Инновационные методы диагностики и лечения вторичных
иммунодефицитных состояний
А. В. Симонова, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Лебедева
Медицинский центр «СМ-Клиника», Москва
Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС) встречаются во врачебной практике
достаточно часто. Пациенты с ВИДС, как правило, обращаются не только к
иммунологам, но и врачам различных медицинских специальностей.
Клинические признаки ВИДС:
- частые обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов
различной этиологии и локализации (частые острые респираторные вирусные
инфекции, наличие смешанной латентной бактериально-вирусной инфекции —
хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической, цитомегаловирусной
инфекции, частые обострения хронического тонзиллита с обильным ростом в зеве
патогенной флоры — Staphylococcus aureus — 107–108
КОЕ/мл, Streptococcus pneumoniae — 107 КОЕ/мл и др.);
- синдром хронической усталости, астеноневротический синдром;
- длительный субфебрилитет;
- лимфоаденопатия;
- миалгии, артралгии без признаков системного воспалительного процесса (ревматоидный
фактор, антистрептолизин О, С-реактивный белок);
- невысокая эффективность стандартной терапии при инфекционно-воспалительных
процессах.
Иммунологические показатели при ВИДС
При ВИДС имеются изменения в основных звеньях иммунитета: клеточном,
гуморальном, фагоцитарном.
В общем анализе крови может выявляться стойкий лейкоцитоз или лейкопения,
повышенная СОЭ, часто обнаруживается относительный лимфоцитоз (в основном это
указание на наличие вирусной или внутриклеточной инфекции).
Может меняться содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов: снижение или
повышение относительного (и/или абсолютного) уровня Т-хелперов (CD4+
лимфоцитов), Т-киллеров (CD8+ лимфоцитов), естественных киллеров (CD16/56+
лимфоцитов).
У части пациентов меняется фагоцитарная активность нейтрофилов и/или
моноцитов (чаще активируется).
У большинства пациентов с ВИДС снижена продукция как интерферона-альфа
(противовирусное действие), так и интерферона-гамма (регуляторное действие,
вырабатывается Т-хелперами).
При активном воспалительном процессе отмечается повышенный уровень в
периферической крови провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора
некроза опухоли-альфа и др.).
Также меняются показатели гуморального звена иммунитета. В крови может
встречаться низкий уровень общего IgA, гипер- или гипосодержание IgG, у части
пациентов выявляется повышенное содержание IgE (признак наличия аллергии или
гельминтоза в сочетании с эозинофилией).
Очень часто выявляются значительно повышенные уровни специфических IgG, IgA к
бактериальным и вирусным антигенам (повышенный уровень IgG, IgА к Mycoplasma
pneumoniae и Chlamydia pneumoniae у пациентов с длительным кашлем,
в 100 и более раз по сравнению с нормативными показателями может повышаться
уровень IgG к Эпштейна–Барр-вирусным антигенам (ядерным, капсидным) у лиц с
лимфоаденопатией, длительным субфебрилитетом). Это сочетается с выявлением
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических жидкостях вирусов
группы герпеса (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса
1-го, 2-го, 6-го типов).
Иммунотерапия при ВИДС
Иммунотерапия, как правило, назначается с учетом нарушенного звена
иммунитета, наличия бактериального или вирусного процесса. Так, при изменениях
Т-клеточного звена иммунитета применяют препараты Имунофан, Миелопид, Тактивин и
др. Малые дозы интерферонов также оказывают стимулирующее действие на
Т-клеточное звено иммунитета.
При бактериальных инфекциях — антибактериальная терапия оказывает хороший
клинический эффект в сочетании с применением Полиоксидония, иммуноглобулинов,
Ликопида, Галавита.
При вирусных инфекциях — противовирусные препараты (Валтрекс, Ацикловир,
Изопринозин, Панавир) сочетаются с использованием интерферонов, индукторов
интерферонов, иммуноглобулинов, Аллокина-альфа, препаратов глицирризиновой
кислоты и др.
«Парадоксы» при ВИДС
- У части пациентов отсутствуют изменения в иммунограмме, однако выраженные
клинические проявления ВИДС имеются (встречается в практической работе часто).
Это предполагает наличие нового важного звена иммунитета, которое нарушено при
ВИДС.
- В ряде случаев иммунограмма может быть изменена, а клинических признаков
ВИДС нет (встречается в практической работе редко).
- При лечении пациентов с признаками ВИДС, несмотря на проведение
комплексной терапии, применение современных иммунных препаратов, нормализацию
показателей в иммунограмме после лечения, мы часто не получаем стойкого и
длительного терапевтического эффекта. Хотя отмечается удлинение сроков
ремиссии, снижение числа рецидивов, уменьшение тяжести обострений.
- Для достижения и поддержания хорошего клинического эффекта требуется
проведение нескольких повторных курсов иммунотерапии (Рибомунил, Ликопид,
Амиксин и др.). Прекращение приема иммунных препаратов приводит к появлению
симптомов заболевания.
- Хронические инфекционные процессы, длительный прием иммунных препаратов
могут способствовать «запуску» аутоиммунных, лимфопролиферативных, вирусных
процессов [1–3].
Таким образом, в вопросах иммунодиагностики и иммунотерапии при ВИДС имеются
нерешенные проблемы. Это побудило нас к поиску новых иммунологических
показателей для лабораторной диагностики ВИДС, новых подходов к терапии,
иммунотерапии при ВИДС.
Естественный аутоиммунитет — пересмотр парадигмы
В ХХ веке пересмотрена роль аутоиммунитета. Появились понятия «естественный
аутоиммунитет», «иммунологический гомункулус». Показано важнейшее значение
аутоантител и аутолимфоцитов в регуляции метаболизма основных органов [4–9].
Аутоантитела (ААТ) в физиологических концентрациях находятся в сыворотке у всех
здоровых лиц. Аутоантитела класса G составляют 30% всех иммуноглобулинов класса
G в сыворотке в норме.
Аутоантитела являются:
- «мусорщиками», удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток)
из органов;
- регуляторами процессов пролиферации, дифференцировки, репарации, синтеза
активных молекул (например, гормонов);
- «адресными переносчиками» активных молекул, защищают их от действия
ферментов;
- абзимами — при определенных условиях обладают ферментативной активностью
по отношению к белкам, ДНК и др.;
- активными участниками в иммунитете — при обострении хронических
инфекционно-воспалительных процессов в сыворотке выявляется кратковременное,
но значительное повышение содержания различных аутоантител (как «органных, так
и системных») — имеет место поликлональная активация аутолимфоцитов.
Аутоантитела, по мнению известного специалиста в области аутоиммунитета
Shoenfeld Y. [6], это:
1) маркеры при заболеваниях
(«предшественники-предикторы» болезни) — позволяют выявлять состояние
«предболезни» (например, повышенный уровень ААТ к инсулину — состояние «преддиабета»,
к тиреоглобулину — группа «риска» по заболеванию щитовидной железы и др.);
2) «защитники» — в физиологических, оптимальных концентрациях регулируют
процессы гомеостаза в органах и системах (естественный аутоиммунитет);
3) факторы патогенеза — при нарушении регуляции аутоиммунных реакций развиваются
аутоиммунные заболевания (системные, органные) [6].
Инновационный подход к оценке аутоиммунитета
На основе определения важной роли естественного аутоиммунитета в поддержании
гомеостаза основных органов и систем сформировался инновационный подход к оценке
аутоиммунитета. С 90-х годов ХХ века разработаны и практически используются
отечественные тест-системы иммуноферментного анализа, позволяющие определять
повышенный, нормальный и сниженный уровни аутоантител различной специфичности.
Получены нормативные значения содержания аутоантител для разных возрастов
(Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», данные тест-системы прошли
международную сертификацию продукции CE и в настоящее время применяются в
России, ближнем зарубежье, в европейских странах — Греции, Италии и др.).
Комплексная оценка аутоиммунитета
На базе лаборатории «СМ-Клиника» в течение 7 лет проводится комплексная
оценка аутоиммунитета («иммунная карта»). За этот период обследовано более 15
000 пациентов с признаками ВИДС. Показана высокая клинико-диагностическая
значимость данного подхода [8, 10–13].
В сыворотке крови пациентов определяется одновременно уровень 24 аутоантител
класса IgG различной специфичности: к двуспиральной ДНК, к бета-2-гликопротеину
I, к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G (ревматоидный фактор), к структурным
антигенам миокарда и бета-1-адренорецепторам, к антигенам мембран тромбоцитов, к
нейтрофильным цитоплазматическим антигенам (ANCA), к цитоплазматическим и
мембранным антигенам почек, к цитоплазматическим и мембранным антигенам
паренхимы легких, к антигенам стенки желудка, тонкого и толстого кишечника, к
цитоплазматическим и мембранным митохондриальным антигенам гепатоцитов, к
инсулину и рецепторам инсулина, к тиреоглобулину и рецепторам тиреотропного
гормона, к специфическому мембранному антигену клеток надпочечников, а также
выявляется содержание антиспермальных аутоантител и нейротропных аутоантител — к
белкам S100, GFAP и основному белку миелина. На основе многолетней работы нами
показано важнейшее клинико-диагностическое значение данного подхода (табл.).
Особенностью комплексной оценки аутоиммунитета («иммунная карта» пациента
может включать 12, 16 или 24 показателя) является не только измерение
«абсолютного уровня» аутоантител в сыворотке, но и оценка их содержания
относительно «среднего уровня» аутоантител у пациента.
«Средний уровень» аутоантител может быть:
- нормальным;
- высоким (поликлональная активация аутоиммунного звена иммунитета);
- низким (поликлональная супрессия аутоиммунного звена).
Примечание. «Средний уровень» аутоантител определяется отношением
суммы значений показателей к их числу. Далее «средний уровень» аутоантител у
пациента сравнивается с нормативными значениями, полученными в группе здоровых
лиц.
Комплексная оценка аутоиммунитета при ВИДС
Обнаружено, что у 90% пациентов с клиническими проявлениями ВИДС имеются
нарушения со стороны аутоиммунитета: изменяется как «средний уровень»
аутоантител (в основном отмечается низкое содержание аутоантител по сравнению с
нормой), так и содержание в сыворотке крови аутоантител различной органной и
клеточной специфичности. Нормальный уровень ААТ на диаграмме представлен зеленым
цветом.
Установлено, что изменения в аутоиммунном звене иммунитета нормализуются при
проведении применяемой нами комплексной терапии, при этом отмечается стойкая
ремиссия хронических воспалительных, инфекционных процессов, сопровождающих ВИДС.
Лечение пациентов с ВИДС
Нами разработан алгоритм лечения пациентов с ВИДС под контролем комплексной
оценки аутоиммунитета («иммунной карты» пациента). Клинико-диагностическое
значение данного исследования кратко представлено в таблице.
На первом этапе проводится диагностика и лечение хронических
бактериально-вирусных инфекций.
Далее мы приводим одну из схем лечения пациентов с длительно (5–15 лет)
текущими, часто рецидивирующими бактериально-вирусными процессами, наличием
признаков ВИДС.
Часто у пациентов с ВИДС имеются хронические заболевания носоглотки, верхних
дыхательных путей: обострения хронического тонзиллита, хронического фарингита,
бронхита, лимфоаденопатия подчелюстных и шейных лимфатических узлов. У пациентов
проводится посев на бактериальную флору содержимого полости носа или зева,
мокроты. Как правило, обнаруживается патогенная флора в высоких, клинически
значимых титрах или условно-патогенная флора в высоких или очень высоких титрах.
По показаниям назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности к
антибиотикам. При рецидивирующем течении фурункулеза, частых обострениях
хронического бронхита с выделением гнойной мокроты проводится антибактериальная
терапия с парентеральным применением цефалоспоринов (например, Цефтриаксона, при
наличии чувствительности микрофлоры к данному антибиотику: по 1 г 2 раза в сутки
в течение 10–12 дней, при наличии чувствительности к фторхинолонам назначается
Таваник в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней.
В комплексное лечение включается иммунотерапия (поликлональная активация
аутоиммунного звена иммунитета является противопоказанием к назначению иммунных
препаратов). В сочетании с антибиотиками эффективно применение Полиоксидония
внутримышечно (в дозе 6 мг/сут через день — 5 инъекций) или в свечах ректально
(1 свеча 6 мг ежедневно — 10 свечей на курс лечения). При сохранении симптомов
заболевания проводятся повторные курсы антибиотиков. После окончания курса
антибактериальной терапии или при ранее многократном применении антибиотиков
показано использование бактериофагов (они назначаются с учетом чувствительности,
курсом по 10 дней ежемесячно в течение 2–3 месяцев).
На следующем этапе проводится диагностика внутриклеточной инфекции
(определяется уровень IgG и IgА к M. pneumoniae и C. pneumoniae),
при обнаружении высоких титров антител к данным патогенам и наличии клинических
признаков заболевания, например, длительного кашля, проводится лечение
препаратами из группы макролидов (джозамицин 500 мг 2 раза в сутки 7–10 дней и
более), через 7 дней можно продолжить курс терапии с применением препаратов
тетрациклинового ряда — доксициклин (Юнидокс Солютаб — по 100 мг 2 раза в первый
день, далее по 100 мг 1 раз в сутки). При осложненных формах течения хламидиоза,
микоплазмоза — Максаквин (ломефлоксацин) 400 мг 1 раз в сутки 10–14 дней,
Абактал (пефлоксацин) 400 мг 2 раза в сутки 10–14 дней.
