6.3. Роль и место антистрессовой терапии в лечении хронических болевых синдромов

Как отмечено нами ранее, хроническая боль и ПТСР являются продуктом срыва адаптационных механизмов нервной системы. Кроме того, они могут быть взаимно поддерживающими состояниями. В связи с этим кажутся оправданными рекомендации по назначению препаратов, способствующих функциональному восстановлению нейронов, в том числе пирамидных клеток гиппокампа. Нейропластические изменения «тормозных» систем контроля в ЦНС, происходящие при ПТСР и хронической боли и подтвержденные результатами наших исследований, позволили разработать некоторые принципы фармакотерапии.

В многочисленных исследованиях показано, что наиболее существенную роль как в разрушении, так и в восстановлении структур гиппокампа играют нейромедиаторные системы, нейропептиды и нуклеиновые кислоты мозга.　Так как ПТСР характеризуется дефицитом активности, прежде всего, опиоидергической, ГАМК-ергической и других стресс-лимитирующих систем (Пшенникова М.Г., 2001), представляется закономерным интерес именно к ГАМК-ергическим механизмам устойчивости к эмоциональному стрессу.

Исходя из этой предпосылки, нами проведено клиническое исследование действия препарата D,L-гапантеновой кислоты (Пантогам актив, производитель «Пик-фарма» Россия) у ветеранов боевых действий с перенесенной черепно-мозговой травмой легкой и средней степени тяжести. Механизм действия данного препарата обусловлен прямым влиянием на ГАМК(а)-рецептор-канальный комплекс; он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, увеличивает синтез ацетилхолина в холинергических терминалях в коре головного мозга и гиппокампе, повышает активность ацетилхолинтрансферазы и увеличивает концентрацию ацетилхолина (Медведев В.Э., Албантова К.А., 2009). Кроме того, исследования показали, что рацизомер гапонтеновой кислоты воздействует на дофаминовые D2-рецепторы (Ковалев Г.И., Старикова Н.А., 2010).

После проведенного лечения с использованием указанного лекарственного препарата группе пациентов, перенесших боевой стресс в сочетании с боевой же черепно-мозговой травмой, уменьшилось количество жалоб на раздражительность, снижение памяти, утомляемость, нарушение сна. Также отчетливо снизился уровень тревожности – с 48,8±1,6 до 45,5±1,5 баллов, уменьшилась интенсивность боли по ВАШ – с 53,4±1,7 до 19,8±1,5 баллов (р<0,001).

При катамнестическом наблюдении пациентов в течение года зарегистрировано достоверное уменьшение патологических проявлений ПТСР с 69,2±1,6 до 54,7±1,6 баллов, тревожности с 49,4±1,6 до 41,5±1,5 баллов, улучшение памяти. С 56,5±1,7 до 40,3±1,5 баллов снизилась интенсивность болевого синдрома по ВАШ (p<0,05). Результаты динамики депрессии статистической достоверности не имели.

Полученные результаты подтверждают, что изменения в ЦНС при ПТСР и сопутствующем хроническом болевом синдроме носят нейродегенеративный характер, а применение препарата, воздействующего на ГАМК-ергическую систему, вызывает нейропротективный эффект с помощью активации «тормозных» структур ЦНС - стресс-лимитирующей и антиноцицептивной систем. Механизмом действия является потенцирование ГАМК-ергической медиации, что может рассматриваться в качестве новой «мишени» медикаментозного воздействия для осуществления защиты мозга от стрессорных влияний и их последствий.

