1.1. ЭТИОЛОГИЯ

На развитие и прогрессирование атеросклероза оказывают влияние многие внешние и внутренние факторы, называемые факторами риска (ФР). В настоящее время известно более 30 факторов, действие которых увеличивает риск возникновения атеросклероза, его осложнений. Все ФР подразделяются на немодифицируемые (возраст старше 50-60 лет; мужской пол, отягощённая наследственность) и модифицируемые (дислипидемия, повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеинов, снижение концентрации антиатерогенных ЛВП, артериальная гипертензия (АГ), курение, ожирение, гипергликемия, сахарный диабет, гиподинамия, нерациональное питание). Концепция ФР атеросклероза имеет важное значение для понимания патогенеза и проведения профилактики заболевания. ФР способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза и ассоциируются с более высоким риском развития болезни. Уменьшение выраженности или ликвидация модифицируемых ФР сопровождается снижением заболеваемости и частоты осложнений. В настоящее время доказано, что в состав наиболее значимых ФР атеросклероза входят: дислипидемия, АГ, курение, ожирение, сахарный диабет.

Повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеинов (гиперлипидемии, ГЛП) являются главным фактором риска атеросклероза, ИМ, хронических форм ИБС, мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Концентрация в плазме крови общего холестерина (ХС) и его атерогенных фракций тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС. Самый низкий уровень смертности от ИБС наблюдается при концентрации общего ХС менее 5,2 ммоль/л. При повышении его концентрации до 5,3-6,5 ммоль/л регистрируется рост смертности среди больных ИБС, которая резко увеличивается при достижении уровня общего ХС свыше 7,8 ммоль/л.

Содержание общего ХС ниже 5,2 ммоль/л считается оптимальным. Количество общего ХС 5,3-6,5 ммоль/л принято считать пограничным, 6,6-7,7 ммоль/л - повышенным, более 7,8 ммоль/л - высоким. В Европе высокий уровень общего ХС встречается у 25% взрослого населения. Для ЛНП оптимальный уровень составляет менее 3,4 ммоль/л, пограничный - 3,4-4 ммоль/л). За оптимальную концентрацию триглицеридов принимают его значения менее 1,7 ммоль/л.

Поэтому знание и изучение нарушений липидного обмена является обязательным условием эффективной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, определяющих прогноз жизни, трудоспособность, физическую активность людей пожилого возраста. В плазме крови есть три основных класса липидов: 1) холестерин (ХС) и его эфиры, 2) триглицериды (ТГ), 3) фосфолипиды (ФЛ). Наибольшее значение в атерогенезе имеют ХС и ТГ. Основной транспортной формой липидов являются липопротеины (ЛП), в которых ХС, ТГ, ФЛ связаны с белками-апопротеинами.

ЛП состоят из центральной части, содержащей нерастворимые в воде липиды, а также из оболочки, состоящей из апопротеинов, растворимых в воде неэстерифицированных ХС, ФЛ. Молекулы апопротеинов имеют неполярный гидрофобный участок, связанный с липидами, полярный гидрофильный участок, расположенный на поверхности ЛП и обращенный к окружающей липопротеин плазме крови. Гидрофильный участок апопротеина образует водорастворимые связи с молекулами воды. Такая структура ЛП определяет их свойство быть частично водо- и жирорастворимыми.

В зависимости от плотности и размеров частиц ЛП различают несколько классов:

1.Хиломикроны (ХМ) почти полностью (на 80-95%) состоят из ТГ. Они являются основной транспортной формой пищевых ТГ, перенося их из тонкого кишечника в скелетную мускулатуру, миокард, жировую ткань. В плазме крови ХМ расщепляются липопротеинлипазами до глицерина, свободных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Остатки ХМ захватываются гепатоцитами и быстро удаляются из крови.

