Терминология и естественное течение хронической
HBV-инфекции
В таблице 3 приведены общепринятые определения и
диагностические критерии, касающиеся HBV-инфекции, принятые на симпозиуме
Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом
В 2000”.
Наиболее широко используемым определением термина “носительство
HBV-инфекции” является следующее: “выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на
протяжении как минимум 6 месяцев”. Необходимо помнить, что в отдельных случаях
процесс элиминации HBsAg из организма после перенесенной острой инфекции может
затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший, однако
HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после
перенесенной острой HBV-инфекции [25]. На начальном этапе развития хронической
HBV-инфекции в сыворотке крови присутствует HBeAg и определяются высокие уровни
HBV ДНК. У большинства пациентов с HBV-инфекцией в конечном итоге из крови
исчезает HBeAg и появляются антитела к HBeAg (анти-HBe) [29-33]. У большинства
пациентов, у которых произошла сероконверсия HBeAg в анти-HBe, концентрация HBV
ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неамплификационными
методами (~105 копий/мл), возвращается к нормальным значениям уровень
аланин-аминотрансферазы (АЛТ), снижается активность воспалительного и
некротического процессов в печени [29, 32]. Однако у некоторых пациентов
заболевание принимает персистирующий характер или рецидивирует спустя некоторое
время после периода отсутствия активных проявлений. У большинства из этих
пациентов определяются мутации в core promoter или precore участке ДНК вируса.
В настоящее время установлено существование 3-х серологических типов
хронической HBV-инфекции. Для стран Азии и Океании, где хроническая HBV-инфекция
по меньшей мере в 50% случаев является результатом перинатального инфицирования
HBV, характерно более длительное сохранение в крови HBeAg и развитие
сероконверсии у большинства пациентов в более старшем возрасте, после достижения
совершеннолетия (тип 1) [34, 35]. Среди лиц с HBV-инфекцией, приобретенной в
перинатальном периоде, большой процент HBeAg-позитивных пациентов имеют высокое
содержание HBV ДНК в сыворотке крови при нормальном уровне АЛТ [34, 35].
Считается, что эти пациенты находятся в фазе “иммунологической толерантности”. У
многих из них в дальнейшем развивается HBeAg-позитивный хронический гепатит В с
повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, и уже в более старшем возрасте они
описываются как серологический тип 2 [33, 36, 37]. В странах Южной и Центральной
Африки, на Аляске и в Средиземноморском регионе передача вируса гепатита В
происходит, как правило, от человека к человеку в детском возрасте, в то время
как перинатальный путь инфицирования является менее распространенным (тип 2)
[25, 38-40]. В этих популяциях большинство HBeAg-позитивных детей имеют
повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-HBe
обычно происходит в пубертатном периоде или вскоре после его начала.
Серологический тип 3 встречается, как правило, у пациентов, которые стали
HBV-инфицированными, уже будучи взрослыми. Этот тип сходен с типом 2 и наиболее
широко распространен в развитых странах, где преобладающим путем передачи
инфекции являются половые контакты (тип 3) [15, 41]. Характерные особенности
серологического типа 3 в настоящее время мало изучены, но в то же время
установлено, что у пациентов с высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, как
правило, наблюдается патологический процесс в печени [30, 32, 42]. В странах
Азии и Океании среди взрослого населения, имеющего повышенный уровень АЛТ в
сыворотке крови, а также среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией,
приобретенной в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота элиминации
HBeAg из организма составляет в среднем от 8% до 12% в год [29-33, 43]. Частота
элиминации HBeAg намного ниже у детей в странах Азии (большинство из которых
имеют нормальные уровни АЛТ в сыворотке крови) [34, 35], а также у лиц с
иммунодефицитными состояниями [28, 44]. В самом крупном проспективном
исследовании, проведенном на Аляске, в которое были включены 1536 детей и
взрослых с HBV-инфекцией, наблюдавшихся в течение 12 лет, спонтанная элиминация
HBeAg из организма отмечалась у 45% пациентов через 5 лет и у 80% спустя 10 лет
[43]. В исследованиях, проведенных на Тайване и в Италии, в которые были
включены дети с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, не получавшие лечения,
спонтанное исчезновение HBeAg из организма через 3 года и 5 лет наблюдалось
соответственно у 50% и 70% исследованных детей [36, 39]. Старший возраст и
повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови являются предикторами элиминации HBeAg
из организма. Исчезновение HBeAg из организма может также наблюдаться после
обострения гепатита, которое проявляется повышением содержания АЛТ в сыворотке
крови [31, 33]. Большинство пациентов с HBV-инфекцией, у которых произошла
сероконверсия HBeAg, в последующем остаются HBeAg-негативными и
анти-HBe-позитивными с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови и отсутствием
воспалительного и некротического процессов в печени или их минимальной
активностью. Такое состояние было названо “носительством HBsAg” [29, 32, 33, 39,
40, 43, 45]. Течение и исход носительства HBsAg, как правило, но не без
исключения, имеют доброкачественный характер и зависят от длительности и тяжести
предшествующего хронического гепатита.
В связи с тем, что в различные
периоды хронической HBV-инфекции, имеются колебания уровня АЛТ и концентрации
HBV ДНК в сыворотке крови, пациентам до того, как они будут признаны носителями
HBsAg, с определенным интервалом в последующем должны проводиться стандартные
диагностические тесты. У 20% носителей HBsAg могут развиваться обострения
гепатита, которые подтверждаются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови в 5-10
раз по сравнению с верхней границей нормы с/без реверсии анти-HBe?HBeAg [33, 37,
46, 47]. Повторные рецидивы или реактивация вируса могут способствовать развитию
прогрессирующего фиброза печени.
HBeAg-негативный хронический гепатит,
характеризующийся высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, определяемым
неамплификационными методами и активностью воспалительно-некротических процессов
в печени, встречается во всех странах мира, однако наиболее широко распространен
в Средиземноморском регионе и странах Азии [48-64]. Большинство пациентов с
HBeAg-негативным хроническим гепатитом В инфицированы штаммами вируса гепатита
В, имеющими мутации в core promoter или precore участках генома [49-56, 59,
62-67]. Наиболее распространенная мутация precore участка ДНК, G1896A, приводит
к появлению преждевременного терминального кодона в последовательности,
кодирующей синтез precore антигена, и таким образом, блокирует продукцию HBeAg
[67]. Эта мутация обычно характерна для генотипа D HBV, который преобладает в
странах Средиземноморского региона и редко связана с генотипом А HBV, который
широко распространен в США и странах Северо-западной Европы [51, 68]. Наиболее
распространенная мутация core promoter участка, А1762Т + G1764А, нарушает
процесс транскрипции РНК с precore последовательности ДНК, и снижает, тем самым,
продукцию HBeAg [11]. Существуют также различия в клинической картине
HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В [57]. Пациенты с
HBeAg-негативным хроническим гепатитом В имеют тенденцию к более низкому
содержанию HBV ДНК в сыворотке крови и более высокую вероятность волнообразного
течения заболевания, характеризующегося постоянно повышенным или колеблющимся
уровнем АЛТ в сыворотке крови [57, 60, 62].
Элиминация HBsAg из крови
ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5% носителей HBsAg; у большинства из
них происходит сероконверсия HBsAg? анти-HBs [43, 69, 70]. Несмотря на это, у
50% этих пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие
уровни HBV ДНК, определяемые только методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
[71]. Значимость обнаружения в сыворотке крови очень низких уровней HBV ДНК
остается неизвестной.
В одном популяционном исследовании, в которое были
включены носители HBsAg, было установлено, что частота развития у них
декомпенсированного цирроза печени составляет 0,5 случаев на 1000 лет. В то же
время у носителей HBsAg, наблюдающихся в медицинских центрах, частота развития
цирроза достигает 2-3% в год, что, возможно, связано с наличием у них
сопутствующего хронического гепатита [61, 72-74]. К прогностическим факторам
развития цирроза печени относятся: наличие в крови HBeAg, старший возраст
пациента и повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови [72, 73, 75]. Для пациентов
с компенсированным циррозом печени 5- и 10-летняя выживаемость составляют
соответственно 84% и 68% [75, 76]. У носителей HBsAg c декомпенсированным
циррозом 5-летняя выживаемость составляет всего 14% [76, 77]. Факторами риска
развития декомпенсации у пациентов с циррозом печени являются: наличие в крови
HBeAg и отсутствие ответа на лечение интерфероном [77, 78]. Показатели 5-летней
выживаемости при компенсированном циррозе печени оказываются значительно выше у
HВeAg-негативных пациентов (97%) по сравнению с HBeAg-позитивными пациентами
(72%) [76]. Спонтанное или связанное с противовирусной терапией исчезновение из
крови HBeAg снижает риск развития печеночной недостаточности и повышает
выживаемость пациентов [72, 74, 76-81].
К факторам риска развития ГЦК у
пациентов с хронической HBV-инфекцией относятся: мужской пол, наличие в семейном
анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени, а также коинфекция вирусом
гепатита С (HCV) [6, 7, 43, 77, 82]. Важно отметить, что несмотря на то, что ГЦК
наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени, в 30-50% случаев ГЦК,
ассоциированная с вирусом гепатита В, развивается при отсутствии цирроза [7].
Элиминация HBsAg снижает риск развития печеночной недостаточности и, возможно,
риск возникновения ГЦК [69, 83], однако последняя может развиваться и у
HBsAg-негативных пациентов при условии длительного предшествующего носительства
HBsAg [43, 70, 84].
Коинфекция HCV или вирусом иммунодефицита человека
(ВИЧ), обычно встречается у внутривенных наркоманов [5]. Сочетание HBV- и
ВИЧ-инфекции регистрируется также у гомосексуалистов. У пациентов с сочетанной
хронической HBV- и HCV-инфекцией может иметь место более быстрое
прогрессирование патологического процесса в печени [85] и, кроме того, для них
характерен более высокий риск развития ГЦК по сравнению с пациентами с
изолированной HBV-инфекцией [7]. Для пациентов с сочетанной HBV- и ВИЧ-инфекцией
характерно более высокое содержание HBV ДНК в сыворотке крови, более низкая
частота спонтанной сероконверсии HBeAg в анти-HBe [28, 44] и более тяжелое
течение заболевания [86].
Вирус гепатита D (HDV) представляет собой
сателлитный вирус, синтез белков внешней оболочки которого зависит от
присутствия в гепатоцитах вируса гепатита В [87]. Сочетанная HBV/HDV-инфекция
наиболее широко распространена в Средиземноморском регионе и некоторых странах
Южной Америки. Появление доступных вакцин против вирусного гепатита В, а также
проведение массовых образовательных программ по вопросам предотвращения передачи
HBV-инфекции привели к значительному снижению распространенности HDV-инфекции в
последнее десятилетие [88, 89]. HDV-инфекция может протекать в 2-х формах. Одна
из них обусловлена одновременным инфицированием вирусами гепатита B и D
(коинфекция), что обычно приводит к более тяжелому течению острого гепатита с
более высоким уровнем летальности по сравнению с изолированным острым гепатитом
В [87, 90], но значительно реже вызывает развитие хронической инфекции. Другая
форма является результатом суперинфекции HDV у пациента с HBV-инфекцией.
Суперинфекция HDV может манифестировать как тяжелый “острый” гепатит у ранее
бессимптомных носителей вируса гепатита В или проявляться в виде обострений
предсуществующего хронического гепатита В. В отличие от коинфекции,
суперинфекция HDV у HBV-инфицированных пациентов почти во всех случаях приводит
к развитию хронической инфекции, вызванной обоими вирусами. У пациентов с
хронической формой сочетанной HBV/HDV-инфекции чаще, по сравнению с пациентами с
изолированной хронической HBV-инфекцией, регистрируются случаи развития цирроза
печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [91, 92]. |