Обследование и ведение пациентов с хронической
HBV-инфекцией
Первичное обследование
Первичное обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией должно
включать в себя тщательный сбор анамнеза и физическое обследование, при этом
особое внимание следует уделять выявлению факторов риска развития сочетанной
инфекции, употребления пациентом алкоголя, а также выявлению в семейном анамнезе
случаев HBV-инфекции и рака печени. Лабораторные методы исследования должны
включать в себя оценку характера патологических процессов в печени, определение
маркеров репликации вируса гепатита В, а также тесты для выявления коинфекции
вирусами гепатита С, D и ВИЧ у пациентов, относящихся к группе риска (табл. 4).
Кроме того, следует провести вакцинацию против вирусного гепатита А согласно
схемам, рекомендованным Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC)
для лиц с хроническим гепатитом В [93]. Перед проведением вакцинации необходимо
определить наличие в крови пациента антител к вирусу гепатита А (всех классов
или только IgG) при условии, что распространенность инфекции в данной популяции
составляет выше 33% [93].
Рекомендации по вакцинации против
гепатита А пациентов с хронической HBV-инфекцией:
всем лицам с
хроническим гепатитом В, не иммунизированным против гепатита А, следует ввести 2
дозы вакцины против гепатита А с интервалом от 6 до 18 месяцев.
В настоящее
время не разработано оптимального метода оценки уровня HBV ДНК в сыворотке
крови, который мог бы применяться при первичном обследовании пациента с
хронической HBV-инфекцией. Произвольное значение, соответствующее >105 копий
ДНК в 1 мл, было выбрано в качестве диагностического критерия хронического
гепатита В на последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья
США по проблемам гепатита В [1]. Тем не менее, до сих пор существует ряд
проблем, связанных с использованием этого критерия. Во-первых, существующие
методы количественного определения HBV ДНК недостаточно стандартизированы (табл.
5) [94-96]. Во-вторых, для некоторых пациентов с хроническим гепатитом В
характерны колебания уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который иногда снижается
до <105 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови,
который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени,
до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы
позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 102 копий/мл,
однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны
интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких
представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК
вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического
гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической
HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие
порог чувствительности, составляющий от 105 до 106 копий ДНК вируса в 1 мл.
Биопсия проводится с целью оценки степени поражения печени, а также для
исключения других возможных причин имеющегося патологического процесса.
Международная группа экспертов предложила включать в гистологический диагноз
хронического гепатита следующие разделы: этиологию заболевания, степень
активности некротического и воспалительного процессов в печени и степень
выраженности и распространенности фиброза [97]. Было разработано несколько
систем числовой оценки, которые позволяют проводить статистические сравнения
активности воспалительно-некротического процесса в печени и степени выраженности
фиброза [98-100]. Результаты гистологического исследования могут также помочь в
определении прогноза заболевания [101]. Однако необходимо знать, что
гистологическая картина печени может значительно улучшаться у пациентов со
стойким ответом на противовирусную терапию, а также у пациентов со спонтанной
сероконверсией HBeAg. С другой стороны, гистологическая картина печени может
быстро ухудшаться у пациентов с рецидивирующим течением заболевания или
реактивацией гепатита. Биоптаты печени могут быть использованы для
иммуногистохимического исследования c целью обнаружения HBsAg и HBcAg в тканях
печени.
Наблюдение пациентов, не нуждающихся в противовирусной
терапии
HBeAg-позитивные пациенты с высоким содержанием HBV ДНК и
нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Эти пациенты должны проходить
обследование 1 раз в 3-6 месяцев (табл. 4). В целом, проведение биопсии печени
не является необходимой процедурой, если пациенту не предполагается назначение
противовирусной терапии. Более частое обследование следует проводить в том
случае, если у пациента отмечается повышение уровня АЛТ в сыворотке крови.
Имеются сообщения о том, что перед спонтанной элиминацией HBeAg из крови у 40%
пациентов могут развиваться обострения заболевания [31, 33, 37, 47]. Пациентам,
которые остаются HBeAg-позитивными, и сохраняют уровень HBV ДНК в сыворотке
крови >105 копий/мл после периода повышенного уровня АЛТ длительностью от 3
до 6 месяцев, следует рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и
назначении противовирусной терапии.
Рекомендации по наблюдению
пациентов с хронической HBV-инфекцией:
1. HBeAg-позитивные пациенты
с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови могут наблюдаться в течение 3-6
месяцев перед тем как им будет назначена противовирусная терапия, в связи с
возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии HBeAg? анти-HBe (III).
2. Пациенты, соответствующие критериям хронического гепатита В (содержание
HBV ДНК в сыворотке крови >105 копий/мл и постоянно или периодически
повышенный уровень печеночных аминотрансфераз ), в дальнейшем должны наблюдаться
в зависимости от результатов биопсии печени (III).
3. Пациенты, являющиеся
носителями HBsAg, должны находиться под наблюдением с периодическим определением
у них биохимических показателей активности процесса в печени в связи с тем, что
заболевание может перейти в активную фазу даже после многих лет неактивного
состояния (III).
Консультирование пациентов и профилактика
гепатита В
Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны быть
проконсультированы по вопросам изменения их образа жизни и предотвращения
передачи вируса другим лицам. В настоящее время не существует специфических
диетических мероприятий, которые бы обладали каким-либо эффектом на
прогрессирование хронического гепатита В. Тем не менее, со злоупотреблением
алкоголем (употребление >40 г в сутки в пересчете на чистый спирт) связано
повышение уровня АЛТ в сыворотке крови [102, 103] и развитие цирроза печени
[104]. Более того выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с
хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом
возрасте [105, 106].
HBV-инфицированные должны быть проконсультированы в
отношении риска передачи вируса другим лицам. Рекомендации должны касаться
соблюдения мер предосторожности для предотвращения передачи вируса во время
половых контактов, перинатальным путем, а также случайной передачи вируса путем
контаминации предметов окружающей среды при попадании на них крови. Лица,
проживающие в тесном контакте с носителями HBV-инфекции, составляют группу
повышенного риска по развитию HBV-инфекции, в связи с чем они должны быть
вакцинированы против гепатита В, но только при наличии у них отрицательных
результатов исследования на серологические маркеры HBV-инфекции [5]. Также
следует проводить скрининг с определением в крови HBsAg и анти-HBs.
Положительные результаты исследования на наличие антител к HBcAg не позволяют
провести дифференциальный диагноз между перенесенной и хронической инфекцией.
Более того, ложноположительные результаты не являются редкостью у пациентов с
наличием в крови антител к HBcAg [107, 108]. Было также продемонстрировано, что
вакцинация половых партнеров является эффективным мероприятием по предотвращению
передачи HBV-инфекции половым путем [5]. Постоянные половые партнеры должны быть
обследованы и, при наличии у них отрицательных результатов исследования на
серологические маркеры HBV-инфекции, вакцинированы против гепатита В. Случайные
половые партнеры или постоянные, которые не прошли комплексное обследование или
не завершили полный курс иммунизации, должны использовать барьерные методы
контрацепции. HBsAg-позитивные беременные женщины должны быть предупреждены о
том, что их детям сразу после рождения может быть введен специфический
иммуноглобулин и вакцина против гепатита В [5]. Более того, их следует
проинформировать о том, что их дети должны пройти полный курс вакцинации в
соответствии с существующими схемами иммунизации против гепатита В и в возрасте
1 год пройти дополнительное обследование на наличие серологических маркеров
HBV-инфекции. Было продемонстрировано, что эффективность профилактики
перинатальной передачи HBV-инфекции, проводимой сразу после рождения путем
одновременного введения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита
В, составляет 95% [16, 109]. Лицам с HBV-инфекцией необходимо советовать
закрывать открытые раны и царапины, удалять с использованием дезинфицирующих
средств капли крови, попавшие на предметы окружающей среды, поскольку на них
вирус может сохраняться по меньшей мере в течение 1 недели [20]. Следует
отметить, что пациенты с HBV-инфекцией, имеющие высокий уровень HBV ДНК в
сыворотке крови, являются более контагиозными, что доказывается передачей вируса
от таких матерей детям [110]. В ряде исследований также была показана
возможность передачи инфекции в редких отдельных случаях при выполнении
медицинскими работниками своих профессиональных обязанностей [111, 112]. Для
пациентов с HBV-инфекцией, являющихся медицинскими работниками, CDC дает
следующие рекомендации: HBeAg-позитивные лица не имеют права выполнять
инвазивные процедуры без предварительной консультации и решения экспертной
комиссии, согласно которому они допускаются к проведению этих процедур только
при наличии определенных условий [113]. Эти условия включают предварительное
информирование пациентов до выполнения процедуры о наличии у врача HBV-инфекции.
Рекомендации по предотвращению передачи вируса гепатита В от
пациентов с хронической HBV-инфекцией:
1. Пациенты с HBV-инфекцией
должны быть проконсультированы по вопросам предотвращения передачи вируса другим
лицам (I).
2. Лица, находившиеся в половом и тесном бытовом контакте с
носителями HBV-инфекции, должны быть обследованы на наличие серологических
маркеров HBV-инфекции (HBsAg и анти-HBs), и при наличии отрицательных
результатов исследования пройти полный курс вакцинации против гепатита В (II).
3. Новорожденным, родившимся от матерей с HBV-инфекцией, сразу после
рождения следует ввести специфический иммуноглобулин и вакцину против гепатита
В, а в последующем завершить полный курс вакцинации согласно существующим
графикам иммунизации (I).
4. Лица, составляющие группу риска по HBV-инфекции
даже после проведения вакцинации, к которым относятся дети грудного возраста,
родившиеся от HBsAg-позитивных матерей, медицинские работники и пациенты на
гемодиализе, должны пройти обследование для определения титра анти-HBs в
сыворотке крови. Дети, родившиеся от матерей-носителей HBV-инфекции, должны
обследоваться через 3-9 месяцев, а медицинские работники – через 1-6 месяцев
после проведения вакцинации; пациенты на гемодиализе должны обследоваться
ежегодно (I).
5. Для лиц с HBV-инфекцией рекомендуется полный отказ или
ограничение употребления алкоголя (III).
Периодический скрининг на гепатоцеллюлярную карциному
В длительных проспективных клинических исследованиях было
убедительно продемонстрировано, что пациенты с HBV-инфекцией имеют повышенный
риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [6, 7, 39]. Гепатоцеллюлярная
карцинома может иметь длительный период бессимптомного течения
продолжительностью до 2 и более лет [114]. У большинства пациентов рак печени
начинается как появление одиночной опухоли, нередко инкапсулированной. В
клинических исследованиях было установлено, что период, за который ГЦК
увеличивается в 2 раза, колеблется от 2 до 12 месяцев, составляя в среднем 4
месяца [115-117]. В настоящее время имеются убедительные доказательства того,
что ГЦК может быть выявлена еще на ранних стадиях, если пациентов с HBV- или
HCV-инфекцией подвергать периодическому скринингу. Были опубликованы результаты
4 популяционных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в которых
использовался тест на альфа-фетопротеин. В трех из них проводилось периодическое
обследование пациентов, а в одном – однократный массовый скрининг [118-121].
Используя тест на альфа-фетопротеин в качестве скрининг-метода, у 37-59%
пациентов с ГЦК были обнаружены гепатоцеллюлярные карциномы малых размеров,
определяемые как опухоли диаметром менее 5 см. В клинических исследованиях по
изучению эффективности периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией, в
которых использовались тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование,
опухоли малых размеров были выявлены соответственно у 57% и 83% пациентов с ГЦК
[122, 123]. Эффективные лечебные мероприятия при ГЦК малых размеров приводили к
успешному радикальному удалению опухоли и увеличению периода безопухолевой
выживаемости [124-129].
В двух популяционных исследованиях сообщается о
том, что период выживаемости у пациентов, у которых при проведении скрининга с
использованием теста на альфа-фетопротеин были обнаружены ГЦК малых размеров, в
последующем удаленные хирургическим путем, составил от 5 до 10 лет [118, 119].
Продолжительность периода безопухолевой выживаемости более 5 лет свидетельствует
в пользу того, что решающим фактором скорее всего является время от момента
выявления опухоли до начала лечения. В одном из этих исследований,
использовавшем в качестве скрининг-метода только тест на альфа-фетопротеин и
сравнивавшем выживаемость пациентов, прошедших скрининг и контрольных пациентов
из той же популяции, было показано значительное увеличение 5- и 10-летней
выживемости в первой группе пациентов [119]. В других неконтролируемых
клинических исследованиях сообщается о длительной выживаемости пациентов,
которые после выявления у них ГЦК малых размеров подверглись хирургическому
лечению или получили терапию чрескожными инъекциями этанола непосредственно в
карциному [126].
Однако, несмотря на наличие убедительного доказательства
связи длительного периода выживаемости у некоторых пациентов с ГЦК малых
размеров и своевременно проведенным хирургическим лечением, до настоящего
времени не проводилось рандомизированных клинических исследований, в которых
сравнивались бы пациенты с HBV-инфекцией, проходившие и не проходившие скрининг
на ГЦК. Более того, необходимо отметить, что высокая частота ложноположительных
результатов теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией и хроническим
гепатитом или циррозом печени приводит к увеличению расходов на такие
дорогостоящие процедуры, как радиографическое обследование или биопсия печени.
Несмотря на то, что основываясь на знании факторов риска развития ГЦК,
описанных выше, можно легко определить группы пациентов с HBV-инфекцией, которым
в первую очередь следует проводить скрининг на ГЦК (например, мужчины старше 45
лет, пациенты с HBV-инфекцией и циррозом печени, пациенты с наличием в семейном
анамнезе случаев ГЦК), у пациентов с HBV-инфекцией любого возраста, в том числе
и у пациентов с бессимптомным течением, нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови
и отсутствием или минимальной активностью патологического процесса в печени
может развиться ГЦК. В исследовании, проведенном на Аляске, была
продемонстрирована более высокая выживаемость у более молодых пациентов с
диагностированной ГЦК, большинство из которых не имело цирроза печени [119]. Тем
не менее необходимо помнить, что в большинстве случаев ГЦК у пациентов с
хронической HBV-инфекцией развивается через несколько десятилетий от момента
инфицирования. В связи с этим, оптимальный возраст, с которого следует начинать
проведение скрининга на ГЦК остается неизвестным.
Было проведено
несколько проспективных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в
которых использовались лабораторные и радиографические методы исследования
[119-123, 130-134]. Из всех лабораторных методов наиболее тщательно был изучен
тест на определение альфа-фетопротеина. Чувствительность метода зависит от
используемых пограничных значений. Нормальный уровень в крови альфа-фетопротеина
составляет менее 8-12 нг/мл. Если в качестве пограничного значения используется
концентрация 20 нг/мл, то чувствительность данного метода для выявления ГЦК
малых размеров колеблется в пределах от 50% до 75%. Специфичность теста на
альфа-фетопротеин составляет более 90% в исследованиях, включающих не только
пациентов с хроническим гепатитом или циррозом, но также и носителей HBsAg.
Прогностическое значение отрицательного результата данного теста составляет 99%
[119, 122]. Тем не менее, достоверность получаемых положительных результатов
достаточно низкая и колеблется в пределах 9-30%. Ступенчатое повышение
содержания в крови альфа-фетопротеина является убедительным подтверждением
наличия ГЦК, и пациенты с постоянной умеренно повышенной концентрацией его в
крови (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с
пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня [119]. В
других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров
использовались дес-g-карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной
g-глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза [135-140]. Только в отношении DCP
были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было
показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК
малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей
чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин [135-137]. Однако в двух
последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных
методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение
концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой
чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности [141,
142]. В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в
крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в
качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.
Единственным
методом лучевой диагностики, который был изучен в проспективных клинических
исследованиях как средство визуализации для контроля за распространенностью ГЦК
является ультразвуковое исследование (УЗИ). Согласно данным, полученным в
клинических исследованиях, чувствительность метода УЗИ в отношении выявления ГЦК
малых размеров колеблется от 68% до 87%, а процент ложноположительных
результатов составляет 28-82% [122, 123, 133, 134, 143]. Самой распространенной
причиной ложноположительных результатов являются узлы, обнаруживаемые в печени у
пациентов с циррозом. УЗИ представляет собой значительно более дорогостоящий
метод по сравнению с тестом на альфа-фетопротеин, и в большинстве развитых стран
для его выполнения требуется наличие врача лучевой диагностики. Чувствительность
метода УЗИ при выявлении ГЦК малых размеров варьирует в зависимости от опыта
проводящего его специалиста. Более того, крупное телосложение пациента
затрудняет визуализацию печени. Определенные трудности представляет также
выявление опухолей малых размеров в цирротически измененной печени. Однако метод
УЗИ обладает более высокой чувствительностью в отношении выявления ГКЦ малых
размеров, чем тест на альфа-фетопротеин. Оказалось, что комбинация теста на
альфа-фетопротеин и УЗИ по чувствительности превосходят каждый из этих методов в
отдельности. Тем не менее, пока проведено всего одно рандомизированное
клиническое исследование, изучавшее чувствительность комбинированного
использования обоих методов, а количество случаев и длительность наблюдения (36
месяцев) были недостаточными для того, чтобы достоверно установить существование
каких-либо различий в чувствительности данных методов при использовании их для
ранней диагностики ГЦК [122]. Отсутствуют также рандомизированные исследования,
в которых бы изучалась оптимальная периодичность обследования для выявления ГЦК
у пациентов с HBV-инфекцией (или лиц с другими заболеваниями печени, которые
составляют группу риска по ГЦК). Тем не менее, результаты 6 клинических
исследований, в которых использовались тест на альфа-фетопротеин и УЗИ,
включавших от 140 до 1069 пациентов с циррозом печени, развившимся как
осложнение HBV- или HCV-инфекции, показали, что проведение скрининга каждые 6
месяцев имеет преимущество перед ежегодным обследованием с целью выявления ГЦК
малых размеров [122, 123, 130-133]. Оказалось, что нет никаких различий между
результатами скрининга, проводимого каждые 3 или каждые 6 месяцев.
Было
проведено несколько фармакоэкономических исследований по изучению системы
периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией на ГЦК. В одном из
клинических исследований, проведенных в Гонконге (имеет государственную систему
здравоохранения), использовавшем для скрининга всех пациентов тест на
определение альфа-фетопротеина и УЗИ, а также компьютерную томографию у
пациентов с концентрацией альфа-фетопротеина более 20 нг/мл, было вычислено, что
стоимость одной выявленной опухоли составляет 1667 долларов США [144]. В этом
исследовании, использовавшем тест на альфа-фетопротеин, обнаруженные ГЦК в 61%
случаев оказались операбельными.
В других исследованиях стоимость одной
выявленной опухоли колебалась в пределах от 11800 до 25000 долларов США [121,
145]. В клинических исследованиях, проведенных на Аляске [146], стоимость
качества сохраненного благодаря лечению года жизни колебалась от 10000 до 15000
долларов США и была значительно ниже широко распространенного лимита за качество
сохраненного года жизни, составляющего 50000 долларов США. Однако, проспективные
исследования по изучению показателя цена/эффективность и влиянию системы
контроля за распространенностью ГЦК на выживаемость пациентов должны проводиться
до того, как будут разработаны конкретные рекомендации по контролю за ГЦК.
В заключение приводятся имеющиеся в настоящий момент данные,
подтверждающие необходимость контроля за распространенностью ГЦК:
1.
Периодическое обследование пациентов позволяет выявить ГЦК на операбельной
стадии более, чем в 50% случаев.
2. У некоторых пациентов с HBV-инфекцией,
после резекции ГЦК малых размеров, наблюдается длительный период выживаемости.
3. Проведение скрининга с использованием только теста на альфа-фетопротеин,
позволяет выявить ГЦК на ранних стадиях у некоторых пациентов с HBV-инфекцией из
эндемических районов, где существует высокий риск перинатального инфицирования
или инфицирования в раннем детстве. В одном популяционном исследовании, в
котором участвовали преимущественно пациенты с HBV-инфекцией без цирроза печени,
10-летняя безопухолевая выживаемость отмечалась в 27% случаев.
4. Было
установлено, что УЗИ, несмотря на более высокую стоимость, является более
чувствительным методом выявления ГЦК, чем тест на альфа-фетопротеин.
Комбинированное использование обоих методов является наиболее оптимальным
диагностическим подходом.
5. Несмотря на то, что тест на альфа-фетопротеин
обладает меньшей чувствительностью по сравнению с УЗИ, он имеет высокую
специфичность, составляющую 99% у пациентов с низким риском развития ГЦК, что
предполагает возможность использования этого метода в качестве первичного
скрининг-теста у пациентов без цирроза печени из группы низкого риска [120, 122,
143].
6. Кроме пациентов группы высокого риска, всем пациентам с
HBV-инфекцией целесообразно проходить периодическое обследование с проведением
теста на альфа-фетопротеин. Возраст, в котором следует начинать обследование
пациентов с HBV-инфекцией из группы низкого риска и кратность обследования
остаются неизвестными. Согласно имеющимся в настоящее время доказательным данным
пациентам с низким риском развития ГЦК достаточно только теста на
альфа-фетопротеин, тогда как пациенты группы высокого риска должны проходить
тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование.
7. Возраст, в
котором следует начинать скрининг пациентов на ГЦК, остается неизвестным.
8.
Оптимальная кратность обследования на ГЦК составляет 1 раз в 6 месяцев. Точных
данных о степени риска развития ГЦК у таких групп пациентов из неэндемичных
регионов, как инфицированные в зрелом возрасте белокожие пациенты с
HBV-инфекцией, проживающие в развитых странах, не получено, в связи с чем роль
скрининга на ГЦК в этих группах населения остается неизвестной.
Рекомендации по контролю за распространенностью ГЦК:
Пациенты с HBV-инфекцией из группы высокого риска по развитию ГЦК, к
которым относятся мужчины старше 45 лет, пациенты с циррозом печени и пациенты с
наличием в семейном анамнезе случаев ГЦК, должны проходить периодическое
обследование, включающее тест на альфа-фетопротеин и УЗИ (III).
Дать точные
рекомендации по проведению скрининга на ГЦК у пациентов с хронической
HBV-инфекцией и низкой степенью риска не представляется возможным в связи с
недостаточным количеством доказательных данных. В то же время следует
рассмотреть возможность периодического обследования на ГЦК путем проведения
теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией из эндемичных регионов
(III).
|