10.1. ЭТИОЛОГИЯ
Наследственная этиология подтверждается в 30% случаев АДПЖ. За исключением
нескольких семей при АДПЖ наследование осуществляется по аутосомно-доминантному
типу. Мутации в гене, ответственном за рианодиновый рецептор, найдены в четырех
различных семьях в Северной Италии. Рианодиновый рецептор, являясь
внутриклеточным кальциевым каналом, расположенным на мембране
саркоплазматического ретикулума, играет ключевую роль в сопряжении возбуждения и
сокращения мышцы сердца. Он контролирует выход кальция из саркоплазматического
ретикулума в цитоплазму.
Дефект этого рецептора ведет к нарушению кальциевого гомеостаза с последующей
гибелью кардиомиоцитов.В семьях с аутосомно-рецессивным типом наследования АДПЖ
сочетается с пальмаплантарной кератодермией и изменениями волос в виде
«шерстяных волос». Данная форма заболевания носит название – болезнь Naxos. Она
была описана в 18 случаях среди лиц, проживающих на греческом острове Naxos.
Молекулярный анализ показал дефект в гене, ответственном за плакоглобин в одной
семье и за десмоглобин в трех семьях. Плакоглобин и десмоглобин являются
протеинами, поддерживающими связь десмосомальных клеток. Нарушение функции
десмосом может вести к гибели кардиомиоцитов под воздействием механического
стресса.
Гены, ответственные за АДПЖ, не до конца идентифицированы, однако выявлено
сцепление данного заболевания с 7 локусами, картированными на 1, 3, 10 и 14
хромосомах. В таблице 1 представлены типы АДПЖ в зависимости от генетического
дефекта. Семьи с двумя и более больными АДПЖ были выявлены в Азии, Японии,
Северной Европе, Африке и Северной Америке. В настоящее время еще не разработано
рутинного теста для ДНК-диагностики АДПЖ. Генетическое консультирование
пациентов с АДПЖ подразумевает обследование всех членов их семей на предмет
наличия у них данной патологии.В дополнение к наследственной теории имеются
дисонтогенетическая, дегенеративная, инфекционная или воспалительная,
апоптотическая теории, а также теория трансдифференцировки кардиомиоцитов.
Дисонтогенетическая теория в большей степени является исторической.
АДПЖ является формой «пергаментного ПЖ» или аномалии Уля. В основе
дегенеративной теории АДПЖ лежит положение о гибели кардиомиоцитов вследствие
метаболического или ультраструктурного наследственного дефекта. Возможный дефект
был картирован на 14 хромосоме (14q23-q24). Эта область кодирует ген,
ответственный за a-актин, который структурно гомологичен с концевым доменом
дистрофина. Эта находка подтверждала теорию о генетически детерминированной
атрофии, сходной с таковой при амиотрофии Дюшена или мышечной дистрофии Беккера.
Некоторые авторы предлагали определять АДПЖ, как «миокардиальную дистрофию». В
дальнейшем был описан случай АДПЖ в шведской семье с вовлечением скелетных мышц
со сцеплением с 10 хромосомой (10q22.3). Инфекционная или воспалительная теория
полагает, что в основе АДПЖ лежит миокардит. Воспалительная инфильтрация
является частой гистологической находкой при АДПЖ. Fontaine G. с соавторами
нашли воспалительные инфильтраты у 8 из 27 пациентов с АДПЖ.
У трансгенных мышей, инфицированных вирусом Коксаки В3, развивалась
селективная гибель кардиомиоцитов ПЖ, острая мононуклеарная клеточная
инфильтрация с формированием аневризмы ПЖ. В дальнейшем энтеровирусная РНК,
гомологичная вирусу Коксаки тип В, найдена у 3 из 8 пациентов с АДПЖ и у 7 из 23
пациентов с миокардитом или ДКМП. Апоптотическая теория подтверждена выявлением
апоптоза и высокого уровня протеаз, необходимых для апоптоза, в миокарде ПЖ у 6
из 8 пациентов с АДПЖ по сравнению с контрольными образцами без патологии
сердца. Теория трансдифференцировки кардиомиоцитов основана на гипотезе
возможности перерождения миокардиальных клеток из мышечных в жировые и
обнаружении клеток, экспрессирующих десмин, как промежуточных между мышечными и
жировыми клетками.
|