Не меньший интерес представляют вопросы использования в качестве антистрессорных средств известных лекарственных препаратов, относящихся к группам нейрометаболических, ноотропных и содержащих в своем составе нейропептидные комплексы, факторы роста нервной ткани. В первую очередь это два известнейших и широко используемых в нашей стране и за ее пределами лекарственных препарата – церебролизин и кортексин. И тот, и другой препарат давно используются в терапии последствий черепно-мозговых травм, сосудистых, инфекционно-воспалительных, дегенеративных поражений ЦНС, и нередко их воспринимают в качестве неких аналогов, имеющих если не полностью сопоставимый, то, тем не менее, достаточно схожий «химический» состав и лечебные свойства. На самом деле это далеко не так, и различия между двумя названными лекарственными средствами очень значимы. Действительно оба препарата имеют в своем составе так называемые пептиды, т.е, по существу «обломки белков», органические вещества, состоящие из остатков аминокислот, соединенных химической цепочкой СO-NH-. Первые упоминания о пептидах, как известно, относятся к началу XX-го века, но наиболее широкую известность с середины века приобрели так называемые нейропептиды, к которым относятся такие, как опиоидные пептиды, дельта-пептид сна, вазопрессин, кальцитонин, окситоцин, цитомедины, цитамины. Именно данные варианты пептидов, вырабатываемые нервными клетками, стали основой для последующего изготовления лекарственных веществ, обладающих нейромодулирующим действием и имеющих в своем составе известные факторы роста нервов (Гомазков О.А., 2005, 2009) Но для изготовления церебролизина используется вещество головного мозга свиней, а для изготовления кортексина – отделенное от других отделов корковое веществе головного мозга телят в возрасте до 12 месяцев. Уже только данный факт предопределяет более специфичный эффект воздействия нейропептидов, содержащихся в структуре кортексина. Отличается также состав обоих препаратов: церебролизин содержит в своем составе всего 15% пептидов и 85% свободных аминокислот, а кортексин – 48% пептидов и 52% наиболее активной и нейроспецифичной аминокислоты глицина. Возможно, именно в связи с указанной специфичностью клинический эффект кортексина проявляется очень быстро, уже на 2-3-и сутки терапии, а клинический эффект церебролизина – только на 6-8-10-е сутки. На фоне курсового лечения кортексином прирост баллов по шкале Mini-mental state examination (MMSE) составляет в среднем 10,4±2,1, при лечении с использованием церебролизина - 6,6±0,7 (Шабанов П.Д., 2008, 2011). Кроме того, при лечении церебролизином возможны такие побочные эффекты, как головные боли, спутанность сознания, лихорадка и даже эпилептические припадки (Мякотных В.С., 2009; Шабанов П.Д., 2011); кортексин, как показывает практика, лишен этих недостатков. Более того, у кортексина, в отличие от церебролизина, зарегистрирован противосудорожный эффект, что позволяет использовать препарат даже в лечении пациентов, страдающих эпилепсией, в частности симптоматической (Камчатнов П.Р., Зайцев К.А.Денисов Д.Б., 2011), и противоопухолевый эффект (Шабанов П.Д., 2011), что делает возможным использование кортексина у лиц с онкологической патологией. Показаны также возможности использования коретксина в лечении пациентов, страдающих энцефалопатией и полиневропатией алкогольного генеза (Соловьев А.Г., Елистратова Т.В., 2010), и психическими расстройствами, характерными для позднего возраста (Скоромец А.А., Дьяконов М.М., 2005; Кунафина Е.Р., 2011).

Конечно же, как кортексин, так и церебролизин обладают отчетливым церебропротективным эффектом, ноотропным действием и являются активными стимуляторами репаративных процессов в головном мозге. При этом церебропротекторное действие кортексина проявляется в снижении цитотоксического отека мозга и уменьшении токсических эффектов нейротропных веществ, и именно кортексин, в отличие от церебролизина, может с успехом использоваться в лечении тяжелых травматических повреждений не только головного, но и спинного мозга (Мякотных В.С., 2009). Под действием препарата происходит стимуляция двигательной активности, регуляция оптимального соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот, уровней серотонина и дофамина. Это предусматривает седативный, антидепрессивный эффект воздействия кортексина при сохранении его биостимулирующих свойств, что позволяет использовать препарат в качестве антистрессового. Имеются также сведения о восстановлении нарушенной биоэлектрической активности головного мозга под влиянием кортексина (Скоромец А.А., Дьяконов М.М., 2005; Шабанов П.Д., 2011), что также может способствовать его использованию у больных, страдающих эпилепсией. Наконец, внутримышечный или подкожный способ введения кортексина также создает ему приоритеты перед церебролизином, который, как известно, дает наиболее отчетливый терапевтический эффект при введении препарата непосредственно в кровяное русло, внутривенным способом. Дополнительно следует указать на менее высокую цену отечественного кортексина по сравнению с импортным церебролизином.

Но, тем не менее, кортексин и церебролизин, по нашему мнению, не являются активными и «непримиримыми» конкурентами на фармацевтическом рынке, а в значительном числе случаев могут использоваться одновременно и взаимно дополнять друг друга. В Свердловском областном клиническом психоневрологическом госпитале для ветеранов войн уже в течение многих лет активно используется терапевтическая схема совместного использования этих двух препаратов для лечения бывших участников боевых действий, страдающих последствиями перенесенных черепно-мозговых травм на фоне ПТСР. Эта схема предусматривает поочередное, через день, использование кортексина и церебролизина. Кортексин вводится внутримышечно через день в разовой дозе от 10 до 20 мг, всего на курс 10 инъекций. Также через день вводится, но внутривенно, церебролизин в разовой дозе 10-20 мл, на курс также 10 вливаний. Целесообразность подобной терапии заключается в том, что кортексин, воздействуя достаточно быстро, в течение 2-3-суток, оказывает заметное полинаправленное лечебное, в том числе антистрессовое, воздействие, создавая благоприятный фон для последующего «закрепляющего» эффект, но более медленно разворачивающегося нейрометаболического воздействия церебролизина. При этом отмечается более длительный, чем при использовании одного из названных препаратов, результат терапии и, кроме того, противосудорожное действие кортексина позволяет использовать церебролизин в сочетании с ним в тех случаях, когда самостоятельное применение церебролизина не показано, например, в случаях присутствия эпилептических припадков в анамнезе или эпилептиформного характера изменений на ЭЭГ. Схема совместного использования кортексина и церебролизина апробирована у многих сотен пациентов; результаты исключительно позитивные, каких-либо осложнений не наблюдалось.

Хотелось бы указать также на возможность совместного использования церебролизина и кортексина не только для лечения, но и в качестве составляющей запатентованного нами способа прогнозирования эффективности лечения у больных с гипертензионно-гидроцефальным синдромом после перенесенной легкой боевой черепно-мозговой травмы без психопатологической симптоматики. Задачей заявленного способа является прогнозирование возможности возникновения и развития психоорганического синдрома. Технический результат достигается тем, что в процессе лечения пострадавших комбинацией кортексина и церебролизина проводятся повторные клинико-психопатологические исследования в динамике и определение уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) периферической крови путем регистрации уровня спонтанной хемилюсценции в относительных единицах (отн. ед.) перед началом лечения и через 7 дней после начала лечения. Дополнительно дважды, перед началом лечения и через 7 дней после начала лечения исследуют такие показатели состояния антиокислительной активности (АОА) периферической крови, как уровень ферментов АОА каталазы в мкКат/г и пероксидазы в мкКат/г. При снижении уровня ПОЛ, а именно уровня спонтанной хемилюминесценции при повторном исследовании, т.е. через 7 дней после начала лечения, ниже их референтных значений и/или повышении уровня ферментов антиокислительной активности (АОА) выше их референтных значений прогнозируют положительный эффект лечения и отсутствие вероятности возникновения и развития психоорганического синдрома. При высоком уровне ПОЛ и высоком уровне АОА периферической крови, также как и при низком уровне ПОЛ и при любом уровне АОА периферической крови наблюдается крайне низкая вероятность развития психоорганического синдрома. Высокий уровень ПОЛ и низкий уровень АОА периферической крови свидетельствуют о высокой вероятности развития психоорганического синдрома.

Сущность предлагаемого способа заключается в определении нарушений соотношения в системе ПОЛ/АОА периферической крови, что приводит к повреждению мембран клеток нервной системы активными формами кислорода. Известные выявленные изменения в системе ПОЛ/АОА периферической крови при уже развившихся формах психоорганического синдрома (Бальберт А.А., 2010) позволяют выбрать эти показатели для прогнозирования. Исследование ферментов каталазы и пероксидазы периферической крови позволяют оценить уровень антиокислительной защиты.

Позволим привести ряд клинических примеров.

Таким образом, применение способа позволяет осуществлять раннее, доклиническое прогнозирование возможного развития психоорганического синдрома, что является важным показателем в определении тактики лечения, а также позволяет оценивать эффективность лечения пациентов.