В последующем осуществляется диагностика наличия или отсутствия активного
вирусного процесса — проводится ПЦР-исследование биологических сред (соскобов со
слизистой зева, миндалин, уретры, влагалища; слюны, мочи, крови — по
показаниям), определяется уровень антител к ранним антигенам вирусов, проводится
оценка аффинности антител.
Далее при выявлении признаков активного вирусного процесса назначается курс
противовирусной терапии. При частом рецидивировании герпес-вирусной инфекции
(легкое течение или течение средней степени тяжести) может быть назначен курс
Валтрекса по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 500 мг 1 раз в
сутки в течение 10 дней, далее проводится реабилитационная противовирусная
терапия, например, препаратом глицирризиновой кислоты — Глицирам по 50 мг 3 раза
в сутки длительно (в течение 1–2 месяцев). Одновременно с приемом
противовирусных препаратов эффективно назначение интерферонов в виде ректальных
свечей — Виферон (в зависимости от тяжести процесса 1 000 000 МЕ или 3 000 000
МЕ по 1 супп. 2 раза в сутки).
Необходимо помнить, что лейкопения в периферической крови является
противопоказанием к назначению больших доз препаратов интерферона-альфа (Виферон,
Генферон, Герпферон и др.), т. к. они обладают антипролиферативным действием и
могут снижать уровень лейкоцитов, также не показано длительное применение
препаратов интерферона-альфа при наличии у пациентов депрессивного синдрома. При
активном вирусном процессе с осторожностью нужно относиться к препаратам,
стимулирующим клеточное звено иммунитета — малые и средние дозы интерферонов,
Имунофан, Миелопид, Тактивин и др., поскольку, активируя иммунокомпетентные
клетки, данные препараты могут способствовать распространению вирусного процесса
(так как лимфоциты могут быть инфицированы вирусами, например, В-лимфоциты при
Эпштейна–Барр-вирусной инфекции).
Второй этап лечения — это нормализация функции (и иммунитета) кишечника, так
как известно, что более 70% иммунокомпетентных клеток находится в кишечнике.
Восстановление функции кишечника проводится с помощью диагностики пищевой
непереносимости, которая проводится с помощью определения уровня IgG4 к
молочным, мясным, зерновым продуктам (каждый 100-й человек имеет непереносимость
белка глиадина, находящегося в пшенице, ржи, ячмене), и подбора индивидуальной
диеты. Нами установлено, что у пациентов с ВИДС в 90% случаев отмечается
выраженная непереносимость ряда молочных, мясных, злаковых продуктов.
Элиминационная диета значительно улучшает клиническое состояние пациентов с ВИДС.
Нормализация функции кишечника включает устранение синдрома избыточного
бактериального роста после посева кала, с определением чувствительности
высеянной патогенной микрофлоры к антибиотикам и бактериофагам, в последующем
назначаются пробиотики.
Восстановление проницаемости стенки кишечника с помощью препаратов с
аутологическим регуляторным действием (Энтеросан, Мукоза композитум и др.).
Использование пробиотиков также способствует созданию защитной для кишечника
микробной биопленки, желательно назначать живые пробиотики в больших
концентрациях, прием данных препаратов для получения выраженного клинического
эффекта осуществляется за 30 до или 60 минут после еды, препараты в течение 5
минут желательно сохранять в полости рта, курс лечения от 15 до 30 дней.
Необходимо учитывать, что нормальную функцию (иммунитет) кишечника
обеспечивают вышележащие органы желудочно-кишечного тракта (желудок, печень,
желчный пузырь, поджелудочная железа).
В связи с этим проводится диагностика хронического HP-ассоциированного (с
Helicоbacter pylori) гастрита. Также важно оценить состояние желчного
пузыря. В нашей клинике, наряду с ультразвуковой диагностикой состояния желчного
пузыря, проводится диагностическое и лечебное дуоденальное зондирование [14].
Оказалось, что 100% пациентов с ВИДС имеют ту или иную патологию желчного
пузыря: чаще всего выявляется дисфункция желчевыводящих путей по гипотоническому
типу, билиарный сладж-синдром, признаки холецистита.
Учитывая важнейшую роль желчи, которой вырабатывается в сутки до 2 литров,
как антибактериального, противовирусного, антипаразитарного фактора, в
комплексную терапию пациентов с ВИДС обязательно включаются препараты,
нормализующие функцию печени, желчного пузыря, улучшающие состав желчи.
Принимая во внимание тот факт, что печень является важнейшим органом
иммунитета (50% клеток печени — это иммунные клетки Купфера), в процессе лечения
проводится активное восстановление функции печени. У пациентов с ВИДС отмечаются
в 80% случаев усиленный цитолиз печеночных клеток, холестаз, нарушения
внешнесекреторной функции печени, липидного обмена (повышение уровня
холестерина), уровня билирубина.
Применение гепатопротекторов (Гепатосан по 0,4 г 2 раза в сутки в течение 2
месяцев; Фосфоглив — внутривенно струйно по 10 мл (растворять лиофилизат в 10 мл
дистиллированной воды) ежедневно 2 раза в день в течение первых 10 дней с
последующим переходом на пероральный прием препарата в виде капсул — по 2
капсулы 2 раза в сутки в течение 2 месяцев); Эссенциале форте, Гептрал),
проведение детоксикационных процедур (эндоэкологической реабилитации), лечебных
тюбажей приводят к нормализации исходно нарушенных показателей, характеризующих
состояние органов гепатобилиарной системы, в т. ч. липидного обмена, и
значительному улучшению состояния пациентов с ВИДС.
Заключение
Нами разработан и внедрен в практику (проведено обследование и лечение 15 000
пациентов в течение 7 лет) инновационный комплексный подход к диагностике и
лечению пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, который
демонстрирует выраженный клинический эффект.
Алгоритм диагностики и лечения пациентов с ВИДС включает:
- комплексную оценку аутоиммунитета до (см. таблицу) и после проведенной
терапии (контроль эффективности лечения);
- диагностику и комплексное лечение хронических бактериально-вирусных
инфекций (хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической,
цитомегаловирусной, стафилококковой и др.);
- нормализацию функции (и иммунитета) кишечника (диагностика и коррекция
пищевой непереносимости, синдрома избыточного бактериального роста, нарушенной
проницаемости кишечной стенки);
- нормализацию функции органов гепатобилиарной системы.
Литература
- Pendergraft W. F., Preston G. A., Shah R. R. et al. Autoimmunity
is triggered by cPR-3, a protein complementary to human autoantigen
proteinase-3 // Nat. Med. 2004, 10. Р. 72–73.
- Shoenfeld Y. Common infections, idiotypic dysregulation,
autoantibody spreаd induction of autoimmune diseases // J. Autoimmunity. 1996,
9. Р. 235–239.
- Shoenfeld Y. The idiotypic network in autoimmunity // Nat. Med.
2004, 10. Р. 17–19.
- Cohen I. R. Autoimmunity, microbial immunity and the
immunological homunculus // J. Immunol. Today. 1991, 12. Р. 105–110.
- Lacroix-Desmazes S., Kaveri S. V. еt al. Self-reactive natural
autoantibodies in helthy individuals // J. Immun. Methods. 1998, 216. Р.
117–137.
- Шоенфельд Е. Аутоантитела как предвестники заболеваний. Факторы
патогенеза, протекторы. Материалы 1-й Московской международной конференции
«Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 101.
- Cohen I. R. Иммунологический гомункулус использует язык
множественности. Материалы 1-й Московской международной конференции
«Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 74.
- Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимиии. СПб: ЭЛБИ, 2005.
- Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М.:
Медицинское информационное агентство, 2008.
- Симонова А. В. Новые подходы к оценке иммунного статуса при
хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека. Материалы 1-й
Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и
патологии». М., 2005. С. 91–92.
- Симонова А. В., Газарян Ж. Р. Оценка новых звеньев
иммунопатогенеза при хронических инфекционных заболеваниях. Новые подходы к
лечению. Материалы 2-й Московской международной конференции «Естественный
аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2008. С. 191–193.
- Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология (естественные
аутоантитела и проблемы наномедицины). М.: Миклош, 2010.
- Notkins A. L. New predictors of disease // Sci. Amer. 2007, 296,
3. Р. 72–79.
- Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л. Диагностические
тесты при заболеваниях органов пищеварения. М.: Информационно-издательский
центр ПГУ, 2005.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач