Патогенетические подходы к диагностике и терапии алкогольного
гепатита
С. Н. Мехтиев*, **, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Зиновьева*, кандидат медицинских наук
О. А. Мехтиева***, кандидат медицинских наук
В. В. Степаненко*
* ООО «Поликлиника Эксперт»,
** ГОУ ВПО СПБГМУ им. ак. И. П. Павлова Росздрава РФ,
*** ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Алкогольная болезнь печени (АБП) — острое прогрессирующее
воспалительно-дистрофическое поражение печени, развивающееся при длительном (до
12 недель) частом употреблении нетоксических (для данного пациента) доз этанола.
Заболевание характеризуется высокой частотой фатальных осложнений
(печеночно-клеточной недостаточности (ПКН), печеночной энцефалопатии (ПЭ) и
других) [1–3]. Наличие высоких степеней ПЭ в момент госпитализации больных АБП
повышает риск летального исхода до 60% [2, 4–7].
Патогенез алкогольного гепатита (АГ)
Как известно, прямого повреждающего эффекта на печень этанол не оказывает.
Основное деструктивное действие оказывают метаболиты этанола (ацетальдегид,
ацетат и др.), вызывающие каскад патологических реакций (оксидативный стресс,
цитокиновая атака и иммунное воспаление) [1, 8–10].
Митохондрии гепатоцитов при этом не могут адекватно метаболизировать
энергетические субстраты, что ведет к отложению триглицеридов внутри гепатоцитов
и развитию стеатоза [11–13].
Клиническая картина АГ
Тяжесть клинических проявлений АГ зависит от количества и качества спиртных
напитков, продолжительности их употребления, стадии АБП, степени нарушений в
других органах и системах организма [1, 3, 14]. Клиническая картина ПЭ зависит
от ее вида и стадии и включает неспецифические симптомы расстройств психики и
неврологических нарушений, сопровождающихся изменениями электрической активности
головного мозга.
У пациентов с АГ регистрируются проявления полиорганной недостаточности и
развиваются сопутствующие бактериальные инфекции [3, 15, 16].
Лабораторные особенности АГ
Картина периферической крови при АГ характеризуется нейтрофильным
лейкоцитозом, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), макроцитарной
анемией [11, 16].
В биохимическом исследовании крови выявляют наличие гепатопривного,
цитолитического и холестатического синдромов, повышение преимущественно прямого
билирубина и иммунного воспаления. Неспецифичным маркером АГ является высокая
активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), превышающая активность
трансаминаз и значимо снижающаяся на фоне отказа от алкоголя [2, 11, 17].
Высокой же специфичностью (70–90%) в отношении АБП обладают показатели
углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови и
ацетальдегидмодифицированного гемоглобина, к сожалению, пока недоступные для
клинической практики в нашей стране [1].
АГ сопровождается дислипидемией, нарушениями углеводного обмена,
гиперурикемией, дисэлектролитемией [11].
Для определения тяжести АГ и прогноза используются коэффициент Мэддрея [1,
7]. При его значении более 32 вероятность летального исхода в текущую
госпитализацию превышает 50% [1, 7].
Лечение АГ
При лечении АГ ключевыми факторами являются отказ от алкоголя,
сбалансированная диета, отмена гепатотоксичных препаратов, коррекция
метаболических нарушений, а также профилактика осложнений (ПЭ и гепаторенального
синдрома (ГРС)).
Рекомендуется использовать преднизолон в дозе 40–60 мг ежедневно на
протяжении 30 дней и более. Если на 7-й день лечения не происходит снижение
уровня билирубина, рекомендуется прекратить прием препарата [1, 18–20].
При тяжелом гепатите применяют пентоксифиллин, угнетающий синтез цитокинов,
активность нейтрофилов и пролиферацию моноцитов и лимфоцитов [1, 21].
Для терапии оксидативного стресса при АГ используются урсодезоксихолевая и
липоевая кислоты, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин и другие
гепатопротекторы [1, 5, 11, 15].
