5.5. ПРОФИЛАКТИКА ПРИСТУПОВ СТЕНОКАРДИИ

Профилактический прием нитратов показан у большинства больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке. Существенно изменилось отношение к выбору препаратов и самой методике их назначения. В настоящее время доказано, что классическая методика лечения приводит к быстрому развитию толерантности к нитратам и ослаблению или полной потере эффективности этих препаратов. Наиболее часто толерантность развивается при внутривенном капельном введении нитроглицерина или изосорбида динитрата, а также при применении мазевых лекарственных форм. Феномен толерантности может развиться при применении любых нитратов, особенно если используются препараты продолжительного действия. В некоторых случаях развивается так называемая тахифилаксия - толерантность, развившаяся очень быстро, после приема больным нескольких доз нитратов. Механизмы возникновения феномена толерантности до сих пор остаются невыясненными. Попытки предупреждения толерантности к нитратам в клинике с помощью донаторов SH-групп или ингибиторов АПФ пока выглядят малоубедительными.

Надежным способом профилактики является прерывистый режим приема нитратов, когда в течение дня остаются достаточно продолжительные периоды (не меньше 8–10 ч), свободные от действия нитратов. С этой целью короткодействующие лекарственные формы нитратов рекомендуют назначать не чаще 2-х или, в крайнем случае, 3-х раз в сутки, но “асимметрично” утром и днем, оставляя вечерние и ночные часы без действия препарата. При необходимости прием нитратов “смещают” в другое время суток. Нитраты умеренно пролонгированного действия (длительность антиангинального эффекта 3–6 ч) назначают не чаще 2 раз в сутки (утром и днем), а препараты значительно пролонгированного действия (длительность эффекта 6–12 ч) - не больше 1 раза в сутки.

Больным со стенокардией напряжения I и II ФК, у которых возникновение приступов стенокардии, связанной с физической нагрузкой, в большинстве случаев вполне предсказуемо, рекомендуют так называемый спорадический прием нитратов, их применение только в период физической активности пациента, непосредственно перед выполнением нагрузки. В этих случаях обычно используют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия. Указанная методика применения препаратов пригодна не для всех больных ИБС. У пациентов с тяжелым течением болезни, когда приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках и даже в покое, методика прерывистого и, тем более, спорадического применения нитратов неприемлема, поскольку отмена препарата на относительно длительный срок в течение суток может сама по себе вызвать ухудшение состояния (синдром отмены, рикошета). В этих случаях приходится назначать нитраты умеренно или значительно пролонгированного действия, чтобы обеспечить их антиангинальный эффект в течение суток.

Основные принципы оптимального режима приема нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии представлены в таблице 24. Для большинства больных со стенокардией I ФК целесообразно предусмотреть спорадический режим приема нитратов. ФК II предполагает применение либо спорадического, либо (при необходимости) прерывистого режима приема нитратов, но не более 2 раз в сутки, асимметрично. Обычно назначаются препараты умеренно пролонгированного действия. Стенокардия III ФК требует прерывистого приема нитратов с использованием препаратов умеренно и значительно пролонгированного действия, которые должны приниматься 3–4 раза и 1–2 раза в сутки.

У больных ФК IV целесообразен постоянный режим дозирования нитратов либо умеренно пролонгированного действия (4–6 раз в день), либо значительно пролонгированного действия (2–3 раза в сутки). Подобный режим применения нитратов позволяет поддерживать антиангинальный эффект в течение всего дня. При лечении больных III-IV ФК ИБС следует иметь в виду возможность ухудшения состояния больных при резкой отмене нитратов.

Таблица 24. Прием нитратов и ФК стенокардии напряжения

Примечание: НГ - нитроглицерин; ИДН - изосорбида динитрат; ИМН - изосорбид-5-мононитрат.

Механизм их действия убольных ИБС связан с их отрицательным инотропным (хронотропным) эффектом, в результате которого снижается потребность миокарда в кислороде и уменьшается риск возникновения ишемии миокарда во время нагрузки. Имеет значение увеличение продолжительности диастолы, что способствует увеличению коронарного кровотока. Поскольку β-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов ссоответствующими рецепторами клеток, их эффект в большей степени проявляется при высокой исходной активности САС при наличии синусовой тахикардии, при физической нагрузке.

Длительное применение β-адреноблокаторов способствует снижению активности САС и РААС и ограничению отрицательных эффектов гиперактивации этих систем. В первую очередь, речь идет о снижении (нормализации) АД (у больных с сопутствующей АГ), ремоделированию гипертрофанного миокарда ЛЖ, уменьшении скорости прогрессирования фибропластических процессов в сердечной мышце.

По данным нескольких многоцентровых, рандомизированных клинических исследований β-адреноблокаторы достоверно увеличивали выживаемость больных ИБС, перенесших ИМ. Общая летальность и частота повторных фатальных ИМ при длительном (около 5 лет) применении β-адреноблокаторов уменьшаются на 25%, а частота внезапной сердечной смерти - на 30%. Эти данные подтверждают необходимость применения β-адреноблокаторов у всех больных ИБС (при отсутствии противопоказаний). β-адреноблокаторы при длительном приеме могут спровоцировать бронхоспазм (преимущественно неселективные β-адреноблокаторы); усилить синусовую брадикардию или вызвать блокады сердца; усугубляют гиперлипопротеинемии (ГЛП), увеличивая содержание общего ХС и ХС ЛНП; утяжеляют сердечную недостаточность (за счет угнетения сократительной способности миокарда); могут маскировать симптомы гипогликемии у больных с сопутствующим сахарным диабетом; могут спровоцировать спазм КА или усугубить симптомы облитерирующего заболевания периферических артерий.

Стимуляция β-адренорецепторов (β₂-рецепторов) сопровождается расширением КА и периферических сосудов скелетных мышц. Стимуляция α₁-адренорецепторов вызывает отчетливый вазоконстрикторный эффект. Блокада β-адренорецепторов может оставить α-адренергические эффекты без β-адренергического “противодействия”, что усугубляет симптоматику поражения периферических артерий и может спровоцировать спазм КА . Понятно, что такими свойствами в большей степени обладают неселективные β-адреноблокаторы, воздействующие как на β₁-, так и на β₂-адренорецепторы. Особенно опасно назначать β-адреноблокаторы больным с отчетливо выраженным спазмом КА, пациентам с вазоспастической стенокардией Принцметала.

Хотя практически все β-адреноблокаторы обладают примерно одинаковым антиангинальным (антиишемическим) эффектом, выбор препарата для длительного лечения больных ИБС должен учитывать исходное состояние сердечно-сосудистой системы, склонность больных к синусовой тахикардии или брадикардии, наличие сопутствующих АГ, ХСН, сахарного диабета, ГЛП. Особое внимание следует обращать на подбор адекватной дозы ЛС и их фармакологические свойства (селективность, внутренняя симпатомиметическая активность, липофильность).

Следует стремиться к назначению β₁-селективных блокаторов (метопролол, бисопролол, атенолол ), поскольку неселективные β_1,2-адреноблокаторы могут усугублять вазоконстрикторные реакции со стороны КА и периферических сосудов. Неселективные β-адреноблокаторы могут спровоцировать бронхоспазм, особенно у больных с обструктивными заболеваниями легких.

Селективность β-адреноблокаторов относительна. При лечении малыми дозами этих препаратов селективность выражена в большей степени, тогда как при назначении больших доз свойства селективности во многом теряются. У больных ИБС с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом дозы высокоселективных β₁-адреноблокаторов (бетаксолола, бисопролола, небивалола) должны быть снижены. При сопутствующей бронхиальной астме эти препараты противопоказаны. В последние годы получили распространение β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами, обусловленными дополнительной блокадой a-адренорецепторов (лабетолол, карведилол). Эти препараты особенно показаны больным ИБС с сопутствующей АГ или/и ХСН, пациентам с признаками периферического атеросклероза.

В лечении больных хронической ИБС целесообразно использовать β-адреноблокаторы без ВСА, которая снижает эффективность препаратов. Исключение составляют пациенты с исходной склонностью к синусовой брадикардии. В этих случаях назначение β-адреноблокаторов с ВСА не сопровождается брадикардией в покое, но во время нагрузки, когда активность САС возрастает, эти препараты способны ограничивать ЧСС, обеспечивая лишь умеренное повышение потребности миокарда в кислороде. Липофильность β-адреноблокаторов. Липофильные (жирорастворимые) препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способны воздействовать на ЦНС.

Существует мнение, что кардиопротекторные антиишемические свойства наиболее выражены у липофильных β-адреноблокаторов (метопролол, тимолол, пропранолол, ацебутолол), которые достоверно снижают частоту фибрилляции желудочков, внезапной смерти и повторных ИМ. Эта особенность липофильных β-адреноблокаторов обусловлена их блокирующим эффектом центральных β₁-адренорецепторов, что сопровождается повышением активности парасимпатической нервной системы (“вагуса”).

Подбор дозы β-адреноблокаторов имеет особо важное значение. Только применение адекватных доз этих ЛС сопровождается отчетливым антиишемическим эффектом и положительно влияет на прогноз заболевания. Единственным объективным критерием эффективности β-адреноблокаторов могут служить результаты повторных нагрузочных тестов и динамика толерантности к физической нагрузке. Врачи в большинстве случаев лишены такой возможности и вынуждены ориентироваться на уменьшение ЧСС в покое. На фоне приема β-адреноблокаторов ЧСС, зарегистрированная в покое, должна составлять не более 55–60 ударов. У больных со стенокардией III–IV ФК рекомендуется снижать ЧСС до 50 ударов, если такая брадикардия не сопровождается неприятными ощущениями (головокружение, слабость), не развиваются нарушения проводимости.

Даже такое снижение ЧСС, обусловленное отрицательным хронотропным действием препарата, не гарантирует желательного отрицательного инотропного эффекта, который и лежит в основе антиишемического действия β-блокаторов. Это связано с тем, что β-адренорецепторы СА-узла оказываются более чувствительными к β-адреноблокаторам, чем миокард желудочков.

Наибольшее снижение ЧСС приходится на начальные небольшие дозы этих ЛС, когда их антиишемический эффект еще слабо выражен. Дальнейшее повышение разовых доз препарата существенного дополнительного уменьшения ЧСС уже не вызывает, хотя антиангинальный эффект продолжает нарастать. Дозы β-адреноблокаторов, не вызывающие синусовой брадикардии не оказывают и должного антиишемического эффекта. В таблице 25 приведены дозы β-адреноблокаторов, рекомендуемые для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения. При подборе эффективной дозы β-адреноблокаторов соблюдают принцип “титрования” дозы.

Таблица 25. Дозы β-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии

Прекращение приема β-адреноблокаторов после их длительного применения сопровождается тахикардией, головными болями, возбуждением, тремором. Чтобы не допустить развития синдрома отмены, рекомендуется постепенное, в течение нескольких дней, снижение дозы этих ЛС.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) - большая группа ЛС, общим свойством которых является способность тормозить медленный ток кальция в клетку через медленные кальциевые каналы, в конечном счете уменьшая концентрацию внутриклеточного Са²⁺. Антагонисты кальция воздействуют на гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и клетки проводящей системы сердца. В зависимости от химической структуры антагонисты кальция делят на 3 большие группы, каждая из которых отличается преимущественным воздействием на те или иные клеточные структуры.

Важными свойствами, которые определяют терапевтический эффект антагонистов кальция, являются: 1. Отрицательное инотропное действие. 2. Отрицательное хронотропное действие (угнетение автоматизма СА-узла). 3. Системная вазодилатация, которая приводит к снижению ОПСС и величины постнагрузки. 4. Дилатация КА и/или предотвращение коронароспазма. Перечисленные свойства неодинаково выражены у представителей различных групп антагонистов кальция. В сравнении с b-адреноблокаторами антагонисты кальция обладают некоторыми дополнительными преимуществами. К ним относится возможность использования этих препаратов: при бронхоспазме; при заболеваниях периферических сосудов (периферическом атеросклерозе, системных васкулитах, синдроме Рейно); при тяжелом сахарном диабете; при вазоспастической стенокардии Принцметала. Большинство антагонистов кальция не влияют на липидный спектр (некоторые из них даже снижают содержание ЛНП в крови и повышают содержание ЛВП) и обладают антиагрегантными свойствами.

Свойством системной вазодилатации и расширения КА обладают представители всех трех групп антагонистов кальция. Основные отличия заключаются в выраженности влияния на СА-узел, АВ-проводимость и сократимость миокарда. Производные дифенилалкиламина (верапамила) угнетают функцию СА-узла, проводимость по АВ-узлу и обладают отчетливым отрицательным инотропным действием. Эти свойства сближают их с β-адреноблокаторами и дают возможность использовать верапамил у больных ИБС преимущественно в следующих клинических ситуациях: при гиперактивации САС (синусовая тахикардия); при стенокардии напряжения; при наджелудочкоых нарушениях ритма. Эти же особенности верапамила и его производных могут усугублять застойную сердечную недостаточность, синусовую брадикардию и АВ-блокаду и противопоказаны при наличии этих состояний у больных ИБС.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина) практически не влияют на функцию СА-узла, АВ-проводимость и сократимость миокарда желудочков и в большей степени проявляют свойства артериолярных вазодилататоров. Поэтому их предпочтительно использовать в следующих клинических ситуациях: при склонности больных к синусовой брадикардии; при выраженной АГ; при застойной сердечной недостаточности; при наличии признаков АВ-блокады; при вазоспастической стенокардии Принцметала. Благодаря выраженному вазодилатирующему эффекту прием нифедипина и других представителей этой группы сопровождается признаками рефлекторной тахикардии, артериальной гипотензии, головокружением, ощущением “приливов” к голове Частым побочным эффектом представителей этой группы являются периферические отеки. Производные бензотиазепина (дилтиазем) сочетают в себе свойства верапамила и нифедипина.

Показаниями для блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении больных хронической ИБС являются: сочетание стенокардии напряжения с синусовой брадикардией, СССУ, АВ-блокадой I степени, умеренными проявлениями сердечной недостаточности (дигидропиридины пролонгированного действия); сочетание стенокардии напряжения и АГ, особенно на фоне гиперактивации САС и склонности к синусовой тахикардии (верапамил); стенокардия напряжения у лиц пожилого и старческого возраста; вазоспастическая стенокардия Принцметала; сочетание стенокардии напряжения и обструктивных заболеваний легких; сочетание стенокардии напряжения и облитерирующего атеросклероза сосудов ног; сочетание стенокардии напряжения с метаболическими нарушениями (ГЛП, сахарный диабет).

Антиангинальный эффект выше у верапамила и дилтиазема, чем у производных дигидропиридина. Применение антагонистов кальция в лечении помогает контролировать симптомы заболевания, уменьшать количество приступов стенокардии, стабилизировать уровень АД, улучшая качество жизни больных. Короткодействующие формы нифедипина в дозе более 40 мг в сутки не рекомендуют для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения, в связи с появившимися недавно сообщениями об их отрицательном влиянии на прогноз ИБС и возможностью непредсказуемого снижения АД, развития рефлекторной тахикардии и провоцирования приступов стенокардии при резком изменении гемодинамики. В клинике в настоящее время применяют дигидропиридиновые препараты только пролонгированного действия. В таблице 26 представлены терапевтические дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, рекомендуемые для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 26. Дозы блокаторов медленных кальциевых каналов

В последние годы возрос интерес к так называемой метаболической терапии ИБС, направленной на оптимизацию обменных процессов в кардиомиоцитах, функционирующих в условиях хронической ишемии. Все предлагавшиеся ранее средства воздействия на метаболизм ишемизированного миокарда оказались недостаточно эффективными. Исключение составляет недавно синтезированный препарат метаболического действия - триметазидин (предуктал). Как показали специальные исследования, триметазидин обладает прямым цитопротекторным эффектом, реализуемым на уровне кардиомиоцита и субклеточных структур. Он оптимизирует использование кислорода ишемизированной клеткой, приводя к сдвигу внутрикл точных обменных процессов в сторону окисления глюкозы.

Предуктал ингибирует β-окисление ЖК, способствует увеличению интенсивности окислительного фосфорилирования. В результате улучшается сопряжение анаэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования, уменьшается образование лактата и накопления в клетке Н⁺, Nа⁺ и Са²⁺. Триметазидин обладает отчетливым антиишемическим эффектом, это действие не связано с изменением параметров гемодинамики. Поэтому при его применении побочные явления встречаются крайне редко. Препарат не изменяет ЧСС, систолическое и диастолическое АД, конечно-диастолическое давление в ЛЖ, величину СИ. Это позволяет использовать его для лечения даже в тех случаях, когда другие антиангинальные средства противопоказаны.

Триметазидин (предуктал) рекомендован Европейской ассоциацией кардиологов для лечения стенокардии. Его противоишемический и антиангинальный эффекты подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. На фоне монотерапии триметазидином у больных ИБС наблюдается достоверное снижение числа приступов стенокардии (25%), увеличение продолжительности нагрузки на велоэргометре (43%), уменьшение максимального отклонения сегмента RS–T (39%), улучшение сегментарной сократимости за счет восстановления функции жизнеспособных асинергичных сегментов ЛЖ. Применяется курсовое лечение (1–3 месяца) по 20 мг 3 раза в день. Лучшие результаты получают при комбинированном назначении тримезидина и одного из “гемодинамических” антиангинальных средств.

В современных условиях ингибиторы АПФ широко используются в лечении для профилактики дисфункции ЛЖ. Они особенно показаны больным, перенесшим ИМ и имеющим признаки снижения насосной функции сердца. В этих случаях ингибиторы АПФ прежде всего оказывают влияние на гемодинамику. Они способствуют нормализации (оптимизации) АД, уменьшают преднагрузку и постнагрузку, в известной степени устраняют констрикцию коронарных сосудов, повышают экскрецию натрия и воды, уменьшая продукцию альдостерона, устраняют прямое токсическое действие ангиотензина II и катехоламинов на миокард. Помимо этого, ЛС ограничивают влияние ангиотензина II на процесс атерогенеза, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, гиперплазию сосудистой интимы, улучшают функцию эндотелия, повышая продукцию оксида азота. Способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки и уменьшению частоты возникновения ОКС. По данным нескольких широкомасштабных контролируемых клинических исследований (SAVE, АIRЕ, ТRAZU, ХЕАRТ, SОLVD), применение ингибиторов АПФ у больных, перенесших ИМ, приводит к достоверному уменьшению числа повторных ИМ и эпизодов нестабильной стенокардии, частоты развития сердечной недостаточности и общей летальности больных.

В настоящее время определены показания и тактика применения ингибиторов АПФ у больных, перенесших ИМ: при наличии клинических признаков сердечной недостаточности; при ФВ ЛЖ меньше 40%; при переднем ИМ; при повышенном риске возникновения повторного ИМ (у лиц старше 65 лет, а также у пациентов, перенесших обширные ИМ с величиной зоны акинезии, определяемой при ЭхоКГ, более 20%); при сохранении стабильной окклюзии КА в зоне инфаркта.

Положительный эффект лечения больных стабильной стенокардией составляет 70–75%. При неэффективности или недостаточной эффективности монотерапии рекомендуется комбинированное лечение 2-3 антиангинальными препаратами. Нередко это позволяет снизить дозы каждого из назначаемых препаратов и уменьшить тем самым риск возникновения побочных эффектов. Оптимальными комбинациями антиангинальных ЛС считают следующие их сочетания: 1. β-адреноблокатор + нитраты. Сочетание нитратов и β-адреноблокаторов особенно показано больным ИБС со стенокардией напряжения III-IV ФК, в том числе пациентам, перенесшим ИМ. 2. β₁-адреноблокатор + блокатор медленных кальциевых каналов пролонгированного действия из группы нифедипина. β₁-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) нивелируют отрицательные эффекты рефлекторной активации САС, возникающей на фоне лечения препаратами дигидропиридинового ряда. 3. Верапамил + нитраты. Комбинация особенно показана в случае возникновения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма.

При рефрактерности больных к монотерапии и комбинированному лечению двумя антиангинальными препаратами возможна попытка назначения трех ЛС, обладающих соответствующим действием. Можно использовать комбинацию b-адреноблокатор + препараты изосорбида динитрата или изосорбида мононитрата + дилтиазем. Однако назначение препаратов, относящихся к трем различным группам антиангинальных ЛС, не всегда приводит к усилению их суммарного эффекта. При неэффективности лекарственной терапии решается вопрос о целесообразности хирургической реваскуляризации миокарда.

Гиполипидемическая терапия является обязательной составной частью комбинированного лечения больных со стабильной стенокардией напряжения. Уменьшение летальности от осложнений ИБС и частоты развития ИМ происходит пропорционально снижению уровня ХС и ХС ЛНП. Успешная коррекция нарушений липидного обмена существенно улучшает результаты антиангинальной терапии, заметно улучшает качество жизни больных ИБС. В лечении больных ИБС со стабильной стенокардией необходимо придерживаться общепринятых принципов.