Эпидемиология. Этиология и патогенез.

ХОБЛ: цифры и факты

Госпитализация и смертность от ХОБЛ в зависимости от возраста и пола

Эпидемиологические аспекты

В связи с существовавшей многие годы терминологической неопределенностью назвать точные данные о распространенности ХОБЛ затруднительно. Учитывая разночтения по вопросам определений, диагностики и лечения ХОБЛ, в 90-х гг. стали создаваться национальные и международные стандарты по этой проблеме (Канада, 1992; США, 1995; Европейское Респираторное Общество, 1995; Россия, 1995; Великобритания, 1997) [23,27,73,76]. В этих документах подчеркивается, что пока нет надежных и точных эпидемиологических данных по ХОБЛ.

Так, в США в 1995 г. ХОБЛ были больны 14 млн человек, из них у 12,5 млн диагностирован ХОБ. С 1982 по 1995 г. число больных возросло на 41,5%. В настоящее время в США около 6% мужчин и 3% женщин болеют ХОБЛ, среди лиц старше 55 лет эта цифра достигает 10% [76]. В стандартах Европейского Респираторного Общества подчеркивается, что только около 25% случаев заболевания диагностируется своевременно. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 000 населения [73].

В России по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров гипотетически около 11 млн больных ХОБЛ. Однако по официальной медицинской статистике их число составляет около 1 млн. Это происходит потому, что заболевание диагностируется в поздних стадиях, когда самые современные лечебные программы не позволяют затормозить неуклонное прогрессирование болезни, являющееся основной причиной высокой смертности больных ХОБЛ. Несмотря на то, что приведенные цифры приблизительны и требуют уточнения, социально-экономическая значимость этого широко распространенного заболевания не вызывает сомнения.

Этиология и патогенез

Главный фактор риска ХОБЛ в 80-90% случаев – курение. У курильщиков максимальные показатели смертности от ХОБЛ, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания, нарастают одышка и другие проявления болезни. Однако и среди некурящих нередки случаи возникновения и прогрессирования ХОБЛ [24, 42, 76].

Среди основных факторов риска профессиональной природы, значение которых установлено, наиболее вредоносными являются пыли, содержащие кадмий и кремний [25, 60]. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ - шахтеры; строители, работа которых предполагает контакт с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги [3]. Но на первом месте стоит горнодобывающая промышленность. В России, по данным Б.Т. Величковского (1997), среди рабочих угольной промышленности увеличивается число лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и хроническим бронхитом. Следует подчеркнуть, что курение усиливает неблагоприятное действие профессиональных факторов.

Существенную роль в возникновении ХОБЛ играет генетическая предрасположенность. На это указывает тот факт, что не все длительно курящие становятся больными ХОБЛ. В настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОБЛ, является дефицит a₁-антитрипсина (ААТ), который приводит к развитию эмфиземы, ХОБ и формированию бронхоэктазов [24]. Но вклад этой причины в формирование когорты больных ХОБЛ значительно меньший, чем курение. Так, в США среди больных ХОБ врожденный дефицит ААТ выявляется менее, чем в 1% случаев.

Однако начало болезни ускоряется курением. Одышка появляется к 40-летнему возрасту у курильщиков, и на 13-15 лет позже - у некурящих [76].

В стандартах Европейского Респираторного Общества (табл.1) приводится классификация факторов риска, рассматриваемых как этиологические, в зависимости от доказанной их значимости [73].

Описано появление респираторных симптомов, связанное с нарушением экологии жилища, повышением уровня диоксида азота и высокой влажностью в жилых помещениях. Использование некоторых видов топлива без адекватной вентиляции нередко ведет к загрязнению воздуха в жилых помещениях и к формированию ХОБЛ [3].

Известно, что гипериммуноглобулинемия Е и бронхиальная гиперреактивность более характерны для лиц, страдающих БА. Однако сочетание курения с бронхиальной гиперреактивностью и гипериммуноглобулинемией Е ускоряет формирование ХОБЛ [66].

Сочетанное влияние факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности ведут к развитию хронического воспалительного процесса, который распространяется на проксимальный и дистальный отделы дыхательный путей. При преимущественном поражении мелких бронхов некоторые авторы выделяют самостоятельную нозологическую форму – “болезнь мелких бронхов” [8, 79].

