7.6. КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Основной целью лечения больных ОКС без стойкого подъема сегмента RS-T, который в дальнейшем трансформируется в НС, является снижение риска возникновения ИМ и внезапной смерти, уменьшение последствий острой распространенной ишемии миокарда ЛЖ. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиологов (2004), Российским рекомендациям экспертов ВНОК (2005) могут использоваться следующие медикаментозные и немедикаментозные воздействия.

1. Антиишемические (антиангинальные) ЛС: β-адреноблокаторы; нитраты; блокаторы медленных кальциевых каналов. 2. Антитромбиновые препараты: гепарины (нефракционированный, низкомолекулярные); прямые ингибиторы тромбина. 3. Антитромбоцитарные агенты: аспирин; антагонисты рецепторов к аденозиндифосфату (тиенопиридины); блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. 4. Коронарная реваскуляризация: транслюминальная коронарная ангиопластика; аорто-коронарное шунтирование.

Лечение больных указанными методами должно быть начато незамедлительно. При возобновлении приступов болей показан прием нитроглицерина, включая его внутривенное введение, а при необходимости - применение внутривенных инфузий β-адреноблокаторов и наркотических анальгетиков. При ОКС без стойкого подъема сегмента RS-T, у подавляющего большинства больных НС, не рекомендуется применение тромболитической терапии, поскольку, увеличивая риск геморрагических осложнений, этот метод лечения не снижает смертность и частоту развития ИМ, а по некоторым данным даже увеличивает их.

При отсутствии противопоказаний β-адреноблокаторы рекомендуется назначать всем больным НС. Положительный эффект от применения этих ЛС обусловлен преимущественно их отрицательным инотропным и хронотропным действием. Снижение потребности миокарда в кислороде и урежение сердечных сокращений, вызванное β-адреноблокаторами, обычно сопровождается отчетливым антиишемическим эффектом и примерно на 13% уменьшает риск последующего развития ИМ. Поскольку отсутствуют доказательства большей эффективности того или иного β-адреноблокатора в лечении НС, выбор конкретного препарата должен основываться, прежде всего, на учете индивидуальной клинической ситуации: наличии сопутствующих заболеваний (АГ или артериальной гипотонии, сахарного диабета, заболеваний легких), имеющихся у больного признаков дисфункции ЛЖ, наличии синусовой тахикардии или брадикардии.

При лечении больных НС необходимо избегать назначения β-адреноблокаторов при тяжелой острой СН, сопутствующей бронхиальной астме, выраженной артериальной гипотонии, синусовой брадикардии (< 50-55 уд. в минуту) и АВ блокадах II, III и I степени (по крайней мере, при Р-Q(R) > 0,24 с). С осторожностью препараты применяются при хронических заболеваниях легких; в этих случаях целесообразно использовать короткодействующие кардиоселективные β₁-адреноблокаторы в меньших дозах. Больным с высоким риском развития ИМ и внезапной смерти показано внутривенное капельное введение β-адреноблокаторов с последующим переводом их на пероральный прием этих ЛС. У больных со склонностью к спазму КА β-адреноблокаторы необходимо применять с большой осторожностью, а при вазоспастической стенокардии Принцметала они противопоказаны. Исключение составляют β-адреноблокаторы, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами (карведилол).

Применяются у больных НС с целью гемодинамической разгрузки ЛЖ и уменьшения или купирования симптомов. В последнем случае нитраты назначают парентерально, постепенно наращивая дозы вплоть до купирования симптомов заболевания или появления побочных эффектов (головные боли, артериальная гипотензия). Начальная скорость внутривенной инфузии раствора нитроглицерина составляет 10 мкг/мин. Затем она увеличивается на 10 мкг/мин каждые 3-5 мин до появления реакции АД или изменения симптоматики. Если боль в сердце и другие признаки ишемии уменьшаются или исчезают, то скорость наращивания дозы препарата не увеличивают.

Если возникает соответствующая реакция АД, а симптоматика острой ишемии миокарда сохраняется, то скорость введения препарата наращивают с большими временными интервалами и под постоянным контролем АД. Особой осторожности требует ситуация, когда систолическое АД становится ниже 110 мм рт. ст. или у больного с артериальной гипертензией - на 25% ниже исходного уровня. Если на протяжении 12 часов и более другие признаки ишемии миокарда не возникают, необходимо уменьшить дозу и начинать переход на применение других лекарственных форм нитратов.

Назначаются больным НС с симптоматической целью, поскольку они не предотвращают развитие острого ИМ, не снижают смертность больных НС. Особенно показаны антагонисты кальция у пациентов с вариантной вазоспастической стенокардией Принцметала, а также при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов (при сопутствующей бронхиальной астме). Верапамил и дилтиазем показаны при наличии у больных признаков гиперактивации САС, синусовой тахикардии и необходимости уменьшить потребность миокарда в кислороде. Препараты группы нифедипина, обладающие наиболее выраженным сосудорасширяющим действием, показаны при сопутствующей АГ и вазоспастической стенокардии Принцметала. При применении антагонистов кальция группы нифедипина надлежит использовать препараты, обладающие пролонгированным эффектом, поскольку имеются данные о том, что систематическое применение короткодействующих препаратов нифедипина может сопровождаться увеличением смертности больных ИБС.

Главной целью лечения больных НС является предотвращение дальнейшего прогрессирования тромбоза венечных сосудов и развития острого ИМ. В настоящее время с этой целью используют несколько групп ЛС, воздействующих на узловые звенья процесса тромбообразования: 1. Антитромбоцитарные препараты: аспирин; антагонисты рецепторов к аденозиндифосфату (тиенопиридины); блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. 2. Антитромбиновые препараты: непрямые ингибиторы тромбина (нефракционированный и низкомолекулярные гепaрины); прямые ингибиторы тромбина (гирудин).

Аспирин. Всем больным НС рекомендуется назначение аспирина, который является “золотым стандартом” антитромбоцитарной терапии. Как и при стабильных формах ИБС, целесообразно назначать малые дозы аспирина (75-325 мг в сутки), поскольку именно в такой дозировке аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и, препятствуя образованию тромбоксана А₂, почти не оказывает действия на метаболизм арахидоновой кислоты в сосудистом эндотелии и не снижает продукции простациклина. Больным острым коронарным синдромом целесообразно раньше начать прием аспирина. При первом контакте врача скорой помощи с больным и поступлении в стационар больному рекомендуют разжевать 1 таблетку аспирина, не покрытую оболочкой (250-500 мг). В последующем переходят на прием аспирина внутрь 1 раз в сутки (75-325 мг).

Тиенопиридины. При непереносимости аспирина больным НС могут быть назначены тиклопидин (тиклид) или клопидогрель, эффективно угнетающие адгезию и агрегацию тромбоцитов. Они проявляют свойства антагонистов АДФ-рецепторов тромбоцитов и по некоторым данным угнетают активность IIb/IIIа рецепторов. Поскольку тиклопидин отличается большим количеством побочных эффектов, включая возникновение нейтропении и тромбоцитопении, предпочтительно применение клопидогреля, прием которого сопровождается значительно меньшим количеством нежелательных явлений. Терапевтический эффект тиклопидина и клопидогреля наступает не сразу. Рекомендуют в начале лечения нагрузочные дозы этих ЛС, для клопидогреля - 300 мг в сутки однократно с последующим приемом 75 мг в сутки.

Поскольку механизмы действия аспирина и клопидогреля различны, возможно сочетание этих двух ЛС, которое у больных НС отличается большей эффективностью в отношении предупреждения ИМ и внезапной смерти по сравнению с приемом одного аспирина. При отсутствии противопоказаний у больных НС с первых дней заболевания рекомендуется использовать именно такое сочетание аспирина и клопидогреля. Курантил (дипиридамол), также обладающий выраженным антиагрегантным действием, рекомендуют использовать у больных со стабильной стенокардией напряжения I-II ФК.

Пациентам с НС и ИМ курантил обычно не назначают, хотя имеются сообщения об успешном применении этого препарата у некоторых больных НС. Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов - это относительно новая группа антитромбоцитарных препаратов, которые предотвращают образование тромбоцитарного тромба на конечном этапе этого процесса. Активированные IIb/IIIа рецепторы тромбоцитов взаимодействуют с молекулой фибриногена, способствуя образованию плотного тромбоцитарного сгустка.

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов оказались весьма преспективными для лечения больных НС и ИМ. В отличие от других антиагрегантов, каждый из которых ингибирует в основном какой-либо один путь активации тромбоцитов (тромбоксановый, аденозиндифосфатный, тромбиновый), блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов подавляют конечную стадию агрегации кровяных пластинок, индуцируемую всеми агонистами этого процесса (тромбоксаном А₂, АДФ, тромбином, серотонином).

Это свойство делает их особенно эффективными в лечении больных острыми коронарными синдромами. Блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов не действуют на факторы свертывания, активируемые на поверхности тромбоцитов и субэндотелия поврежденной атеросклеротической бляшки, а также в результате выпадения атероматозного детрита в просвет сосуда. Эти ЛС не блокируют полностью процесс свертывания крови, поэтому их можно применять совместно с препаратами антитромбинового действия. На практике у больных ОКС используют тройную комбинированную терапию: блокатор IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов + гепарин + аспирин.

Всесторонние клинические испытания прошли три препарата, относящиеся к данному классу антитромбоцитарных ЛС: абциксимаб (моноклональные антитела к гликопротеиновым IIb/IIIа рецепторам тромбоцитов; эптифибатид (синтетический циклический пептид); тирофибатид (непептидный селективный блокатор IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов). Все три препарата вводят внутривенно капельно.

Созданы также блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для перорального применения (орбофибан, сиброфибан). Клинические испытания инфузионных блокаторов IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов показали, что добавление этих препаратов к терапии гепарином у больных НС снижает риск возникновения ИМ и смертность от сердечно-сосудистых причин. Их применение показано при проведении коронарной ангиопластики и АКШ.

У всех больных ОКС (НС), возникает необходимость применения антитромбиновых препаратов. К ним относятся: непрямые ингибиторы тромбина (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины); прямые ингибиторы тромбина (гирудин). Нефракционированный гепарин в течение многих лет успешно применяется для лечения больных острым ИМ. Оказалось, что его применение показано и у пациентов с НС. Гепарин - естественный противосвертывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками.

Гепарин оказывает антикоагулянтное действие главным образом благодаря связыванию с антитромбином III, являющимся естественным ингибитором тромбина. При соединении с гепарином активность антитромбина III возрастает в 700 раз, и он ингибирует некоторые ключевые активированные факторы свертывания крови: IIа, VIIа, Ха, ХIа, ХIIа. Гепарин повышает также активность липопротеинлипазы, снижает концентрацию холестерина и ЛНП, оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное, гипогликемическое и диуретическое действие.

При НС гепарин применяется для предотвращения тромбоза КА. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиологов (2004) и экспертов ВНОК (2006), у больных ОКС нефракционированный гепарин вводится только внутривенно - вначале струйно, в виде болюса в дозе 60-80 ЕД/кг (не более 5000 ЕД), а затем с помощью длительной (48-72 ч) внутривенной инфузии в дозе 12-18 ЕД/кг/ч (не более 1250 ЕД/кг/ч).

Средством контроля должен служить показатель АЧТВ. Дозы гепарина корректируют для того, чтобы через 6 ч после начала введения АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышало нормальный показатель данной лаборатории и удерживалось на этом “терапевтическом” уровне. Если указанный уровень АЧТВ определяется в 2-х последовательных измерениях, следующее измерение можно проводить через 24 ч.

При применении нефракционированного гепарина могут развиться побочные эффекты: 1. Кровотечения, в том числе в головной мозг (0,5-2,8%). 2. Геморрагии в местах инъекции. 3. Тромбоцитопения. 4. Остеопороз (при длительном применении). Лечение нефракционированным гепарином противопоказано в следующих клинических ситуациях: 1. Наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом (гемофилия, тромбоцитопения, геморроидальные кровотечения). 2. Геморрагический инсульт. 3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. 4. Тяжелая артериальная гипертензия. 5. Черепно-мозговая травма. 6. Инфекционный эндокардит. 7. Тяжелая почечная, печеночная недостаточность. 8. Непереносимость гепарина. Требуется осторожность при применении гепарина у больных с подозрением на злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, у лиц пожилого возраста. Выраженное кровотечение из желудка или кишечника, проявляющееся рвотой “кофейной гущей”, внутричерепное кровоизлияние требуют применения антагониста гепарина - протаминсульфата, который нейтрализует анти-IIа активность нефракционированного гепарина. Протаминсульфат вводят внутривенно капельно из расчета 1 мг препарата на 100 ЕД введенного гепарина. Отмена гепарина и применение протаминсульфата увеличивают риск тромбоза КА.

Низкомолекулярные гепарины, которые получают путем ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином. Если обычный гепарин в равной степени ингибирует факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха в соотношении 1:1, то низкомолекуляные гепарины в большей степени воздействуют на фактор Ха, и соотношение “анти-IIа”:“анти-Ха” колеблется от 1:2 до 1:6. Эти ЛС воздействуют на процесс свертывания крови на более ранних стадиях коагуляционного гемостаза и ингибируют процесс образования тромбина.

Важным достоинством низкомолекулярных гепаринов является простота их введения. Обычно используют подкожное введение, дозируя их по массе тела и не проводя постоянного лабораторного контроля. Действие препаратов более предсказуемо, чем действие обычного гепарина. Результаты клинических испытаний низкомолекулярных гепаринов (дельтапарина, эноксапарина, надропарина) свидетельствуют об их большой эффективности в лечении больных ОКС (таблица 31).

Таблица 31. Лечение низкомолекулярными гепаринами (ВНОК, 2006)

При применении этих ЛС в течение 8 суток в острую фазу болезни удается достичь максимального эффекта. Более длительное лечение не сопровождается возрастанием их эффективности в отношении развития ИМ и смертности больных острым коронарным синдромом.

Механизм действия непрямого ингибитора тромбина - гепарина - заключается в увеличении активности естественного физиологического антикоагулянта антитромбина III. Для реализации антикоагулянтного эффекта гепарина необходимо присутствие в плазме крови антитромбина III. В отличие от этого механизм действия прямых ингибиторов тромбина заключается в связывании с активными центрами самого тромбина, что блокирует его коагуляционные свойства.

Прямые ингибиторы тромбина проявляют свою активность не только по отношению к “свободному” циркулирующему тромбину, но и к тромбину, связанному с фибрином и находящемуся на поверхности тромбоцитов, которые входят в состав “белого” тромбоцитарного тромба. Имеется несколько сообщений о высокой эффективности прямых ингибиторов тромбина, несколько превышающей эффективность нефракционированного гепарина. Применение этих препаратов сопровождается в 1,5-2 раза большей частотой развития малых и больших кровотечений. Прямые ингибиторы тромбина целесообразно применять в лечении больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (ВНОК, 2005).