6.2. ПАТОГЕНЕЗ

Механизмы развития алкогольной кардиомиопатии многообразны, однако в основе всех патогенетических факторов лежит влияние на миокард алкоголя и его токсичного метаболита ацетальдегида. Основные патогенетические факторы алкогольной кардиомиопатии следующие.

Этанол и ацетальдегид подавляют активность Na⁺K⁺-AT<t>a3bi, что приводит к накоплению в кардиомиоцитах ионов Na⁺ и потере ионов К⁺. Одновременно нарушается деятельность Са⁺⁺-АТФазы, вследствие чего наблюдается массивное поступление ионов Са⁺⁺ и их связывание саркоплазматическим ретикулумом - депо ионов кальция. Кардиомиоциты оказываются перегруженными кальцием. Указанные нарушения электролитно-ионного гомеостаза способствуют разобщению процессов возбуждения и сокращения кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению сократительной функции миокарда, что усугубляется изменением свойств сократительных белков кардиомиоцитов (нарушение взаимодействия кальция с тро-понином и снижение АТФазной активности миозина).

Основным источником энергообразования в миокарде являются свободные жирные кислоты. Они обеспечивают синтез 60-90% всего аденозинтрифосфата, образующегося в кардиомиоцитах. Остальные 10-40% АТФ образуются вследствие гликолиза. Свободные жирные кислоты при помощи переносчика карнити-на транспортируются к митохондриальным кристам, где подвергаются р-окислению с образованием ацетил-КоА, который далее метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот. Распад каждой молекулы ацетил-КоА в цикле Кребса сопровождается образованием восстановленной формы никотинамид-адениндинуклеотида NADH, который поступает в митохондриальную цепь направленного транспорта электронов («дыхательную цепь») и далее обеспечивает синтез АТФ в процессе окислительного фос-форилирования.

Под влиянием алкоголя и ацетальдегида угнетается р-окисле-ние свободных жирных кислот и резко активируется процесс их перекисного окисления с образованием перекисей и свободных радикалов. Продукты перекисного окисления жирных кислот оказывают резко выраженное повреждающее действие на мембраны кардиомиоцитов и способствуют развитию дисфункции миокарда.

Энергетическими субстратами для миокарда являются свободные жирные кислоты и глюкоза. Как было указано выше, в митохондриях кардиомиоцитов свободные жирные кислоты подвергаются (3-окислению с последующим образованием АТФ (130 молекул АТФ на 1 молекулу пальмитиновой кислоты). Глюкоза в цитозоле кардиомиоцитов подвергается окислению до пирувата, который в аэробных условиях при наличии кислорода поступает в митохондрии и с помощью ферментной системы - пируватдегид-рогеназного комплекса - превращается в ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА подвергается метаболизму в цикле Кребса с образованием NADH, который в свою очередь окисляется в митохондриальной дыхательной цепи, что сопряжено с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В итоге в ходе гликолиза из 1 молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ. Образование ацетил-КоА является общим процессом для метаболизма в миокарде свободных жирных кислот и глюкозы, далее два пути энергообразования - гликолиз и окисление свободных жирных кислот протекают одинаково.

Под влиянием алкоголя и его метаболита ацетальдегида в миокарде уменьшаются количество и активность митохондриальных окислительных ферментов, в том числе ферментов цикла Кребса, ингибируется окислительное фосфорилирование, вследствие чего в миокарде уменьшается образование энергии. Этому способствует и усиление окисления свободных жирных кислот по перекисному (свободнорадикальному) пути, который не приводит к образованию и накоплению энергии в миокарде.

Уменьшение энергообразования в миокарде, а также снижение активности Са⁺⁺-АТФазы саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос) приводят к нарушению сократительной функции миокарда. Большую роль в развитии дисфункции миокарда играет нарушение синтеза белка и гликогена в кардиомиоцитах под влиянием ацетальдегида.

Алкоголь и его метаболит ацетальдегид вызывают гиперкатехоламинемию вследствие усиления синтеза и высвобождения из надпочечников большого количества катехоламинов. Миокард оказывается в условиях своеобразного катехоламинового стресса. Высокий уровень катехоламинов значительно повышает потребность миокарда в кислороде, стимулирует метаболизм свободных жирных кислот по пути свободнорадикального (перекисного) окисления, оказывает кардиотоксическое действие, способствует нарушению сердечного ритма и перегрузке миокарда ионами кальция.

Нарушения микроциркуляции в миокарде наблюдаются уже на ранних стадиях алкогольной кардиопатии. Они характеризуются поражением эндотелия мелких сосудов, повышением проницаемости их стенок, появлением тромбоцитарных микроагрегатов в микроциркуляторном русле. «Расстройства микроциркуляции обусловливают гипоксию, способствуя развитию диффузного кардиосклероза и гипертрофии миокарда».

На развитие алкогольной кардиомиопатии большое значение имеют нарушения белкового обмена, белково-синтетической функции печени. При алкоголизме сердце поражается по типу диспротеинемического миокардоза. Предполагалось также, что развитие белковой недостаточности в определенной степени связано с несбалансированным питанием. В настоящее время известно, что белковая недостаточность выявляется менее чем у 10% больных хроническим алкоголизмом. Принято считать, что поражение сердца, в том числе и дефицит белка в миокарде, обусловлены прежде всего непосредственным воздействием алкоголя на миокард.

Длительное время (с 20-30-х годов XX века) обсуждается роль дефицита витамина В, в развитии алкогольной кардиомиопатии. В эти годы в США и странах Западной Европы бьш обнаружен дефицит витамина В, у больных хроническим алкоголизмом с поражением сердца. Витамин В, участвует в ферментных реакциях окислительного декарбоксилирования кетокислот, входящих в состав кофермента ти-аминпирофосфата. При дефиците витамина В, нарушается обмен углеводов, накапливаются пировиноградная и молочная кислоты, снижается образование энергии. Развитие тканевого ацидоза в связи с накоплением пировиноградной и молочной кислот обусловливает раскрытие артериовенозных шунтов, расширение периферических сосудов, приводит к увеличению минутного объема крови, развитию гиперкинетического типа гемодинамики и последующей недостаточности кровообращения.

Однако в настоящее время установлено, что дефицит тиамина (витамина В,) имеется лишь у 10 - 15% больных хроническим алкоголизмом, а поражение сердца у алкоголиков без дефицита витамина В,, в отличие от классической болезни бери-бери (гиповитаминоз Bj), протекает без периферической вазодилатации и увеличения минутного объема крови. Лечение тиамином в этих случаях неэффективно. Таким образом, дефицит витамина В, не является ведущим патогенетическим фактором алкогольной кардиомиопатии и может иметь значение лишь у отдельных больных.

Окончательно роль иммунологических нарушений в патогенезе алкогольной кардиомиопатии не уточнена, но предполагается, что они могут играть роль в развитии поражения миокарда при алкогольной интоксикации. У половины больных с тяжелой алкогольной кардиомиопатией обнаружены циркулирующие в крови антитела к миокардиальным белкам, модифицированным ацетальдегидом. Эти антитела не были выявлены в крови обследованных лиц различных контрольных групп. Предполагается, что антитела к миокардиальным белкам усугубляют повреждающее влияние алкоголя и ацетальдегида на миокард.

При хронической алкогольной интоксикации имеется угнетение Т-клеточ-ного иммунитета. Это может способствовать персистенции различных вирусных инфекций у больных алкогольной кардиомиопатией. В развитии алкогольной кардиомиопатии и воспалительной реакции, возможно, вторичной (в ответ на формирование антител к комплексу белок-ацетальдегид), а также редуцированной экспрессии р-адренорецепторов в миокарде и коронароспазма.

Большую роль в развитии алкогольной кардиомиопатии играет артериальная гипертензия, возникающая при злоупотреблении алкоголем. Небольшие дозы алкоголя (15-20 г в день) не приводят к повышению артериального давления. Превышение указанной дозы сопровождается подъемом артериального давления и обусловливает развитие артериальной гипертензии у 10-20% мужчин-«гипертоников». Доказано существование прямой связи между количеством ежедневно употребляемого алкоголя и уровнем артериального давления. Сокращение приема алкоголя до 15-20 г в день или полное прекращение его приема может привести к нормализации артериального давления. Индуцированная приемом алкоголя артериальная гипертензия, разумеется, вносит свой дополнительный, весьма существенный вклад в развитие гипертрофии и дисфункции миокарда при алкогольной кардиомиопатии.