Мощным антиоксидантым и гепатопротективным действием обладает препарат
Метадоксил, который повышает активность альдегиддегидрогеназы,
алкогольдегидрогеназы и ускоряет метаболизм этанола и ацетальдегида,
предотвращает инактивацию аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Препарат
нормализует метаболизм нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, в целом
обеспечивая нейропротекцию [22, 23].
Метадоксил тормозит нарастание содержания сложных эфиров жирных кислот в
печени, которая находится под воздействием этанола, восстанавливая баланс между
насыщенными и ненасыщенными жирами, то есть предотвращает образование стеатоза,
уменьшает образование коллагеновых отложений и выделение фактора некроза
опухоли-альфа в гепатоцитах и звездчатых клетках печени [22].
Целью настоящего исследования была оценка эффективности комплексной терапии,
включающей Метадоксил, и влияние ее на выживаемость больных АГ.
Материалы и методы исследования
Обследовано 67 европеоидов с АГ, без цирроза печени, средний возраст которых
составил 42,4 ± 7,6 года, соотношение мужчин и женщин 46:21. Все пациенты в
течение от 2 до 15 дней, предшествующих госпитализации, употребляли алкогольные
напитки (в перерасчете на водку не менее 500 г) в сутки. Всем пациентам на 1-й и
30-й день госпитализации проводилось комплексное обследование, а на 7?е сутки
определялся уровень билирубина (табл.).
Все больные были разделены на две группы методом свободной выборки. Пациенты
I группы (n = 33) получали комплексную стандартную терапию: инфузионную,
поливитамины и при отсутствии противопоказаний — преднизолон в дозе 40 мг/сут.
Если на 7-е сутки уровень билирубина не снижался на 25% и более от исходной,
преднизолон отменялся и добавлялся пентоксифиллин по 1200 мг/сут. По показаниям
препарат в аналогичной дозе с перерасчетом вводился парентерально. Дополнительно
назначался Метадоксил по 10 мл внутривенно капельно в течение 30 дней. Пациенты
II группы (группа сравнения (n = 34)) получали стандартную терапию.
За период исследования отмена преднизолона и назначение пентоксифиллина были
проведены у 12 (36,4%) пациентов I и у 13 (38,2%) — II группы. Летальные исходы
к концу наблюдения были зарегистрированы у 3 (9,1%) и 11 (32,4%) человек в этих
группах соответственно (рис. 1).
Как следует из рис. 1, высокие степени ПЭ и печеночная кома (ПК) в опытной
группе была зарегистрирована у 7 (21,2%) человек, а в группе сравнения — у 12
(35,3%), летальный исход — у 2 (6,1%) пациентов I группы и у 5 (14,7%) человек
II группы.
Осложнения ГРС и пневмония диагностировались у 4 (12,1%) человек в I группе и
у 6 (17,6%) — во II. Фатальный исход развился у 1 (3,0%) больного I группы и у 6
пациентов (17,6%), получавших стандартную терапию.
Средние значения коэффициента Мэддрея у пациентов I группы составили 42,1 ±
11,5, а во II — 39,8 ± 10,3.
Все пациенты соблюдали режим отказа от приема алкоголя.
Результаты исследования и их обсуждение
В конце лечения астения сохранялась у 9,1% пациентов опытной группы и у 23,5%
— группы сравнения.
Кожный зуд у пациентов, получавших Метадоксил, к концу наблюдения был
достоверно меньше (3%), чем в группе сравнения (14,7%). Иктеричность кожи и
склер также уменьшилась — до 9,1% у пациентов I группы и только до 35,3% во II
группе.
Уменьшение желтухи, связанной с высоким риском развития ПЭ, в опытной группе
было отмечено более чем в 5 раз, а в группе сравнения только в 2 раза.
Неблагоприятные прогностические признаки ПЭ в виде острого начала,
нарастающей желтухи, тошноты и рвоты характеризовались коротким течением и
быстрым наступлением ПК.
Изучалось воздействие Метадоксила на динамику ПЭ как одного из важнейших
прогностических факторов краткосрочной летальности у больных АГ.
Проявления ПЭ регистрировались у всех пациентов АГ. Частота высоких степеней
осложнения преобладала в I группе, тогда как встречаемость 1-й и 2-й стадий
превалировала во II группе. Несмотря на интенсивную терапию у всех больных с ПЭ
4?й стадии и у 1 пациента с ПЭ 3?й стадии в группе сравнения был зарегистрирован
летальный исход.
Применение Метадоксила привело к обратному развитию ПЭ от 3-й стадии до 2-й и
1-й. Почти у 50% пациентов с АГ явления ПЭ полностью регрессировали. У 30%
больных регистрировалась только латентная форма ПЭ. В группе сравнения
исчезновение симптомов было отмечено менее чем у 20% пациентов, на фоне
сохранения большого числа больных с явлениями ПЭ 1–3 стадий.
Наглядной была и динамика биохимических показателей синдромов цитолиза и
холестаза у больных АГ на фоне терапии (рис. 2).
Активность АСТ у больных, получавших Метадоксил, снизилась к концу лечения до
60,3 ± 11,7 ЕД/л, а в группе сравнения этот показатель составил 91,2 ± 22,8 ЕД/л.
Активность же АЛТ снизилась до 61,4 ± 11,3 ЕД/л в I группе при сохранении
высоких значений до 104,3 ± 15,7 ЕД/л во II группе.
ГГТП к концу наблюдения была достоверно ниже у больных I группы (93,3 ± 26,2
ЕД/л), по сравнению со II группой (156,8 ± 23,7 ЕД/л). Активность ЩФ уменьшалась
в обеих группах с преобладанием в опытной. Уровень прямого билирубина через 1
месяц значимо снижался у пациентов, получавших Метадоксил до 24,3 ± 5,2 мкмоль/л,
в сравнении с группой больных, получавших стандартную терапию (47,7 ± 7,4 мкмоль/л).
При оценке белково-синтетической функции печени исходное содержание общего
белка в обеих группах было снижено (47,8 ± 4,3 и 50,2 ± 4,7 г/л соответственно).
Терапия с использованием Метадоксила сопровождалась увеличением содержания белка
сыворотки крови до 64,3 ± 3,9 г/л. При стандартной терапии белок увеличивался
лишь до 56,6 ± 3,9 г/л.
Наличие ПКН у больных АГ в обеих группах подтверждалось гипоальбуминемией
(уровень альбумина составил 34,3 ± 2,8 и 37,1 ± 2,7 г/л соответственно).
Дополнение комплексной терапии Метадоксилом обеспечивало увеличение содержания
альбумина до 45,1 ± 2,2 г/л, что значимо превышало аналогичный показатель — 38,3
± 2,3 г/л у пациентов группы сравнения.
Значения ПТИ были снижены в обеих группах до лечения до 53,3 ± 14,3% в I
группе и до 50,7 ± 13,4% во II группе. Через 1 месяц терапии у пациентов I
группы отмечалось достоверное увеличение ПТИ до 92,4 ± 7,8%, а в группе
сравнения лишь до 68,2 ± 7,3%.
Через 30 дней терапии в группе сравнения сохранялись цитолитический,
гепатопривный синдромы, желтуха и ПЭ.
Результаты исследования показали, что АГ характеризуется клиническими
особенностями и существенными изменениями биохимических показателей. Важное
прогностическое значение имеют проявления ПКН и ПЭ.
Применение Метадоксила в составе комплексной терапии способствовало
уменьшению симптоматики, выраженности цитолитического, холестатического и
гепатопривного синдромов. Данный вариант лечения достоверно положительно влиял
на динамику ПЭ и приводил к улучшению функции центральной нервной системы, что
значимо снижало частоту развития ПК и летальных исходов. Указанный клинический
эффект является уникальным и отсутствует у других гепатопротекторов.
По результатам проведенного исследования в качестве рабочей схемы терапии
тяжелого АГ (значение коэффициента Мэддрея более 32) может быть предложена
следующая:
- преднизолон внутрь по 40–60 мг/сут, при снижении на 7-й день терапии
уровня билирубина на 25% и более рекомендуется продолжение курса до 30 суток,
а при отсутствии динамики целесообразна отмена препарата и назначение
пентоксифиллина по 1200 мг/сут;
- Метадоксил 10 мл в/в капельно в течение 30 дней;
- дезинтоксикационная терапия в объеме 3–5 литров под контролем диуреза.
Таким образом, принципиальным отличием АГ от других форм АБП является
изменение прогноза, имеющего достоверную взаимосвязь с коэффициентом Мэддрея.
Если при гепатитах другой этиологии существенна скорость трансформации в
цирротическую стадию, то при АГ наиболее важным является развитие осложнений с
высоким риском летальности. Одним из вариантов их адекватного лечения и
профилактики является дополнение комплексной терапии препаратом Метадоксил.
Литература
- Ильченко Л. Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности,
диагностика и лечение // Лечащий Врач. 2007. № 6. С. 14–19.
- Медведев В. Н., Кораблин Н. И. Алкогольная болезнь печени:
диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита //
Сonsilium medicum. 2002. Т. 4, № 7. С. 28–34.
- Хазанов А. И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести.
2002. № 1. С. 18–23.
- Буеверов А. О. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum.
2002. Т. 4, № 9. С. 23–25.
- Буеверов А. О. Общие принципы лечения острого алкогольного
гепатита // Рус. мед. журн. 2004. Т. 6, № 1. C. 34–36.
- Пиманов С. И. Гепаторенальный синдром // Сonsilium medicum.
Гастроэнтерология. 2005. Т. 7, № 1. С. 21–23.
- Messingham K. A., Faunce D., Kovacs E. J. Alcohol injury and
cellular immunity // Alcohol. 2002. № 28. P. 137–149.
- Афанасьев В. В., Рубитель Л. Т., Афанасьев Л. Т. Острая
интоксикация этиловым алкоголем. СПб: Интермедика, 2002. 96 с.
- Никитин И. Г., Байкова И. Е., Гогова Л. М., Сторожаков Г. И.
Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени //
Гепатологический форум. 2005. № 4. С. 8–11.
- Шукит М. Алкоголизм. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р.
Харрисону: Пер. с англ. М.: Практика–Мак-Гроу-Хилл (совместное издание), 2002.
С. 3039–3045.
- Винницкая Е. В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение,
терапия // Фарматека. Гастроэнтерология. 2007. № 13 (147). С. 53–58.
- Гундерманн К. Й. Новейшие данные о механизмах действия и
клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов//Клин. перспект.
гастроэнтеролог., гепатол. 2002. № 3. С. 21–24.
- Калинин А. В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной
болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.
2001. № 4. С. 8–14.
- Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология. Рига:
Звайне, 1984. 256 с.
- Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum.
Гастроэнтерология. 2003. Т. 5, № 3. С. 26–27.
- Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и
неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени // Рос. журн. гастроэнтерол.,
гепат., колопрокт. 2005. № 2. С.
- Хазанов А. И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные
характеристики и принципы лечения // Рос. мед. вести. 2004. № 3. С. 4–12
- Day C. Alcoholic liver diseases // Ceska a slovenska
gastroenterol. a hepatol. 2006. № 60 (1). P. 67–70.
- Maddrey W., Bronbaek M., Bedine M. et al. Corticosteroid therapy
of alcoholic hepatitis // Gastroenterol. 1978. № 75. P. 193–199.
- Pessayre D. Liver failure and mitochondrial disease. W. F.
Balisteri, K. Lindsay, S. Stucker, editors. AASLD 1999 Postgraduate Course.
Dallas, 1999. P. 147–157.
- Acriviadise A., Bolta R., Briggs W. et al. Pentoxifylline
improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a
double-blind, placebo- controlled trial // Gastroenterol. 2000. № 119. P.
1637–1648.
- Метадоксил. Клинико-экспериментальные наблюдения. М., 2005. 38 с.
- Метадоксил в комплексном лечении острого и хронического отравления
алкоголем. Информационное письмо. М., 2003. 12 с.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач