Феномен «ночного кислотного прорыва» у больных кислотозависимой патологией

Ю.В. Григорьева, И.Ю. Колесникова
Кафедра госпитальной терапии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России

Ночной кислотный прорыв (НКП) встречается при гастроэзофагорефлюксной болезни (ГЭРБ) у 60–80%, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – примерно у 25% больных, не зависит от вида ингибитора протонной помпы (ИПП). Наиболее вероятно причиной НКП является невозможность подавления ИПП неактивных протонных помп с их последующей ночной активацией. Значимость НКП определяется снижением эффективности стандартной антисекреторной терапии, торпидностью клинической и эндоскопической симптоматики, уменьшением частоты успешной эрадикации H.pylori. Варьирование доз, кратности приема ИПП не приводят к устранению НКП. Наиболее перспективной представляется комбинированная терапия ИПП и Н₂-гистаминоблокаторами.

Ключевые слова: ночной кислотный прорыв.

Как в зарубежной, так и в отечественной научной литературе в последние годы активно обсуждается так называемый «ночной кислотный прорыв» (nocturnal gastric acid breakthrough).
  
Что такое ночной кислотный прорыв?

Ночной кислотный прорыв (НКП) определяется как снижение рН в теле желудка ниже 4,0 ед. в период с 22 до 6 часов, непрерывно продолжающееся, как минимум, в течение 1 часа [1]. Обычно развивается через 6–7 часов после приема вечерней дозы ингибиторов протоновой помпы (ИПП). Известно, что НКП представляет собой классический эффект, отмечающийся при использовании всех без исключения ИПП – омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола, эзомепразола и тенатопразола [2,3].

Когда впервые описан?

Ночной кислотный прорыв впервые был описан в 1998 году Peqhini P.L. c соавт. [4]. В своих исследованиях ученые провели анализ результатов суточной пищеводной рН-метрии у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), которые получали ИПП дважды в день и в 70% случаях выявили падение рН < 4,0 ед. в ночной период.

В последующем этот фармакологический феномен получил название «ночного кислотного прорыва».

Распространенность данного феномена

Актуальность проблемы НКП определяется частотой встречаемости: при ГЭРБ до 60–80%, при пищеводе Барретта около 50%, у больных функциональной диспепсией – до 20%, склеродермии – до 50%, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – примерно у 25% больных [5–8].

Что является основным критерием эффективности антисекреторной терапии?

Общепринятым критерием эффективности секретолитиков является критерий Бурже (Бурже – Burget).

В результате крупного исследования под руководством данного автора было показано, что при достижении интрагастрального рН>3,0 ед. в течение 75% суток (18 часов) и более у 90% пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки рубцевание язвы наступает в сроки до 4 недель [9].

Какие существуют причины неэффективности кислотосупрессивной терапии?

Наиболее распространенной причиной недостаточного секретолитического эффекта является назначение недостаточно активных антисекреторных препаратов. К таковым относятся холинолитики (пирензипин) и Н₂-гистаминоблокаторы (ранитидин, фамотидин).

Общепризнано, что ИПП являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний [10], а их кислотосупрессивный эффект сопоставим и не позволяет преимущественно рекомендовать назначение того или иного препарата [11, 12].

Несмотря на очевидные достоинства класса, в настоящее время применение ИПП в терапии кислотозависимых заболеваний у 15–40% пациентов сопровождается неудовлетворительным эффектом от проводимой терапии [13, 14].

Недостаточный антисекреторный эффект ИПП может быть дозозависимым и дозонезависимым.

В случае дозозависимости в абсолютном большинстве случаев речь идет о высокой гиперацидности, которая характерна, прежде всего, для пациентов с наследственным анамнезом язвенной болезни, с осложненным течением язвенной болезни в анамнезе. Причиной недостаточного эффекта стандартных доз ИПП в данном случае является повышенное количество обкладочных клеток, в том числе наследственно обусловленное [15]. Другой причиной, которую обязательно необходимо исключить при дозозависимой неэффективности секретолитиков, служит синдром Золлингер-Эллисона (гастринома) [16]. Кроме того, дозозависимая неудача антисекреторной терапии может быть связана с неоптимальным режимом приема препарата [17] – однократный утренний прием, пропуск в приеме лекарства, прием лекарства с неодинаковыми промежутками времени, неправильно по отношению к приему пищи и т.д.

При дозонезависимой неэффективной терапии ИПП, в свою очередь, речь идет либо о генетически опосредованной нечувствительности к ИПП (резистентность к одному или всем типам ИПП или повышенное разрушение при первом прохождении через печень), либо о феномене НКП.

Что является причиной НКП?

Полностью причины этого феномена не установлены. Известно, что НКП не связан с резистентностью определенных пациентов к некоторым типам ИПП. Поступая в желудок, ИПП накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и необратимо связываются с SH-группами протонной помпы. Время действия ИПП зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы [15].

Большинство исследованных ИПП наиболее эффективно контролируют желудочный рН в дневное время, тогда как в ночное время всегда наблюдается частичное восстановление секреции кислоты, при котором рН в теле желудка составляет < 4,0 ед. [17, 18]. Варьирование доз и времени приема ИПП с отсроченным высвобождением активного вещества оказалось неспособно поддерживать необходимый уровень рН в желудке в ночное время [19–21].

Ряд исследователей объясняет это тем, что вечером, в момент приема ИПП, не все Н+/К+-АТФазы находятся в активном состоянии, и ИПП не воздействует на неактивированные Н+/К+-АТФазы. Вместе с тем часть помп начинают функционировать ночью после метаболической инактивации ИПП [22]. Стимуляция таких помп может происходить под влиянием гистамина и/или ацетилхолина [23, 24]. Так как время выведения из организма ИПП примерно час-полтора, то к моменту активации Н+/К+-АТФаз ИПП уже выведены и функционирующие ночью Н+/К+-АТФазы начинают секретировать соляную кислоту [25].

Как НКП связан с инфицированием H. рylori?

Есть данные, что у части больных НКП зависит от наличия H. рylori (НР). Показано, что при наличии в желудке НР частота НКП значительно ниже, чем у НР-негативных больных [15,26]. После успешной эрадикации НР частота НКП возрастает, а эффективность контроля внтрижелудочного pН снижается.

Какое клиническое значение имеет феномен НКП?

Клиническая значимость этого явления изучена недостаточно. У 5–15% больных НКП сопровождается рефлюксами кислого желудочного содержимого в пищевод [27]. Описаны случаи НКП при функциональной диспепсии, при тяжелых эзофагитах, пищеводе Барретта и у больных склеродермией [28]. Кроме того, НКП может сопровождаться развитием экстрапищеводных симптомов (кашель, приступы астмы, боли в груди и др.) во время сна [6].

При исследовании пациентов с язвенной болезнью НКП был ассоциирован с агрессивным течением болезни, с деструктивными осложнениями, а также с увеличением сроков рубцевания язвы [7].

Установлено, что у лиц с успешной эрадикацией НР частота НКП, по данным 24-часовой рН-метрии, была существенно ниже, чем у пациентов, у которых антибактериальная терапия была неэффективной [7]. Низкий уровень рН уменьшает эффект кислотонеустойчивых антибиотиков, влияя на порог минимальной ингибирующей концентрации антибактериальных средств и снижая их стабильность в желудочном соке [29].

Таким образом, по-видимому, феномен НКП имеет значение как в диагностике, так и в лечении кислотозависимых заболеваний. С одной стороны, наличие НКП ассоциировано с осложненным течением как язвенной, так и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. С другой – выявление НКП позволяет прогнозировать меньший эффект как собственно антисекреторной, так и эрадикационной терапии.

Какие пути преодоления феномена НКП известны в настоящее время?

Поскольку причины НКП окончательно не выяснены, подход к его коррекции в настоящее время имеет преимущественно эмпирический характер.

Во-первых, коррекция времени приема. Было замечено, что пациенты с ночными кислотозависимыми симптомами предпочитают принимать ИПП однократно утром. Предполагалось, что назначение ИПП непосредственно перед сном может обеспечить значительно более высокие показатели pH в желудке в ночное время по сравнению с утренним приемом этих препаратов. Это послужило основанием для проведения клинических исследований по определению эффективности ночной дозы ИПП в контроле pH желудка. Результаты исследований разочаровали.

Оказалось, что отсутствие ночного контроля интрагастрального рН у части пациентов, получающих ИПП, не зависит от того, назначали их утром или перед сном, в однократной или многократной дозе [30].

Во-вторых, увеличение суточной дозы ИПП. Однако, как показали исследования [6, 28], появление НКП не зависит от увеличения разовой дозы ИПП.

В-третьих, комбинация. У больных с НКП существуют патофизиологические основания для сочетанного применения лекарственных средств, блокирующих эффект гистамина на желудочную секрецию, т.е. дополнения терапии ИПП назначением Н₂-гистаминоблокаторов на ночь [30, 31]. Было показано, что по эффективности предотвращения НКП вечерняя доза фамотидина существенно превосходит вечернюю дозу омепразола, что исследователи объяснили возможностью контроля помп, неактивных в дневное время и ушедших, таким образом, из-под контроля ИПП [32]. Ряд авторов проводили изучение возможностей комбинирования Н₂-блокатора и ИПП для контроля НКП. Они показали, что феномен НКП выявлялся у 32% из 57 пациентов с ГЭРБ, получавших комбинированную терапию, в то время как при получении стандартной дозы ИПП НКП возникал в 82% наблюдений [33, 34].

Таким образом, при развитии НКП малые и средние дозы Н₂-блокаторов (150–300 мг ранитидина, 20–40 мг фамотидина) можно назначать на весь период проведения антисекреторной терапии независимо от ее целей (лечение функциональной диспепсии, ГЭРБ, пищевода Барретта, проведение эрадикации НР и др. [35]).

Заключение

Значимость изучения проблемы НКП обусловлена, прежде всего, распространенностью данного феномена при кислотозависимых заболеваниях, негативным влиянием на результаты проводимой антисекреторной и эрадикационной терапии. Требуют уточнения, прежде всего, причины и механизмы развития НКП, а также пути его предупреждения, разработка конкретных рекомендаций по выявлению и коррекции НКП.

Литература

1. Лобанова Е. Ночной кислотный прорыв: тема для диалога // МедФарм Вестник Поволжья. – 43 (от 21.12.11).
2. Васильев Ю.В. Ингибиторы протонного насоса // Лечащий врач. – 2007. – № 1. – С. 3–7.
3. Krznaric Z., Ljubas K.D. Rustemovic N., Vranesic B.D., Ostojic R., Markos P., Scarpignato C. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs // Dig.Dis. – 2011. – V. 29 (5). – Р. 469–475.
4. Peghini P.L., Katz P.O., Castell D.O. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects // Gastroenterology. – 1998. – V. 115. – Р. 1335–1339.
5. Tutuian R., Castell D.O. Nocturnal Acid Breakthrough. Approach to Management // MedGenMed. – 2004. – № 6. – Р. 11.
6. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В. Клиническое значение феномена ночного кислотного прорыва при применении ингибиторов протонной помпы // Фарматека. – 2004. – 13 (90). – С.28–32.
7. Колесникова И.Ю., Беляева Г.С., Леонтьева В.А. Клиническое значение феномена «ночного кислотного прорыва» у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – 4. – С. 9–11.
8. Fouad Y.M., Katz P.O., Castell D.O. Oesophageal motility defects associated with nocturnal gastro-oesophageal reflux on proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – V. 13. – Р. 1467–1471.
9. Burget D.W., Chiverton S.C., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcer? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. – 1990. – V. 99. – P. 345–351.
10. Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // Болезни органов пищеварения. – 2005. – 1. – С. 23–27.
11. Воробьева Н.Ю., Баев В.Е., Кравец Б.Б. Повышение результативности фармакотерапии и мониторинга язвенной патологии желудка с использованием информационных технологий: монография. – Воронеж: Научная книга, 2006. – 104 с.
12. Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике // Фарматека. – 2002. – 9. – С. 3–8.
13. Katz P., Koch F., Ballard E. et al. Comparison on effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprasole capsules and delayed-release esomeprasole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptoms // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – V. 25 (2). – Р. 197–205.
14. Katz P.O., Anderson C., Khoury R., Castell D.O. Gastro-oesophageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton pump inhibitors// Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – V. 12. – Р. 1231–1234.
15. Жернакова Н.И., Медведев Д.С., Пожарскис А.С. Современные подходы к консервативной терапии язвенной болезни // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. – 2010. – 11. – С. 23–32.
16. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н. Клинико-генетические характеристики синдрома множественных эндокринных неоплазий типа 1 и принципы его лечения // Фарматека. – 2010. – 3. – С. 50–56.
17. Лакшин А.А. 24-часовая внутрижелудочная рН-метрия в клинике внутренних болезней // Клиническая лабораторная диагностика. – 2002. – 2. – С. 24–27.
18. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В., Трифонов М.М. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Под ред. акад. РАМН Ф.И. Комарова. – М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. – 208 с.
19. Fass R. Nocturnal Acid Breakthrough: A Critical Assesment // Hospital Phisician. – Dec. 2004. – Р. 47–52.
20. Hammer J., Schmidt B. Effect of splitting the dose of esomeprazole on gastric acidity and nocturnal acid breakthrough // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – V. 19. – Р. 1105–1110.
21. Peghini P.L., Katz P.O., Bracy N.A., Castell D.O. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice daily dosing of proton pump inhibitors // Am. J. Gastroenterol. – 1998. – V. 93. – Р. 763–767.
22. Hatlebackk J.G., Katz P.O., Kuo B., Castell D.O. Nocturnal gastric acidity and breakthrough on different regimens of omeprazole 40 mg daily // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – V. 12. – Р. 1235–40.
23. Fock K.M., Ang T.L., Bee L.C., Lee E.J. Proton pump inhibitors: do differences in pharmacokinetics translate into differences in clinical outcomes? // Clin. Pharmacokinet. – 2008. – V. 47 (1). – Р. 1–6.
24. Robinson M. H2-Receptor Antagonists Revisited: Current Role in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. May 25, 2000.
25. Bredenoord A.J., Smout A.J. Refractory gastrooesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – V. 26 (9). – Р. 1259–1265.
26. Martinek J., Pantofl ickova D., Hucl T. et al. Absence of nocturnal acid breakthrough in Helicobacter pylori-positive subjects treated with twice-daily omeprazole // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – V. 16. – Р. 445–450.
27. Grigolon A., Cantù P., Savojardo D., Conte D., Penagini R. Esophageal acid exposure on proton pump inhibitors in unselected asymptomatic gastroesophageal reflux disease patients// Rev. Gastroenterol. Disord. – 2008. – V. 8 (2). – Р. 98–108.
28. Coron E., Hatlebakk J.G., Galmiche J.P. Medical therapy of gastroesophageal reflux disease// Curr. Opin. Gastroenterol. – 2007. – V. 23 (4). – Р. 434–439.
29. Булгаков С.А. Феномен ночного кислотного прорыва на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и его терапевтическая коррекция // Фарматека. – 2012. – 13. – С. 62–66.
30. Иванов А.Н., Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С. Влияние фамотидина и омепразола, принимаемых в вечерние часы, на уровень интрагастрального рН и частоту ночных гастроэзофагеальных рефлюксов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – 2–3. – С. 28.
31. Peghini P.L., Katz P.O., Castell D.O. Ranitidine Controls Nocturnal Gastric Acid Breakthrough on Omeprazole: A Controlled Study in Normal Subjects // Medscape Gastroenterology. – V. 1 (1). – 1999.
32. Xue S., Katz P.O., Banerjee P., Tutuian R., Castell D.O. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – V. 15. – Р. 1351–1356.
33. Pan T., Wang Y.P., Liu F.C., Yang J.L. Additional bedtime H2-receptor antagonist for the control of nocturnal gastric acid 2013. – Т. 11, вып. 3 breakthrough / Cochrane systematic review // Chin. J. Dig. Dis. – 2006. – V. 7 (3). – Р. 141–148.
34. Wang Y., Pan T., Wang Q., Guo Z. Additional bedtime H2- receptor antagonist for the control of nocturnal gastric acid breakthrough // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009. – (4):CD004275.
35. Vakil N., Fenerty M.B. Systematic review. Direct comparative trials of the efficacy on proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – V. 18. – Р. 556–558.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru