациентов в первой линии ХЛЛ, получавших ибрутиниб (PCI-32765) в сравнении с иммунохимиотерапией режимом FCR: исследование онкологической научно-исследовательской группы ECOG-ACRIN (E1912) (Абстр ак т № LBA-4)

При среднем периоде наблюдения 33,4 месяца в промежуточном анализе наблюдалось 77 случаев выживаемости без прогрессирования (ВБП) и 14 летальных исходов. Комбинация ибрутиниба и ритуксимаба значительно улучшила ВБП в сравнении с FCR (ОР: 0,352; 95% интервал (ДИ): 0,223–0,558; p < 0,0001); установленный порог для ВБП был преодолен. У пациентов, получавших комбинацию ибрутиниба и ритуксимаба, также показано улучшение показателя общей выживаемости (ОВ) (ОР: 0,168; 95% ДИ: 0,053–0,538; p = 0,0003, установленный порог для превосходства p = 0,0005).

В анализе подгруппы «комбинация ибрутиниба и ритуксимаба» продемонстрирована бóльшая ВБП независимо от возраста, пола, показателя общего статуса, стадии заболевания или присутствия/отсутствия цитогенных аномалий, делеции 11q23. При последующем наблюдении комбинация ибрутиниба и ритуксимаба также превзошла FCR у пациентов без мутации IGHV генов (ОР: 0,262; 95% ДИ: 0,137–0,498; p < 0,0001), но не для пациентов с мутацией IGHV (ОР: 0,435; 95-процентный ДИ: 0,140–0,1350; p = 0,07).

Нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степеней, связанные с исследуемым препаратом, наблюдались у 58% пациентов, принимавших ибрутиниб в сочетании с ритуксимабом, и у 72% пациентов, получавших FCR (p = 0,0042). Режим FCR был чаще ассоциирован с нейтропенией 3- и 4- степеней (FCR:44% в сравнении с комбинацией ибрутиниба и ритуксимаба: 23%; p < 0,0001) и инфекционными осложнениями (FCR: 17,7% в сравнении с комбинацией ибрутиниба и ритуксимаба: 7,1%; p < 0,0001).

Результаты исследования 3 фазы iLLUMINATE (абст рак т № 691)

К периоду наблюдения в 31,3 месяца ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом значительно повышал ВБП, оцененную независимым наблюдательным комитетом (IRC) в сравнении с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом (медиана не достигнута [НД] в сравнении с 19 мес; ОР 0,231; 95% ДИ: 0,145–0,367; p< 0,0001), риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 77% в группе ибрутиниба с обинутузумабом.

Большая ВБП в группе ибрутиниба с обинутузумабом наблюдалась и в популяции пациентов высокого риска, включая пациентов без мутаций IGHV генов, del11q, del17p и (или) с мутацией TP53 со снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 85% (медиана не достигнута; 14,7 месяцев; ОР 0,154; 95% ДИ: 0,087– 0,270; p < 0,0001). Кроме того, частота общего ответа (ЧОО), оцененная Независимым наблюдательным комитетом, была выше в группе комбинации ибрутиниба и обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом (88% в сравнении с 73%); показатели полной ремиссии

(ПР)/полной ремиссии с неполным восстановлением крови (CRi) также были выше — 19% и 8% соответственно. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) не определялась в крови и/или костном мозге (< 10-4 методом проточной цитометрии) у 35% пациентов, получавших комбинацию ибрутиниба и обинутузумаба, в отличие от 25% пациентов, получавших комбинацию хлорамбуцила и обинутузумаба. Показатели ОВ через 30 месяцев составили 86% для комбинации ибрутиниба и обинутузумаба в отличие от 85% при комбинации с хлорамбуцилом и обинутузумабом.

Самыми частыми НЯ степени ≥3 в группе ибрутиниба и обинутузумаба в сравнении с группой с комбинацией хлорамбуцила и обинутузумаба были тромбоцитопения (19% и 10%), пневмония (5% и 4%), фибрилляция предсердий (4% и 0%), фебрильная нейтропения (4% и 6%), и инфузионные реакции (3% и 9%). Ни один пациент не прекратил прием обинутузумаба по причине инфузионных реакций в группе комбинации ибрутиниба и обинутузумаба в отличие от комбинации хлорамбуцила и обинутузумаба (6%). НЯ привели к отмене ибрутиниба у 16% пациентов, а к отмене хлорамбуцила — у 9% пациентов. НЯ привели к отмене обинутузумаба в группе комбинации ибрутиниба и обинутузумаба (9%) и в группе с сочетанием хлорамбуцила и обинутузумаба (13%). Приблизительно за 3 года последующего наблюдения 70% пациентов в группе с сочетанием ибрутиниба и обинутузумаба продолжили монотерапию ибрутинибом3.

Результаты 7-летнего последующего наблюдения в исследовании фазы 1b/2 PCYC-1102 и PCYC-1103 (абстракт № 3133)

Результаты исследований показали долгосрочную эффективность ибрутиниба у пациентов с впервые выявленным ХЛЛ и пациентов с Р/Р ХЛЛ. Эти долгосрочные данные показали стабильные показатели ВБП и ОВ. Расчетные значения ВБП за семь лет составили 80% для пациентов с впервые выявленным заболеванием и 32% для пациентов с Р/Р заболеванием. Стоит отметить, что прием ибрутиниба на ранних линиях терапии сопровождался большей БПВ в сравнении с применением в более поздних линиях у пациентов с Р/Р ХЛЛ.

ЧОО составила 89% для всех пациентов (полная ремиссия 15%) с аналогичными показателями у пациентов с впервые выявленным ХЛЛ (87%, полная ремиссия 32%) и у пациентов с Р/Р ХЛЛ (89%, полная ремиссия 10%). Средняя продолжительность ответа не была зарегистрирована (95% ДИ: 0 +–85 +) для пациентов с впервые выявленным ХЛЛ и 57 месяцев (95% ДИ: 0 +–85 +) для пациентов с Р/Р ХЛЛ. Среднее значение ВБП не было зарегистрировано (95% ДИ: непригодно для оценки [NE], NE) для пациентов с ХЛЛ, выявленным впервые, и составило 51 месяц (95-процентный ДИ: 37–70) для пациентов с Р/Р ХЛЛ4,5. Средняя ОВ не была зарегистрирована у пациентов с впервые выявленным заболеванием (95-процентный ДИ: 80 — не рассчитано) и у пациентов с Р/Р ХЛЛ (95-процентный ДИ: 63 — не рассчитано), причем расчетные показатели ОВ за семь лет составили 75% и 52% соответственно4.

НЯ степени ≥3 были зарегистрированы у 74% пациентов с впервые выявленным ХЛЛ и у 89% пациентов с Р/Р ХЛЛ. Артериальная гипертония (32% у пациентов с впервые выявленным заболеванием; 26% у пациентов с Р/Р заболеванием), диарея (16% у пациентов с впервые выявленным заболеванием; 10% у пациентов с Р/Р заболеванием) и гипонатриемия (10% у пациентов с впервые выявленным заболеванием; 0% у пациентов с Р/Р заболеванием) были среди наиболее частых НЯ. Массивные кровоизлияния и фибрилляция предсердий, тромбоцитопения, анемия и артралгия степени ≥3 наблюдались у 11% пациентов с впервые выявленным заболеванием и с Р/Р заболеванием. Кроме того, инфекции (23% у пациентов с впервые выявленным заболеванием; 55% у пациентов с Р/Р заболеванием) чаще встречались у пациентов с Р/Р ХЛЛ5. Новые или непредвиденные НЯ не наблюдались, а частота большинства НЯ ≥степени 3 и серьезных НЯ снижалась в динамике (за исключением артериальной гипертонии).