10.1. ЭТИОЛОГИЯ

Наследственная этиология подтверждается в 30% случаев АДПЖ. За исключением нескольких семей при АДПЖ наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене, ответственном за рианодиновый рецептор, найдены в четырех различных семьях в Северной Италии. Рианодиновый рецептор, являясь внутриклеточным кальциевым каналом, расположенным на мембране саркоплазматического ретикулума, играет ключевую роль в сопряжении возбуждения и сокращения мышцы сердца. Он контролирует выход кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму.

Дефект этого рецептора ведет к нарушению кальциевого гомеостаза с последующей гибелью кардиомиоцитов.В семьях с аутосомно-рецессивным типом наследования АДПЖ сочетается с пальмаплантарной кератодермией и изменениями волос в виде «шерстяных волос». Данная форма заболевания носит название – болезнь Naxos. Она была описана в 18 случаях среди лиц, проживающих на греческом острове Naxos. Молекулярный анализ показал дефект в гене, ответственном за плакоглобин в одной семье и за десмоглобин в трех семьях. Плакоглобин и десмоглобин являются протеинами, поддерживающими связь десмосомальных клеток. Нарушение функции десмосом может вести к гибели кардиомиоцитов под воздействием механического стресса.

Гены, ответственные за АДПЖ, не до конца идентифицированы, однако выявлено сцепление данного заболевания с 7 локусами, картированными на 1, 3, 10 и 14 хромосомах. В таблице 1 представлены типы АДПЖ в зависимости от генетического дефекта. Семьи с двумя и более больными АДПЖ были выявлены в Азии, Японии, Северной Европе, Африке и Северной Америке. В настоящее время еще не разработано рутинного теста для ДНК-диагностики АДПЖ. Генетическое консультирование пациентов с АДПЖ подразумевает обследование всех членов их семей на предмет наличия у них данной патологии.В дополнение к наследственной теории имеются дисонтогенетическая, дегенеративная, инфекционная или воспалительная, апоптотическая теории, а также теория трансдифференцировки кардиомиоцитов. Дисонтогенетическая теория в большей степени является исторической.

АДПЖ является формой «пергаментного ПЖ» или аномалии Уля. В основе дегенеративной теории АДПЖ лежит положение о гибели кардиомиоцитов вследствие метаболического или ультраструктурного наследственного дефекта. Возможный дефект был картирован на 14 хромосоме (14q23-q24). Эта область кодирует ген, ответственный за a-актин, который структурно гомологичен с концевым доменом дистрофина. Эта находка подтверждала теорию о генетически детерминированной атрофии, сходной с таковой при амиотрофии Дюшена или мышечной дистрофии Беккера. Некоторые авторы предлагали определять АДПЖ, как «миокардиальную дистрофию». В дальнейшем был описан случай АДПЖ в шведской семье с вовлечением скелетных мышц со сцеплением с 10 хромосомой (10q22.3). Инфекционная или воспалительная теория полагает, что в основе АДПЖ лежит миокардит. Воспалительная инфильтрация является частой гистологической находкой при АДПЖ. Fontaine G. с соавторами нашли воспалительные инфильтраты у 8 из 27 пациентов с АДПЖ.

У трансгенных мышей, инфицированных вирусом Коксаки В3, развивалась селективная гибель кардиомиоцитов ПЖ, острая мононуклеарная клеточная инфильтрация с формированием аневризмы ПЖ. В дальнейшем энтеровирусная РНК, гомологичная вирусу Коксаки тип В, найдена у 3 из 8 пациентов с АДПЖ и у 7 из 23 пациентов с миокардитом или ДКМП. Апоптотическая теория подтверждена выявлением апоптоза и высокого уровня протеаз, необходимых для апоптоза, в миокарде ПЖ у 6 из 8 пациентов с АДПЖ по сравнению с контрольными образцами без патологии сердца. Теория трансдифференцировки кардиомиоцитов основана на гипотезе возможности перерождения миокардиальных клеток из мышечных в жировые и обнаружении клеток, экспрессирующих десмин, как промежуточных между мышечными и жировыми клетками.