Как уже указывалось, в течение послевоенного, постстрессового периода у многих пострадавших развиваются различные варианты патологических процессов, которые можно с той или иной степенью уверенности отнести к так называемой стресс-индуцированной патологии. И пожалуй, одним из наиболее неблагоприятных клинических вариантов указанной патологии является сердечно-сосудистая, которая нередко выступает в качестве комбинированной, сочетанной цереброваскулярной и кардиальной, в частности коронарной. Данная ситуация, в определенной степени зависящая от процесса раннего, ускоренного старения лиц, переживших боевой стресс и боевые ранения, является сложной в плане адекватной терапии сразу нескольких сердечно-сосудистых заболеваний. Нами было предложено использование лекарственных препаратов нейрометаболического действия для одновременного воздействия как на цереброваскулярную, так и на кардиальную, в частности коронарную, составляющие сердечно-сосудистого континуума. Побудительным моментом послужили данные, свидетельствующие о позитивном влиянии препаратов ноотропного ряда, в частности пирацетама, при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда (Лещинский Л.А., Пименов Л.Т., Федоров В.С., 1987; Мякотных В.С., Стариков А.С., Хлызов В.И., 1986). На первом этапе нашего исследования (Матвейчук Н.В., Мякотных В.С., Боровкова Т.А., 2011) использовался церебролизин, вводимый внутривенно в количестве 20,0 мл ежедневно на протяжении 10 суток 115 пациентам пожилого возраста, страдавшим дисциркуляторной энцефалопатией I-II ст. в сочетании с артериальной гипертонией не выше II ст. и ишемической болезнью сердца, стенокардией не выше 2-го функционального класса (ФК). Группой контроля служили также 115 больных, страдавшие аналогичной комбинированной сердечно-сосудистой патологией, но не получавшие в комплексной терапии церебролизин. Для изучения эффективности использования церебролизина как при хронической цереброваскулярной патологии, так и при коронарных заболеваниях были проведены сравнительные клинические, нейропсихологические, лабораторные и инструментальные исследования в динамике - до и после курса лечения. Как и ожидалось, в отчетливо позитивную сторону изменились показатели клинико-неврологического, нейропсихологического, патопсихологического исследований в группе лиц, в лечении которых использовался церебролизин. Но особое внимание привлекло снижение числа больных, у которых до лечения отмечались отчетливые вегетативные расстройства, одним из проявлений которых были кардиалгии. Пациенты отмечали урежение эпизодов кардиалгий, нарушений сердечного ритма, некоторым удалось снизить привычные дозы коронаролитиков. Более того, при комплексном лечении с использованием церебролизина число больных со стенокардией II-го ФК уменьшилось с 59 (51,3%) до 45 (39,1%). Указанный факт подтвердил наше предположение о возможном позитивном влиянии нейрометаболической терапии на сердечно-сосудистую деятельность не только при цереброваскулярной, но и при коронарной патологии. В дальнейшем с целью возможного применения нейрометаболических препаратов для амбулаторного лечения пациентов, страдающих комплексной сердечно-сосудистой патологией и имеющих в анамнезе боевые ранения и ПТСР, мы широко использовали и продолжаем использовать кортексин в дозе 10 мг при его ежедневном внутримышечном введении на протяжении 10 суток. Эффективность лечения не уступает таковой при использовании церебролизина при значительно больших удобствах применения и снижении стоимости курса лечения. Можно рассматривать, вероятно, два основных аспекта положительного эффекта нейрометаболической терапии при заболеваниях сердца: а) как опосредованный, через прямое воздействие на заинтересованные в регуляции сердечной деятельности структуры головного мозга, лимбико-ретикулярного комплекса; б) как прямой, через нейропротективное, нейрометаболическое действие непосредственно на нейрональную, синаптическую сеть миокарда, пейсмейкерную и проводящую системы сердца. Данное предположение определенным образом перекликается с ранее выдвинутой гипотезой о тесной связи не только вегетативных образований сердца и головного мозга, но и определенной зависимости деятельности синусового узла сердца от характера биоэлектрической активности головного мозга (Антюфьев В.Ф., Мякотных В.С., Гузовский Е.В., 1992; Бейн Б.Н., 1998; Казаков Я.Е. и др., 1999; Семушкина Е.Г., Боголепова А.Н., 2013). Нельзя не сказать также о возможном седативном, антистрессовом воздействии в частности кортексина, что в значительной степени снижает эмоциональный компонент реагирования на уже имеющиеся сердечно-сосудистые расстройства. Все названные факторы могут являться побудительным моментом к использованию нейропептидных препаратов у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией.