Этиология и патогенез

Особенности ГЭР у здоровых людей. Поскольку давление в желудке выше, чем в грудной полости, рефлюкс желудочного содержимого в пищевод должен бы быть явлением постоянным. Однако, благодаря запирательным механизмам кардии (см. ниже), он возникает редко и продолжается в течение короткого времени (менее 5 мин). ГЭР представляет собой нормальное физиологическое проявление, если отвечает следующим критериям:

- чаще развивается после приема пищи;

- не сопровождается негативными субъективными проявлениями;

- продолжительность рефлюксов и их частота в течение суток и, особенно, в ночное время, небольшая.

Причиной желудочно-пищеводного рефлюкса в норме являются преходящие расслабления НПС - эпизоды спонтанного, не связанного с приемом пищи, снижения давления в сфинктере до уровня внутрижелудочного давления продолжительностью более 10 с. Вероятным их триггерным фактором является растяжение тела желудка после приема пищи.

У 2% здоровых лиц желудочно-пищеводный рефлюкс, по данным исследования рН пищевода в амбулаторных условиях, присутствует в дневное время после и между приемами пищи и существенно реже – у 0,3% людей - в ночное (при горизонтальном положении тела). Чаще ГЭР возникает после обильного приема пищи.

Защитные механизмы здоровых людей, препятствующие появлению симптомов и развитию ГЭРБ:

Нижний пищеводный сфинктер. НПС представляет циркулярную гладкую мышцу, находящуюся у здорового человека в состоянии тонического сокращения. Длина его - 3-4 см и поддерживаемое сфинктерное давление составляет 10-30 мм рт. ст. Защитная, «антирефлюксная» функция нижнего пищеводного сфинктера обеспечивается благодаря поддержанию тонуса его мускулатуры, достаточной протяженности сфинктерной зоны (2 до 5 см) и расположению части сфинктерной зоны в брюшной полости. В норме наблюдается транзиторная релаксация НПС (5-30 сек), учащенная и более длительная при ГЭРБ. Релаксация нижнего сфинктера пищевода возникает в норме только после приема пищи. Тонус сфинктера находится под влиянием фаз дыхания, положения тела, приема пищи и пр. Так, в ночное время тонус НПС наиболее высокий; он снижается при приеме пищи. Расположение части сфинктерной зоны в брюшной полости, ниже диафрагмы, служит приспособительным механизмом, предотвращающим заброс желудочного содержимого в пищевод на высоте вдоха, в тот момент, когда этому способствует возрастающее внутрибрюшное давление. На высоте вдоха в нормальных условиях происходит «пережатие» нижнего отрезка пищевода между ножками диафрагмы.

К механизмам, поддерживающим состоятельность функции пищеводно-желудочного перехода (запирательный механизм кардии), относятся:

- нижний пищеводный сфинктер, расположенный внутри брюшной полости;

- диафрагмально-пищеводная связка и ножки диафрагмы;

- острый угол Гиса, образующий клапан Губарева.

Угол Гиса представляет собой угол перехода одной боковой стенки пищевода в большую кривизну желудка, тогда как другая боковая стенка плавно переходит в малую кривизну желудка. Воздушный пузырь желудка и внутрижелудочное давление способствуют тому, что складка слизистой оболочки, образующая угол Гиса, плотно прилегает к правой стенке, предотвращая тем самым забрасывание содержимого желудка в пищевод (клапан Губарева).

«Самоочищение» пищевода и желудка.

1. «Самоочищение» пищевода (химический и объемный эзофагеальный клиренс). Пищевод снабжен весьма эффективным механизмом, позволяющим устранять сдвиги интраэзофагеальной рН в кислую сторону. Данный защитный механизм обозначается как пищеводный клиренс и определяется как скорость очищения от химического раздражителя полости пищевода. Объемный эзофагеальный клиренс происходит за счет активной перистальтики органа и силы тяжести, а также ощелачивающего действия бикарбонатами слюны и пищеводной слизи (химический клиренс).

Двигательная активность пищевода включает:

а) первичную перистальтику (акт глотания и инициируемая глотанием большая перистальтическая волна);

б) вторичную перистальтику, наблюдающуюся в отсутствие глотания, которая развивается в ответ на растяжение пищевода и/или смещение показателей внутрипросветного рН в сторону низких значений.

Резистентность слизистой оболочки пищевода обусловлена предэпителиальным, эпителиальным и постэпителиальным факторами.

• Предэпителиальная защита – муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландин Е₂, эпидермальный фактор роста, которые вырабатываются слюнными железами и железами подслизистой оболочки пищевода.
• Эпителиальная защита – особенности строения и функционирования клеточных структур (клеточные мембраны, межклеточные соединения, внутриклеточные и внеклеточные буферные системы), клеточная пролиферация и дифференцировка.
• Постэпителиальная защита – должный кровоток, обеспечивающий нормальный тканевой кислотно-щелочной баланс.

Повреждение эпителия начинается, когда ионы водорода и пепсин или желчные кислоты, протеазы поджелудочной железы преодолевают водный слой, омывающий слизистую, предэпителиальный защитный слой слизи и активную бикарбонатную секрецию. Клеточная резистентность к ионам водорода зависит от нормального уровня внутриклеточной рН (7,3-7,4). Некроз возникает, когда этот механизм исчерпывается и происходит гибель клеток вследствие их резкого закисления. Образованию небольших поверхностных изъязвлений противостоит увеличение клеточного оборота за счет усиленного размножения базальных клеток слизистой оболочки пищевода. Эффективным постэпителиальным защитным механизмом от кислотной агрессии является кровоснабжение слизистой, обеспечивающее нормальный тканевой кислотно-щелочной баланс.

2. «Самоочищение» желудка (предрасполагает к развитию ГЭРБ парез желудка: идиопатический, диабетический, вследствие застоя избыточного содержимого желудка и ДПК, после ваготомии).

Нормальные величины рН в пищеводе, близкие к нейтральным (5,5 – 7,0 по данным пищеводной рН-метрии), снижаются в случае рефлюкса кислого желудочного содержимого (показатель рН содержимого желудка в норме составляет 1,5-2,0) до уровня менее 4,0 (кислотный рефлюкс) или повышается более 7,0 (щелочной рефлюкс со смещением рН в сторону высоких значений).

В норме нижний сфинктер пищевода препятствует попаданию желудочного содержимого в пищевод. Ведущее место в патогенезе ГЭРБ как заболевания с первичным нарушением моторики пищевода и желудка занимает изменение функции антирефлюксного барьера, включая:

• сниженный тонус НПС в покое;
• анатомические изменения кардии (прежде всего ГПОД);
• ухудшение опорожнения желудка (повышение внутрижелудочного давления);
• рефлюкс желудочного и (или) дуоденального содержимого в пищевод;
• снижение пищеводного клиренса (системная склеродермия вызывает снижение тонуса гладкой мускулатуры пищевода и НПС);
• агрессивные свойства рефлюксата;
• снижение тканевой резистентности пищевода (вследствие нарушения функциональной и структурной целостности СО пищевода, ее кровоснабжения при системной склеродермии, развития полинейропатии при сахарном диабете и т.д.);
• недостаточность привратника;
• нарушение пилородуоденальной моторики и дуоденогастральный рефлюкс;
• замедление опорожнения кишечника;
• транзиторное увеличение давления в брюшной полости (при физическом напряжении, асците, ожирении, беременности);
• изменения чувствительности хеморецепторов СО дистальных отделов пищевода при беременности. Изжога может быть особенно сильной в последнем триместре беременности вследствие ингибиторных эффектов прогестерона на НПС.

Тонус НПС находится под воздействием значительного числа экзогенных и эндогенных факторов (табл. 1). У больных с ГЭРБ в нем падает давление в 5 раз: менее 6 мм. рт. ст. (при норме 10-30 мм. рт. ст.).

Таблица 1. Факторы, влияющие на тонус НПС

Снижение давления нижнего сфинктера пищевода приводит к возникновению недостаточности кардии, а при ее прогрессировании – к появлению аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Появление последней – благоприятный фактор, создающий условия для возникновения (или усиления выраженности и частоты возникновения) желудочно-пищеводного рефлюкса (регургитации).

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы является достаточно частой причиной развития ГЭРБ. Хиатальная грыжа обнаруживается у 50% обследуемых в возрасте старше 50 лет, у 63 - 84% из них эндоскопически определяются признаки РЭ. С другой стороны, более чем у 90% пациентов с эзофагитом определяется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Рефлюкс при наличии ГПОД возникает из-за:

- исчезновения угла Гиса и нарушения клапанного механизма кардии вследствие дистопии желудка в грудную полость;

- нивелирования запирающего действия диафрагмальных ножек в отношении кардии;

- нарушения эвакуации из пищевода кислого содержимого из-за «пережатия» верхнего отдела желудка ножками диафрагмы;

- увеличения внутригрудного давления;

- нарушения воздействия на НПС положительного внутрибрюшного давления, которое в значительной степени потенцирует запирательный механизм кардии в случае его традиционной локализации в брюшной полости.

В случаях формирования грыжи пищеводного отверстия диафрагмы конечный отрезок пищевода смещается выше диафрагмы.

Определенное значение в возникновении гастроэзофагеального рефлюкса предается спонтанному расслаблению НПС. У большинства пациентов с ГЭРБ возникают повторные эпизоды спонтанных релаксаций НПС, не поддающиеся адекватному контролю. Преходящие расслабления НПС являются главным патогенетическим механизмом развития рефлюкса у больных ГЭРБ, имеющих нормальное давление в НПС.

Транзиторные релаксации НПС, связанные с глотанием, наблюдаются в 5-10% рефлюксных эпизодов. Их причина - нарушенная перистальтика пищевода, причем прокинетики недостаточно эффективно уменьшают число эпизодов расслабления НПС.

Рост интрагастрального давления при сохраненном запирательном механизме кардии приводит к относительной недостаточности кардии, которая встречается у 9 - 13% больных с ГЭРБ. Так, например, пилороспазм способен вызывать ГЭР даже у лиц с нормальной функцией нижнего пищеводного сфинктера. К повышению внутрижелудочного давления приводят переедание, заглатывание воздуха, ожирение, ношение тугих корсетов и поясов. Вышеописанные патологические изменения со стороны желудка усиливают выраженность физиологического рефлюкса.

Наиболее часто встречающиеся состояния, при которых отмечается растяжение желудка на фоне (или без) нарушения эвакуации его содержимого:

• механическая обструкция (наиболее часто наблюдающееся на фоне рубцово-язвенного стеноза привратника, луковицы ДПК, опухолевого поражения) способствует возрастанию внутрижелудочного давления, растяжению желудка и развитию патологического рефлюкса в пищевод;
• нарушения нервной регуляции и расслабления тела желудка во время приема пищи (наиболее часто как последствие ваготомии, проявление диабетической нейропатии; при идиопатическом гастропарезе, наблюдающимся после вирусных инфекций);
• чрезмерное расширение желудка при переедании, аэрофагии.

Вследствие этих факторов увеличено время контакта агрессивного содержимого желудка с дистальным отделом пищевода. Непосредственно РЭ вызывает длительный контакт желудочного или дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода.

Роль рефлюкса желудочного и дуоденального содержимого. ГЭРБ относится к группе заболеваний, важным патогенетическим механизмом которой является воздействие агрессивного кислого желудочного содержимого на СО верхних отделов ЖКТ (кислотозависимые заболевания). В эту группу входят:

• ГЭРБ;
• ЯБДК;
• НПВС-гастропатия;
• ФД по дискинетическому варианту.

Кислотный рефлюкс. В повреждении слизистой дистального отдела пищевода имеют значение:

• уровень кислотности в нижней части пищевода;
• длительность закисления;
• частота рефлюксов в сутки.

Важную роль в генезе ГЭРБ имеет длительное закисление дистального отдела пищевода, повреждение слизистой оболочки пищевода соляной кислотой и пепсином. Повышенный уровень секреции соляной кислоты отмечается в 80-95% случаев. У больных с катаральным эзофагитом в нижней части пищевода нормо- и гиперхлоргидрия встречаются с одинаковой частотой. У пациентов с эрозивной формой ГЭРБ высокая базальная секреция соляной кислоты и патологическое кислотообразование служат основой закисления дистального отдела пищевода.

По мере снижения рН в нижней части пищевода (но не ниже 4,0) отмечается трансформация катаральных изменений в эрозивные, т.е. наблюдается переход в сторону более тяжелого течения ГЭРБ. Попадание водородных ионов в эпителиальные клетки приводит к повышению их концентрации в клеточной цитоплазме и нарушению насосных механизмов. Жидкость из межклеточного пространства устремляется внутрь клеток, развивается отек и впоследствии наступает гибель клеток, что позволяет проникать кислоте в более глубокие слои эпителия, вызывая дальнейшие повреждения.

Избыточное кислотообразование способствует, с одной стороны, более выраженной степени проявления клинических симптомов заболевания, а с другой стороны - значительной частоте рецидивов после прекращения лечения антисекреторными препаратами (ИПП).

Щелочной рефлюкс. ГЭР может быть щелочным (у 5-20% пациентов с РЭ, в том числе у больных пожилого и старческого возраста, у 5-7% больных, перенесших резекцию желудка) и тогда обычно сочетается с дуоденогастральным забросом, при котором решающее значение приобретают протеазы ПЖ и желчные кислоты - они разрушают естественный муциновый барьер, увеличивают обратную диффузию ионов водорода, способствуют формированию кишечной метаплазии и энтеролизации эпителия, а при длительном воздействии - и раковому перерождению.

В патогенезе заболевания из агрессивных факторов желудочного содержимого наибольшее значение имеют соляная кислота и пепсин, из дуоденального – желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты (трипсин и др.). Механизм повреждающего действия желчного рефлюкса состоит в разрушении слоя слизи над эпителием СО пищевода и в разрушении клеточных мембран, мембран органелл (митохондрий) эпителиоцитов и межклеточных контактов.

Однако ведущую роль отводят не абсолютным показателям агрессивных компонентов желудочного и дуоденального содержимого, попадающих в пищевод, а определенной экспозиции агрессивного фактора. Время контакта кислоты, пепсина, желчных кислот и других повреждающих агентов со слизистой оболочкой зависит от способности пищевода к удалению или нейтрализации рефлюксной жидкости (например, остаточной соляной кислоты гидрокарбонатами слюны).

Клиренс и резистентность слизистой пищевода. В развитии ГЭРБ весьма значимо снижение химического и объемного эзофагеального клиренса. Нарушение объемного эзофагеального клиренса происходит за счет угнетения вторичной перистальтики или снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода.

У больных ГЭРБ происходит замедление пищеводного клиренса более чем в 2 - 3 раза по сравнению со здоровыми лицами. Клиренс ухудшается в горизонтальном положении, так как при этом устраняется очищение пищевода под действием силы тяжести.

Первичная и вторичная перистальтика пищевода ослаблена вплоть до ее полного отсутствия. Поэтому повышена частота неперистальтических сокращений пищевода, появляется аномальная его перистальтика. У 25-50% пациентов с эндоскопически позитивной ГЭРБ имеются выраженные двигательные расстройства пищевода.

Нарушение химического клиренса – это утрата защитных свойств слюны и бикарбонатов пищеводной слизи. На этом фоне агрессивное содержимое желудка легче и выраженнее оказывает свое повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода.

У большинства пациентов с ГЭРБ имеются хронический гастрит и дуоденит. Если у больных молодого возраста чаще встречается поверхностный гастрит, у пациентов среднего возраста - гастрит с явлениями атрофии, то у пожилых больных - атрофический гастрит (таб. 3).

У двух третей больных присутствует HP в СОЖ, реже в дистальных участках пищевода. НР-инфекция, индуцируя развитие пангастрита, имеет важное значение в формировании моторно-эвакуаторных нарушений верхних отделов ЖКТ. Экспансия HP в СОЖ и в СО пищевода чаще встречается при более тяжелой форме ГЭРБ (таб.2) независимо от возраста больных.

У больных молодого возраста НР локализуется в пищеводе на истонченных пластах плоского эпителия, а у лиц среднего и пожилого возраста – в участках желудочной или кишечной метаплазии (таб. 3). Патологическое кислотообразование в нижней части пищевода при ГЭРБ способствует воспалительно-деструктивным изменениям в СО пищевода и индуцирует у трети больных экспансию HP в его слизистой оболочке.

Таблица 2. Экспансия HP в СОЖ и дистальных участках пищевода у больных разного возраста

В это же время HP отсутствует в пищеводе и желудке у 16% - 34,3% больных, поэтому выделяют 2 варианта ГЭРБ:

• ассоциированная с НР – инфекцией,
• без НР.

Эрадикация НР сама по себе не формирует новую болезнь, а лишь демаскирует имевшуюся. НР не влияет на основные показатели гастроэзофагеального рефлюкса и не приводит к увеличению числа больных ГЭРБ.

Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ГЭРБ. Развитие ГЭРБ у пациентов всех возрастных групп наблюдается на фоне гастрита с гиперплазией эпителиоцитов желудка, продуцирующих NO-синтетазу и эндотелин-1. Гиперпродукция оксида азота и эндотелина-1 в антральном отделе желудка способствует нарушению моторики верхних отделов ЖКТ и появлению рефлюкса агрессивного желудочного содержимого в пищевод, что, в свою очередь, ведет к воспалительным и дистрофическим изменениям в пищеводе. Гиперплазия NO-синтетаз-продуцирующих клеток пищевода, выявленная только у пациентов среднего возраста, может лежать в основе возрастных изменений в данном отделе ЖКТ.

Патогенез ГЭРБ у пожилых связан с функциональными и анатомическими особенностями их пищевода. Пациенты пожилого и старческого возраста вынуждены принимать в связи с наличием большого количества заболеваний фармакологические препараты, которые могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, либо снижать тонус нижнего пищеводного сфинктера.

К функциональным особенностям ГЭРБ у пожилых больных относятся:

2. Cнижение резистентности СО пищевода вследствие нарушения регенерации эпителия.

• Во-первых, падает число эффективных сокращений пищевода после глотания, что ведет к неполному его опорожнению.
• Во-вторых, у пациентов старшего возраста чаще бывает аномальная перистальтика пищевода и большая продолжительность эпизодов ГЭР.

4. Снижение давления и длины НПС.

5. Нормальная секреция НСL.

6. Замедление эвакуации содержимого из желудка.

7. В основе ГЭРБ часто лежит желчный рефлюкс, наблюдается дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс желчи.

К анатомическим особенностям ГЭРБ у пожилых больных относятся:

1. Укорочение внутрибрюшного отдела пищевода.
2. Более частая встречаемость грыж пищеводного отверстия диафрагмы (таб. 4).
3. Диабетическая нейропатия и другие неврологические нарушения.
4. Трудности в поддержании вертикального положения тела.

Таблица 4. Частота грыж пищеводного отверстия диафрагмы в зависимости от возраста

Пожилые больные часто принимают лекарственные препараты, оказывающие прямое повреждающее действие на СО пищевода:

1. Аспирин
2. Другие НПВП
3. Соли калия
4. Соли железа
5. Кортикостероиды
6. Алендронат

Эти больные часто принимают лекарственные препараты, обладающие расслабляющим действием на НПС (таб.1).

Т.О., у пожилых больных имеет место более высокая встречаемость факторов риска ГЭРБ, предрасполагающих «стареющий» пищевод к повреждению.

Патогенез респираторных нарушений, в том числе и развитие БА, возникающей на фоне ГЭРБ, связан с двумя механизмами:

– прямым, с развитием механической окклюзии просвета трахеобронхиального дерева аспирационным материалом;

– непрямым (невральным или механическим) в результате стимуляции вагусных рецепторов дистальной части пищевода с развитием дискринии, отека и бронхоспазма.

Прямой путь развития респираторных нарушений у людей, страдающих ГЭРБ, обусловлен, в первую очередь, макроаспирацией желудочного содержимого с развитием механической бронхообструкции и (реже) пневмонии. Макроаспирация кислого материала (рН < 2,5) может вызывать рефлекторное закрытие просвета дыхательных путей, снижение целостности сурфактанта, повреждение эпителия, в тяжелых случаях — отек легких и кровотечения (редко).

Ведущим механизмом чаще является микроаспирация рефлюксата во время рефлюкса, провоцирующая развитие ларинго- или бронхоспазма рефлекторным путем с формированием таких заболеваний, как хронический бронхит, повторные пневмонии, пневмофиброз, апноэ.

Аспирационный путь является ведущим в развитии стоматологических поражений и в поражении ЛОР-органов.

Боли в грудной клетке могут быть связаны как с патологическим закислением пищевода, так и с рефлекторным механизмом (таб. 5). В свою очередь рефлюксат, попадая в пищевод, может стать причиной рефлекторных спастических сокращений пищевода, провоцируя возникновение новых приступов стенокардии.

Таблица 5. Механизмы боли в грудной клетке при ГЭРБ

Гастритические проявления связаны в первую очередь с повышенным внутрижелудочным давлением, нарушением эвакуации из желудка.

По отдельности факторы риска ГЭРБ не определяют появление и прогрессирование заболевания. Только их суммация способствует этому. ГЭРБ редко бывает первичным заболеванием. Чаще ГЭРБ может присоединяться как «вторая болезнь» при ЯБ, СД, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, стенозу привратника, хроническому холециститу; возникать на фоне хронических запоров, портальной гипертензии, асцита, ожирения, больших опухолей брюшной полости, после резекции кардии, осложнять течение беременности и т.д. Гастроэзофагеальный рефлюкс особенно опасен для больных с циррозом печени и варикозным расширением вен пищевода ввиду возможного повреждения сосудистой стенки и последующего кровотечения, в том числе возможно, летального.