ХОБЛ: базовая модель воспаления

Лёгочная периферия при ХОБЛ

Наиболее подробно развитие болезни изучено у больных хроническим обструктивным бронхитом. Выделение ХОБ в нозологическую форму имеет принципиальное значение с позиций ранней диагностики и лечения на стадии обратимого компонента бронхиальной обструкции, т.е. тогда, когда болезнь еще не утратила свою индивидуальность и существует реальная возможность затормозить ее прогрессирование путем воздействия на обратимый компонент бронхиальной обструкции [15].

Хронический обструктивный бронхит - заболевание, характеризующееся хроническим диффузным воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению вентиляции по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанными с поражением других систем и органов [15,31]. Один из важнейших элементов ХОБ – воспаление, которое играет первичную роль в формировании всего комплекса патологических изменений [57]. Биомаркерами воспаления при ХОБ являются нейтрофилы. Они преимущественно участвуют в формировании местного дефицита антипротеаз, развитии оксидативного стресса, играют ключевую роль в цепи процессов, характерных для воспаления, ведущего в конечном итоге к необратимым морфологическим изменениям [41]. Вентиляционные нарушения при ХОБ главным образом обструктивные, проявляются экспираторной одышкой и снижением ОФВ₁ - интегрального показателя, отражающего выраженность бронхиальной обструкции. Прогрессирование болезни, как обязательный признак ХОБ, проявляется ежегодным снижением ОФВ₁ на 50 мл и более [73].

ХОБ - болезнь второй половины жизни, чаще возникающая после 40 лет. Эпидемиологические данные свидетельствуют о большей распространенности ХОБ среди мужчин и курящих женщин. Однако следует подчеркнуть, что в течение 10-15 лет болезнь протекает бессимптомно, т.е. ее начало может приходиться на старший детский и юношеский возраст [17].

Эпидемиологические исследования демонстрируют определенную связь развития ХОБ с социально-экономическим положением человека, его образованностью, что в значительной мере определяет возможность личности осознавать известные факторы риска и иметь материальную и психологическую готовность избегать их патогенного действия [1].

Главным следствием воздействия этиологических факторов является развитие хронического воспаления. Локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса при ХОБ.

Эффективность мукоцилиарного транспорта - важнейшего компонента нормального функционирования воздухоносных путей – зависит от скоординированности действия реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, а также качественных и количественных характеристик бронхиального секрета [68].

Под влиянием факторов риска нарушается движение ресничек вплоть до полной остановки, развивается метаплазия эпителия с утратой клеток реснитчатого эпителия и увеличением числа бокаловидных клеток. Изменяется состав бронхиального секрета, что нарушает движение значительно поредевших ресничек. Это способствует возникновению мукостаза, вызывающего блокаду мелких воздухоносных путей [77].

Этиологические факторы внешней среды приводят не только к нарушению мукоцилиарного транспорта в бронхах, но и параллельно с этим формируют оксидативный стресс, проявляющийся образованием большого количества свободных радикалов в воздухоносных путях [40, 65]. Главным источником свободных радикалов являются нейтрофилы циркулирующей крови, в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс системы протеазы - антипротеазы [65].

Наряду с нейтрофилами в формировании и реализации воспаления принимают участие макрофаги, Т-лимфоциты. Биомаркером хронического воспалительного процесса является участие нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, появление металлопротеаз, дисбаланс в системах протеолиз - антипротеолиз и оксиданты - антиоксиданты. Выделяющийся из клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку, большой комплекс провоспалительных медиаторов скапливается в легочных капиллярах и перибронхиальной ткани и в значительной мере определяет все многообразие патологических изменений. Основными медиаторами воспаления при ХОБЛ являются интерлейкины, фактор некроза опухолей, миелопероксидазы, нейтрофильные эластазы, металлопротеазы, а в последнее время описывается роль дефензинов [72].

Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается и существенными качественными изменениями его состава: снижается содержание неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью: интерферона, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потенциалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происходит активация респираторной инфекции. Это может быть следствием реактивации аутофлоры или суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБЛ высокочувствительны. Весь этот комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ - нарушению бронхиальной проходимости и развитию центрилобулярной эмфиземы [70, 71, 74, 80].

Существенным звеном в патогенезе нарушения бронхиальной проходимости является активация холинергических механизмов вегетативной нервной системы, приводящая к усилению бронхоспастических реакций; тонус блуждающего нерва у больных ХОБЛ усиливается на ранних стадиях заболевания вследствие возбуждения ирритативных рецепторов эпителия бронхов. Раздражающий эффект на рецепторы оказывают воздействия табачного дыма, токсических газов (озона, двуокиси азота, серы и др.). Поражение эпителия является инициальным звеном воспаления [7, 19].

Нарушение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ формируется за счет обратимого и необратимого компонентов. Наличие и выраженность обратимого компонента придает индивидуальность болезням, составляющим ХОБЛ, и позволяет выделять их в отдельные нозологические формы. Обратимый компонент формируется из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием повышения тонуса блуждающего нерва и выделения большого спектра провоспалительных медиаторов (интерлейкин-8, фактор некроза опухоли, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы) [52, 58, 63].

ХОБЛ и Астма: индуцированная мокрота

Эмфизематозный тип больного ХОБЛ (слева)
Бронхитический тип больного ХОБЛ (справа)

В процессе прогрессирования болезни постепенно утрачивается обратимый компонент. При полной его утрате заболевание меняет свое качество, и границы нозологических форм, составляющих ХОБЛ, стираются [56].

Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется развивающейся эмфиземой и перибронхиальным фиброзом.

Эмфизема формируется в основном в результате истощения (вследствие оксидативного стресса) местных ингибиторов протеаз и под влиянием нейтрофильных протеаз, разрушающих эластическую строму альвеол. Из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся важнейшей причиной необратимой бронхиальной обструкции [56].

Перибронхиальный фиброз - следствие хронического воспаления, влияет на формирование необратимого компонента меньше, чем эмфизема [79].

Развитие эмфиземы приводит к редукции сосудистой сети в участках легочной ткани, не способных к газообмену. В результате этого кровоток перераспределяется в сохранившихся участках легочной ткани, возникают выраженные вентиляционно-перфузионные нарушения. Неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений является одним из важных элементов патогенеза ХОБЛ. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации, избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения СО₂ [6]. Все это создает условия для повышения давления в бассейне легочной артерии. В этой стадии формируется легочная гипертензия с дальнейшим развитием легочного сердца [45, 84].

Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу - вторичной полицитемии с соответствующим повышением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции, которые усугубляют вентиляционно-перфузионные несоответствия [85].

Важным компонентом патогенеза ХОБЛ является утомление дыхательной мускулатуры, что в свою очередь снижает работу дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения [10, 11, 59, 61 ].

У ряда больных ХОБЛ наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне. Сочетание бронхиальной обструкции, характерной для ХОБЛ, с ночным апноэ называется синдромом перекреста (overlap syndrom), при котором максимально выражены нарушения газообмена [2, 21]. Существует мнение, что у большинства больных хроническая гиперкапния формируется преимущественно в ночное время. Структура сна нарушается у 40% больных ХОБЛ (R. Martin, 1997). При полисомнографии выявлены признаки нарушения архитектуры сна, уменьшение его продолжительности, учащение просыпаний, появление дневной сонливости. Во многих исследованиях было показано снижение легочной функции и артериальной сатурации кислорода (SaO₂) во время сна. Основной причиной снижения сатурации O₂ являются эпизоды апноэ, а также холинергический тонус, наиболее повышенный ночью [2].

Усугубляет бронхиальную обструкцию и ведет к нарастанию всех признаков болезни обострение инфекционного процесса в респираторной системе. В условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефицита, колонизация микроорганизмов может принять неконтролируемый характер и перейти в качественно другую форму взаимоотношений с макроорганизмом -инфекционный процесс [63]. Возможен и другой путь - обычное заражение воздушно-капельным путем высоковирулентной флорой, что легко реализуется в условиях нарушенных защитных механизмов [55].