Антигистаминные лекарственные средства 1 поколения

Антигистаминные лекарственные средства 1 поколения липофильны, быстро всасываются при приеме внутрь, проникают через ГЭБ, плацентарный барьер, в материнское молоко. Мебгидролин и квифенадин принимают после еды, хлоропирамин — во время еды, а клемастин до еды. Действие большинства препаратов начинается через 30 минут, эффект достигает максимума через I – 3 ч. Метаболизируются в печени в основном гидроксилированием и метоксилированием, метилированием (мебгидролин), S окислением (прометазин), индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник и в виде метаболитов почками в течение суток (таблица 2). Назначаются пациентам в таблетках до 2—3 раз в сутки, в виде инъекций 1—2 раза в сутки.

Клиническая фармакология: национальное руководство / под. Ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 976 с.

В основе эффектов антигистаминных препаратов 1 поколения лежит, прежде всего, их способность блокировать Н1 рецепторы, а для некоторых препаратов также рецепторы серотонина, α-адренорецепторы и холинорецепторы. По степени связывания с рецептором блокаторы Н1 – гистаминовых рецепторов первого поколения уступают гистамину, поэтому они не нарушают его взаимодействия с Н1 – рецептором. В связи с неполным (около 30%) связыванием с Н1–гистаминовыми рецепторами, конкурентной блокадой Н1 – рецепторов (процесс быстро обратимый) необходимо для достижения клиникофармакологического эффекта 3-4-х кратное применение препаратов и в более высоких терапевтических дозах. Эффективность препаратов приблизительно одинакова, однако чувствительность пациентов к ним различна. При использовании антигистаминных ЛС более 7-10 дней эффективность их резко снижается из-за развития феномена тахифилаксии. В случае снижения эффективности необходима замена на Н1-гистаминоблокатор из другой группы.

Антигистаминные ЛС уменьшают или предупреждают вызываемые гистамином: спазм гладкой мускулатуры, увеличение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Оказывают умеренное противорвотное, седативное, снотворное, местноанестезирующее действие, спазмолитическое действие, блокируют холинорецепторы вегетативных ганглиев (понижают АД). При развившейся аллергии (в поздней фазе аллергической реакции) использование препаратов этой группы в целом показывает меньшую результативность, чем блокаторов H1-гистаминовых рецепторов 2 поколения и фармакологически активных метаболитов антигистаминных средств.

Фармакологические эффекты, а также целый ряд побочных эффектов блокаторов H1-гистаминовых рецепторов 1 поколения обусловлены их высокой липофильностью, способностью блокировать рецепторы разных типов. В связи с этим могут наблюдаться:

• седативный эффект (при применении высоких доз у детей и в пожилом возрасте может быть парадоксальное возбуждение); головная боль, слабость, головокружение; экстрапирамидные расстройства (особенно для прометазина), спутанность сознания, депрессия, расстройство сна, тремор, судороги, потливость, миалгии, парестезии; нарушение координации движений;
• как результат антихолинергического действия препаратов: сухость слизистых оболочек полости рта, носа, глотки, сгущение бронхиального секрета, затруднение отделения мокроты; редко может быть расстройство, задержка мочеиспускания, ухудшение зрения; повышение внутриглазного давления;
• хинидиноподобное действие на сердечную мышцу: сердцебиения и аритмии, артериальная гипотензия, экстрасистолии;
• местное анестезирующее, противорвотное действие;
• редкие побочные эффекты такие как: расстройства деятельности ЖКТ (боли в животе, тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии); повышение аппетита; аллергические реакции (включая кожные высыпания, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактический шок), фотосенсибилизация; нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз), функции печени; выпадение волос.

Особенности действия блокаторов H1-гистаминовых рецепторов 1 поколения (рисунок 2).

Качество сна ухудшается при терапии седативными антигистаминными ЛС (фрагментированный сон), нарушается сердечный ритм, развивается тканевая гипоксия и нарушение дыхания во сне (апноэ), в связи с этим повышается риск внезапной смерти.

Антигистаминные ЛС 1 поколения усиливают действие этанола, седативных и снотворных лекарственных средств (далее ЛС), антидепрессантов; потенцируют эффекты м-холинолитиков (риск повышения внутриглазного давления) и антигипертензивных ЛС. Барбитураты ускоряют элиминацию антигистаминных препаратов 1 поколения и снижают их активность, а хинидин повышает вероятность кардиодепрессивного действия антигистаминных препаратов 1 поколения. Антигистаминные средства 1 поколения при длительном применении могут снизить клиническую эффективность глюкокортикоидов, антикоагулянтов и НПВС, метаболизирующихся в печени. ß адреноблокаторы повышают (взаимно) концентрацию в плазме антигистаминных средств 1 поколения (возможны выраженное снижение АД, аритмии, необратимая ретинопатия). Некоторые блокаторы H1 рецепторов 1 поколения потенцируют эффекты эпинефрина и норэпинефрина.

Антигистаминные ЛС первого поколения не используют при гиперчуствительности к ним; во время беременности и кормлении грудью (большинство антигистаминных препаратов относятся по FDA к категории В), в состоянии недоношенности (дифенгидрамин); в возрасте до 3 лет (прометазин), до 6 лет (клемастин в таблетках). В связи с возможностью развития парадоксальных эффектов возбуждения ЦНС и экстрапирамидных расстройств, не рекомендуется использовать в пожилом возрасте прометазин.

С особой осторожностью следует использовать при гипертрофии предстательной железы, задержке мочеиспускания; глаукоме, эпилепсии; заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, бронхиальной астмой (повышается вязкость бронхиального секрета), у пациентов с гипертиреозом, заболеваниями сердечнососудистой системы, в т.ч. артериальной гипертензией.