2.Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) - это крупные ЛП, содержащие около 55% ТГ, 19% ХС, 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I, С-II). Этот класс ЛП является главной транспортной формой эндогенных ТГ, синтезируемых в печени. В крови ЛОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы, происходит расщепление ТГ на глицерин, НЭЖК, которые используются миокардом, скелетной мускулатурой в качестве энергетического субстрата. Остатки ЛОНП превращаются в ЛП промежуточной плотности (ЛПП), которые удаляются печенью из крови. Небольшая часть трансформируются в ЛП низкой плотности (ЛНП) и удаляются из крови.

3.Липопротеины низкой плотности (ЛНП) являются основной транспортной формой ХС. Содержат около 6% ТГ, 50% ХС, 22% белка. Примерно 2/3 быстрообменивающегося пула ХС синтезируется в печени, 1/3 поступает с пищей. Ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза эндогенного ХС, является гидроксил метил-глутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Дальнейший метаболизм ЛНП осуществляется следующим образом: происходит захват ЛНП специфическими рецепторами гепатоцитов, затем частицы поглощаются гепатоцитами, подвергаются гидролизу с образованием свободного ХС, белка, жирных кислот, утилизируемых клетками.

Количество внутриклеточного свободного ХС является важнейшим фактором, регулирующим скорость синтеза специфических ЛНП-рецепторов гепатоцитов, с помощью которых осуществляется захват частиц ЛНП. При снижении количества внутриклеточного ХС возрастает активность ГМГ-КоА-редуктазы, скорость синтеза эндогенного ХС. Одновременно увеличивается синтез ЛНП-рецепторов гепатоцита и активизируется захват, поглощение ЛНП из кровотока, внутриклеточный катаболизм. В результате содержание ХС в клетке восстанавливается. Наоборот, при высокой внутриклеточной концентрации свободного ХС замедляется синтез эндогенного ХС, ЛНП-рецепторов и уровень внутриклеточного ХС постепенно нормализуется. Описанный принцип обратной связи между внутриклеточной концентрацией ХС и скоростью метаболических процессов используется для лечения некоторых нарушений липидного обмена.

Второй путь катаболизма ЛНП - свободнорадикальное перекисное окисление ЛНП. Свободные радикалы, образующиеся в процессе обмена веществ, являются высокоактивными и нестабильными молекулами, которые легко окисляют ЛНП. Образуются модифицированные (окисленные) ЛНП, которые плохо распознаются В- и Е-рецепторами гепатоцитов и поэтому не участвуют в нормальном физиологическом пути катаболизма. Окисленные ЛП захватываются макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек.

Модифицированные ЛНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия, запуская целый каскад патологических реакций со стороны сосудистой стенки. В норме процессы перекисного окисления липидов слабо выражены. Они существенно усиливаются при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, являясь одним из важных этиологических факторов, способствующих возникновению и прогрессированию заболевания. ЛНП относятся к наиболее атерогенной фракции ЛП. Увеличение общего содержания ЛНП, особенно модифицированных окисленных ЛП, ассоциируется с высоким риском возникновения атеросклероза и его осложнений.

4. Липопротеин (a), или ЛП (a), близок по своим физико-химическим свойствам к ЛНП, отличаясь от них наличием в оболочке апопротеина. Последний близок по своим свойствам к плазминогену и поэтому может конкурировать с плазминогеном за места связывания на фибрине, ингибировать фибринолитическую активность крови. ЛП (a) относятся к числу атерогенных ЛП: их повышенный уровень в крови почти всегда ассоциируется с развитием атеросклероза и ИБС, а также с высоким риском тромботических осложнений.

5. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) - самые мелкие и плотные частицы ЛП. Они содержат всего 5% ТГ, 22% ХС и самое большое количество белка (40%) - апопротеинов А-I, А-II и С и относятся к ЛП, обладающим антиатерогенными свойствами. Последние определяются участием ЛВП в катаболизме всех остальных ЛП, поскольку с помощью ЛВП осуществляется обратный транспорт ХС из периферических органов, в том числе из артериальной стенки, с поверхности хиломикронов и ЛОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходят его утилизация и превращение в желчь. Синтез “зрелых” частиц ЛВП как раз и осуществляется благодаря присоединению свободного ХС от других ЛП и периферических тканей к начальным формам ЛВП, имеющим форму дисков. Синтез полноценных сферических ЛВП происходит при обязательном участии ХМ, ЛОНП, ЛНП. ЛВП в процессе метаболизма ХМ, ЛОНП, ЛНП присоединяют к себе их апопротеины А и С, оказывающие влияние на активность многочисленных ферментных систем, участвующих в метаболизме липидов. Снижение содержания ЛВП, наряду с увеличением ЛНП, сопровождается значительным увеличением риска формирования атеросклероза. Факторами, способствующими снижению ЛПВП, являются: принадлежность к мужскому полу, ожирение, гипертриглицеридемия, высокое потребление углеводов, сахарный диабет, курение. Большое количество антиатерогенных ЛПВП связывают с принадлежностью к женскому полу, высоким уровнем эстрогенов, высокой физической активностью, снижением массы тела, умеренным потреблением алкоголя. Важность повышения АД (более 20%) в качестве ФР доказана в ряде эпидемиологических исследований экономически развитых стран. Выявлена тесная связь между уровнем диастолического АД и частотой развития ИБС и инсульта. Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на прогрессирование атеросклероза. Риск возникновения клинических проявлений атеросклероза у больных АГ примерно в 3-4 раза выше, чем у пациентов без повышения АД. Повышенное АД оказывает повреждающее действие на эндотелий артериальных сосудов, нарушается функция эндотелия, интима сосудов пропитывается липидами.

Степень риска, связанного с курением сигарет, сопоставима с риском гиперлипидемии, АГ. Вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний у курящих примерно в 2-3 раза выше, чем у некурящих. Значение курения как ФР выросло в связи с распространением этой вредной привычки у 40-50% населения. Курение ассоциируется с дисфункцией эндотелия, являющейся пусковым фактором атеросклероза. При курении увеличивается количество фибриногена, повышается адгезия тромбоцитов. Это приводит к снижению ЛВП, повышению тонуса сосудов. Прекращение курения приводит к снижению обострений ИБС на 50% в течение 1 года.

Ожирение относится к числу наиболее значимых, легко модифицируемых ФР. Является не только независимым ФР болезней сердечно-сосудистой системы (ССС), но и пусковым механизмом других факторов риска атеросклероза (АГ, гиперлипидемии, инсулинорезистентности, сахарного диабета). Выявлена прямая зависимость между уровнем смертности от болезней ССС и массой тела (МТ). Анализ результатов Фремингемского исследования показал, что на протяжении 26 лет частота заболеваний ССС в целом, ИБС, ИМ, внезапной сердечной смерти возрастала в зависимости от величины избыточной МТ как у мужчин, так и у женщин. Даже у женщин, индекс массы тела (ИМТ) которых не выходил за пределы нормальных значений (меньше 25 кг/м²) и составил 23–25 кг/м², риск возникновения ИБС на 50% выше, чем у пациенток с ИМТ ниже 21 кг/м². При увеличении ИМТ до 25-29 кг/м² относительный риск ИБС возрастал в 2 раза, а при ИМТ выше 29 кг/м² - в 3 раза. В США больные с ИМТ более 30 кг/м² ежегодно проводят в стационаре на 3 дня дольше, чем пациенты с ИМТ менее 23 кг/м², что соответствует 70 миллионам “лишних” койко-дней в год.

Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний характерен не только для ожирения как такового, но и для самого процесса прибавки массы тела. Этот факт был убедительно продемонстрирован во Фремингемском исследовании, показавшем высокую степень корреляции величины прибавки массы тела после 25 лет с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Похудание уменьшало степень риска. Во всех современных эпидемиологических исследованиях, посвященных изучению ФР ИБС и атеросклероза, подчеркивается тесная связь, существующая между ожирением и такими ФР как АГ, ГЛП и сахарный диабет. Именно эта взаимосвязь, наряду с независимым влиянием ожирения как такового, играет главную роль в увеличении степени риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, страдающих избыточной массой тела.

Ожирению сопутствует ряд ГЛП, предрасполагающих к развитию ИБС, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня ХС ЛВП, повышение уровня апопротеина В и мелких плотных частиц ЛНП. Ожирение существенно повышает риск возникновения сахарного диабета I и II типа. У женщин, прибавивших в весе после 18 лет всего 5–7,9 кг, риск возникновения сахарного диабета вдвое больше, чем у женщин со стабильной массой тела. У женщин с прибавкой массы тела 8 кг и более риск увеличивается в 3 раза. У пациентов среднего возраста, похудевших по разным причинам более чем на 5 кг, риск возникновения сахарного диабета уменьшается на 50%.

Ожирение закономерно сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в систему воротной вены, что подавляет поглощение инсулина печенью. В результате повышается концентрация инсулина в периферическом кровотоке и снижается чувствительность тканей к инсулину, развивается инсулинорезистентность. Высокие концентрации свободных жирных кислот повышают содержание ТГ в крови.

В последние годы много внимания уделяется изучению клинической картины и патогенеза так называемого “метаболического синдрома” (“синдрома Х”), который очень часто сочетается с ожирением. В основе этого синдрома лежат инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и АГ. У лиц с метаболическим синдромом существенно повышен риск возникновения ИМ, внезапной смерти и сахарного диабета. В связи с этим N.M. Kaplan предложил называть сочетание таких ФР как ожирение, инсулинорезистентность, ГЛП и АГ “смертельным квартетом”. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия рассматриваются в настоящее время в качестве пусковых факторов, инициирующих целый ряд механизмов, приводящих в конечном счете к развитию на фоне ожирения ГЛП, АГ и ИБС. Ожирение сопровождается активацией РАС и САС, уменьшением секреторного ответа натрийуретического пептида, что оказывает влияние на патогенез атеросклероза, ИБС и АГ.

Сахарный диабет I и II типа сочетается со значительным увеличением заболеваемости атеросклерозом и тяжестью течения многих его клинических проявлений, при этом риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 2–4 раза у мужчин и в 3–7 раз у женщин. При сахарном диабете I типа дефицит инсулина приводит к снижению активности липопротеидлипаз и увеличению синтеза триглицеридов. Сахарный диабет II типа часто сочетается с гиперлипидемией IV типа и увеличением синтеза ЛОНП и ЛНП. Особенно неблагоприятным является сочетание нарушений углеводного обмена с некоторыми другими ФР: гипертриглицеридемией, АГ, курением и ожирением. По сути сахарный диабет II типа в большинстве случаев развивается в результате имеющейся у больного инсулинорезистентности, которая при сочетании с ожирением, АГ и гипертриглицеридемией ведет к возникновению метаболического синдрома.

Для сахарного диабета характерен процесс гликозилирования ЛП с образованием модифицированных форм ЛНП, ЛВП. Гликозилированные ЛНП отличаются меньшим сродством к специфическим В- и Е-рецепторам гепатоцитов, что способствует уменьшению скорости элиминации ЛП. Гликозилированные ЛНП вызывают повреждение эндотелия, активируют проникновение моноцитов в интиму артерий, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуя развитию атеросклероза.

Имеется линейная зависимость между заболеваемостью атеросклерозом и возрастом. Чем больше возраст, тем сильнее выражен атеросклероз и чаще встречаются тяжелые клинические проявления атеросклероза (ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт). В последние годы в экономически развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости среди сравнительно молодых лиц (моложе 50 лет). До 55 лет заболеваемость ИБС, церебральным и периферическим атеросклерозом среди мужчин в 3–4 раза выше, чем среди женщин. В более старшей возрастной группе (старше 65–70 лет) заболеваемость не зависит от пола. Это связывают с содержанием у женщин эстрогенов, которые вызывают вазопротективный эффект, оказывая влияние на липидный обмен. До наступления менопаузы у женщин наблюдается более высокое содержание ХС ЛВП и более низкая концентрация ХС ЛНП, при этом риск развития ИБС, инфаркта миокарда и мозгового инсульта примерно в 8–10 раз меньше, чем у мужчин того же возраста. В менопаузе защитное действие эстрогенов уменьшается и риск возникновения осложнений атеросклероза увеличивается. В целом мужчины заболевают атеросклерозом на 10 лет раньше, чем женщины.

Риск развития атеросклероза существенно повышается у лиц, близкие родственники которых страдали ИБС, церебральным и периферическим атеросклерозом. Причем такая наследственная предрасположенность проявляется преимущественно у пациентов сравнительно молодого и среднего возраста (до 55 лет). В более старших возрастных группах генетические факторы оказываются, по-видимому, менее значимыми, уступая место многочисленным приобретенным ФР (АГ, сахарный диабет, курение, ожирение). Наследственная предрасположенность к сравнительно раннему возникновению атеросклероза связана с генетически детерминированным повреждением различных звеньев метаболизма липидов, структуры и функции эндотелия, активности ферментных систем гладкомышечных клеток, особенностями функционирования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Первичная семейная комбинированная гиперлипидемия с умеренным повышением ЛНП, ЛОНП и ТГ наблюдается у больных, перенесших ИМ в возрасте младше 55 лет. Генетически детерминированное низкое содержание в плазме крови антиатерогенных ЛВП встречается примерно у 25% больных с ранним развитием ИБС. Учитывая многочисленность этиологических факторов, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза, есть основания считать, что наследственная предрасположенность к различным нарушениям обмена, лежащим в основе развития атеросклероза, встречается еще чаще.

Малоподвижный образ жизни является важнейшим фактором формирования целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы: АГ, ИБС, атеросклероза. У лиц с низкой физической активностью наблюдаются неадекватные реакции сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и других систем на любые внешние воздействия, в том числе психоэмоциональный стресс: возникает чрезмерная активация САС, РАС, усиливается выброс в кровяное русло катехоламинов и других биологически активных веществ, так или иначе оказывающих повреждающее действие на сосудистую систему, миокард и проводящую систему сердца. Недостаточная физическая активность закономерно сопровождается развитием ожирения, нарушениями липидного обмена, склонностью пациентов к спастическим реакциям, повышению АД, снижению скорости метаболических процессов, что также способствует развитию атеросклероза. В исследовании MRFIT (2001) показано, что у пациентов со сниженной физической активностью смертность от ИБС на 27% выше, чем у лиц, которые регулярно подвергались физическим нагрузкам.

Высококалорийное питание с большим содержанием в пищевом рационе животных жиров является важнейшим ФР атеросклероза. Такой характер питания способствует развитию ожирения, нарушениям углеводного и липидного обменов, которые лежат в основе формирования атеросклероза. При хроническом употреблении в пищу продуктов с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и ХС (преимущественно животный жир) в гепатоцитах накапливается избыточное количество ХС и по принципу отрицательной обратной связи в клетке снижается синтез специфических ЛНП-рецепторов, уменьшается захват и поглощение гепатоцитами атерогенных ЛНП, циркулирующих в крови. Сравнительно “новым” и окончательно не доказанным ФР атеросклероза является гипергомоцистеинемия. Тем не менее в ряде исследований (Framingham Heart Study; European Concerted Action Project; Hordaland Homocysteine Study; COMAC) показана высокая корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и риском развития атеросклероза, ИБС и ишемической болезни мозга (ИБМ).

Гомоцистеин представляет собой деметилированное производное незаменимой аминокислоты метионина, поступающего в организм с пищей. Циркулирующий в крови гомоцистеин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием цистатионина, который в дальнейшем превращается в цистеин. Нормальный метаболизм гомоцистеина возможен только с участием ферментов, кофакторами которых являются витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота. Дефицит этих витаминов приводит к повышению содержания в крови гомоцистеина. Механизм атерогенного действия гомоцистеина пока не выяснен. Предполагают, что в присутствии гомоцистеина протеогликаны клеток сосудистой стенки теряют способность к поперечной сшивке и формированию нормальной здоровой ткани. Поврежденные гомоцистеином, они образуют в стенке артерий не волокнистую, а гранулированную структуру и, склеиваясь друг с другом, образуют своеобразные крупные “комки” на поверхности которых откладываются атерогенные ЛП. Повышенное содержание гомоцистеина активирует перекисное окисление липидов и образование модифицированных ЛНП, повреждающих эндотелий сосудистой стенки, ингибирующих продукцию эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) и способствующих пролиферации гладкомышечных клеток и образованию пенистых клеток.

Пределы нормальных значений гомоцистеина в сыворотке крови находятся в достаточно широком диапазоне, потому что зависят от пола, возраста, этнической принадлежности. Уровень гомоцистеина увеличивается на протяжении жизни: в детстве его уровень составляет примерно 5 мкмоль/л, затем его концентрация постепенно повышается, причем у женщин репродуктивного возраста уровень гомоцистеина на 20% меньше, чем у мужчин. Оптимальный уровень гомоцистеина для практически здоровых лиц составляет 8,5-11,0 мкмоль/л. По степени повышения уровня гомоцистеина выделяют три степени гипергомоцистеинемии: умеренная степень – 11,1-15,0 мкмоль/л; средняя степень – 15,1-20,0 мкмоль/л; высокая степень – более 20,0 мкмоль/л. ГГЦ может развиваться вследствие воздействия и взаимодействия целого ряда факторов (рисунок 1).

Рисунок 1. Факторы, влияющие на обмен гомоцистеина и развитие гипер-гомоцистеинемии (Шевченко О.П., 2004).

Результаты исследований последних лет позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза, венозных и артериальных тромбозов независимо от традиционных факторов риска. Риск развития тромбозов имеет дозозависимый характер и отмечается при значениях гомоцистеина выше 10 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемия относится к прогностическим маркерам летального исхода при ССЗ. Повышение концентрации гомоцистеина у беременных свидетельствует об угрозе спонтанного выкидыша и гипотрофии плода.

Исследование, проведенное нами на базе Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД, 2006) и включавшее 87 пациентов, выявило повышение исходного уровня гомоцитсеина более 11 мкмоль/л у 73,4% пациентов, страдающих хроническими формами ИБС. Среднее значение гомоцистеина в изучаемой группе составило 13,0±2,1 мкмоль/л, и достоверно отличалось от уровня гомоцистеина в контрольной группе (8,7±0,7 мкмоль/л; р = 0,0043).

Умеренная гипергомоцистеинемия приблизительно в 40% случаев обусловлена генетическими дефектами. Основное клиническое значение имеют полиморфизмы ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина – цистатионин-β-синтазы (Ц-β-С) и метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР). Дефект гена Ц-β-С приводит к тяжелой форме гипергомоцистеинемии, но встречается довольно редко. Полиморфизм гена МТГФР сопровождается развитием умеренной гипергомоцистеинемии и встречается, по разным данным, у 10-25% лиц здоровой популяции. В настоящее время описано около двадцати полиморфизмов в гене МТГФР, но наиболее часто встречаемой и хорошо изученной является мутация С667Т. В результате проведенных исследований изучена активность фермента, которая снижается до 30% от нормального уровня при гомозиготном носительстве, и до 65% – при гетерозиготном.

Исследования последних лет показали, что при гомозиготной мутации С677Т гена МТГФР наблюдается стойкая умеренная гипергомоцистеинемия, обуславливающая высокий риск развития ССЗ, склонность к тромбообразованию, а также нарушения функции нервной системы и развитие психических отклонений. Однако измерение плазменного уровня гомоцистеина при гомозиготном состоянии 677ТТ гена МТГФР является обязательным, поскольку именно гипергомоцистеинемия, а не сам полиморфизм рассматривается как независимый фактор риска тромбоза.

Другой причиной развития гипергомоцистеинемии является нарушение функции почек, которые играют важную роль и в метаболизме и выведении гомоцистеина. У пациентов, находящихся на гемодиализе, отмечается сопутствующая гипергомоцистеинемия, сопровождающаяся высоким риском развития атеросклероза, а вероятность инфаркта миокарда и других проявлений острого коронарного синдрома у таких пациентов в 5-10 раз выше, чем в общей популяции.

Гипергомоцистеинемия отмечается при заболеваниях, сопровождающихся нарушением всасывания или повышенным потреблением фолиевой кислоты и витаминов В₆ и В₁₂ (воспалительные заболевания кишечника, злокачественные опухоли). Развитию гипергомоцистеинемии способствует ряд фармацевтических препаратов (метотрексат, метилпреднизолон, эстрогенсодержащие контрацептивы, противосудорожные препараты, фибраты, холестирамин, колистепол, метформин).

Существенное влияние на уровень гомоцистеина в крови оказывают чрезмерное потребление кофе, психоэмоциональные нагрузки, малоподвижный образ жизни, неправильное питание. Курение – один из наиболее сильных факторов, влияющих на уровень гомоцистеина. Каждая выкуренная за день сигарета увеличивает уровень гомоцистеина на 1% у женщин и на 0,5% у мужчин. У женщин, выкуривающих 20 и более сигарет в день, уровень гомоцистеина выше, чем у некурящих, на 18%. Умеренное употребление алкоголя способствует некоторому снижению уровня гомоцистеина, но у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, содержание гомоцистеина в плазме крови повышено почти вдвое. Нерациональное питание и недоедание за счет снижения содержания в рационе овощей и свежих фруктов приводят к дефициту витаминов и к повышению уровня гомоцистеина. При строгой вегетарианской диете может развиться алиментарный дефицит витамина В₁₂, потому что его источником является исключительно животная пища.

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли воспаления в формировании неосложненной и осложненной атеросклеротической бляшки. К настоящему времени получено много доказательств наличия такого воспаления в очаге атеросклеротического поражения: присутствие в нем большого количества макрофагов, активированных Т-лимфоцитов, тучных клеток, тромбоцитов. Продукция этими клетками различных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухолей α, интерлейкинов), действительно, может способствовать повреждению сосудистого эндотелия и “пропитыванию” интимы модифицированными атерогенными ЛП. Известные маркеры воспаления, в том числе повышенный уровень СR-протеина, скорее указывают не на наличие атеросклеротического поражения сосудистой стенки, а на нестабильность атеросклеротической бляшки, которая лежит в основе формирования так называемого острого коронарного синдрома - нестабильной стенокардии и острого ИМ. В последние годы определенное значение в генезе атеросклеротических поражений придается цитомегаловирусной и хламидийной инфекции, широко распространенной среди взрослого населения. Антигены этих возбудителей нередко обнаруживают в атеросклеротических бляшках, а высокие титры антител определяются у значительной части больных ИБС. Имеются данные о том, что хламидийная инфекция ассоциируется с большим риском смертельных и несмертельных обострений ИБС. Предполагают, что присутствие хламидий в сосудистой стенке способствует окислению (модификации) ЛНП, что сопровождается повреждением эндотелия и образованием пенистых клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки. Тем не менее вопрос о правомочности отнесения цитомегаловирусной и хламидийной инфекции к числу ФР атеросклероза и ИБС требует дальнейших исследований и более убедительных доказательств.