В период лечения запрещается вождение транспорта или выполнение травмоопасных работ вследствие нарушения на момент их приема координации движений, уровня умственной и физической работоспособности. Предпочтительно их использовать при наличии у пациентов больничного листа, либо в условиях стационара из-за существенного повышения риска травматизма пациентов.

Для лечения аллергического ринита не рекомендовано использовать антигистаминные препараты первого поколения в связи с «риском развития аритмии при превышении рекомендуемой дозы» (Международный консенсус по лечению аллергического ринита (ARIA)).

При лечении аллергических заболеваний у детей следует соблюдать особую осторожность, поскольку у них могут выявляться парадоксальные эффекты возбуждения ЦНС и экстрапирамидные расстройства, синдром ночного апноэ. Более частое возникновение побочных эффектов у детей связано с меньшей массой пациентов и большей вероятностью передозировки.

Согласно рекомендациям FDA (2008г) дифенгидраминсодержащие препараты запрещены у детей в возрасте до 6 лет и ограничено их применение до 12 лет из-за развития кардиотоксических эффектов, которые могут привести к аритмии и остановке сердца вследствие действия препаратов 1 поколения на М2 и М3 мускариновые рецепторы, находящиеся в синатриальном и атриовентрикулярном узлах и отвечающие за передачу нервных импульсов от вагуса к сердцу с развитием отрицательных дромотропного и хронотропного эффектов. Симптомы отравления антигистаминными средствами первого поколения:

у детей мидриаз, сухость во рту; покраснение лица, лихорадка, цианоз, возбуждение, иногда депрессия, галлюцинации, нарушение координации движений, атаксия, атетоз, тремор, гиперрефлексия, тонико-клонические судороги; угнетение сердечной деятельности и дыхания (возможен летальный исход); у взрослых угнетение ЦНС, сонливость, коллапс, судороги, кома.

Дифенгидрамимн (Diphenhydramine).

Хорошо всасывается при приёме внутрь. Проникает через ГЭБ, плаценту, в материнское молоко. Почти полностью метаболизируется в печени, длительность действия — 4 6 ч. Экскретируется с молоком. Полностью выводится из организма преимущественно в виде бензгидрола, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в небольщом количестве — в неизмененном виде.

Клемастин (Clemastine).

После приема внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ. Сmax отмечается через 2-4 часа. Продолжительность действия 10-12 часов. Связывание с белками плазмы составляет 90 95 %. Проходит через ГЭБ, в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выведение из плазмы – двухфазное. Метаболиты выделяются почками (45 – 65 %).

Внутриартериальное введение Клемастина категорически запрещается!

Квифенадина гидрохлорид (Quifenadini hydrochloric).

В отличие от классических препаратов этой группы, квифенадин активирует фермент диаминоксидазу, который расщепляет до 30% эндогенного гистамина. По противогистаминной активности и длительности действия квифенадин превосходит дифенгидрамин. Квифенадин обладает умеренным противосеротонинным и слабым холинолитическим действием, выраженными противозудными и гипосенсибилизирующими свойствами. Квифенадин обладает низкой липофильностью, плохо проникает через ГЭБ.

Хлоропирамин (Chloropyramine

Хорошо, проникает через ГЭБ. Около 7,9% препарата связывается плазменными белками. Элиминируется быстрее у детей, чем у взрослых. Выводится в виде метаболитов преимущественно с мочой. Средства, защелачивающие мочу, повышают, а закисляющие ослабляют терапевтические и побочные эффекты. При приеме препарата перед сном могут усиливаться признаки рефлюкс-эзофагита. Нарушает координацию движений.

Мебгидролин (Mebhydrolin).

Быстро абсорбируется из ЖКТ. Терапевтический эффект достигается через 15-30 минут, максимальное действие через 1-2 часа. Практически не проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени путем метилирования. Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Выводится почками. Продолжительность эффекта может достигать 48 ч. Обладает слабым мхолиноблокирующим действием, не вызывает выраженного седативного и снотворного эффекта.

Прометазин (Promethazine).

Оказывает выраженное седативное, снотворное, антипсихотическое и гипотермическое действие. Предупреждает и успокаивает икоту. Выражено адренолитическое (гипотензивное, жаропонижающее действие), умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие, при состояниях, сопровождающихся снижением артериального давления (анафилактическом шоке), его применять опасно. Противорвотное действие прометазина обусловлено центральным антихолинергическим эффектом, а также прямым тормозным эффектом на триггерные хеморецепторные зоны продолговатого мозга. Снижает порог судорожной готовности. Угнетает кашлевой рефлекс, у детей до 2 лет может провоцировать развитие ночного апноэ. Повышает потребность в рибофлавине. Категория действия на плод по FDA С.

Азеластина гидрохлорид (Azelastine).

Легко всасывается в ЖКТ и со слизистых оболочек дыхательных путей, в следовых количествах определяется в крови при применении в виде глазных капель. Проходит через ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в жидкости и ткани, в грудное молоко. Метаболизируется в печени путем окисления с участием системы цитохрома Р450 (метаболит активный) и выводится почками. Категория действия на плод по FDA — C. Наряду с блокадой Н1-рецепторов, тормозит дегрануляцию тучных клеток. Применяется при аллергическом рините и конъюнктивите (сезонном и круглогодичном).

Антагонисты Н1–антигистаминных рецепторов первого поколения выпускаются в таблетках, а также в инъекционных формах (таблица 3).

Скепьян, Е.Н. Пищевая аллергия и вопросы профилактики: учеб.метод. пособие / Е.Н. Скепьян, Н.А Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 27с.

Скепьян, Н.А. Респираторные заболевания: учеб.метод. пособие / Н.А Скепьян, Е.Н Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 51с.