4.3 Состояние резистентности к АМП микроорганизмов, наиболее часто встречающихся в амбулаторных условиях

H. influenzae выделен только у 8 больных (10,4±3,5 %). Обращает на себя внимание выделение грам–отрицательных возбудителей, таких как P. aeruginosa и Kl. pneumonia у 9 (11,7±3,7) больных. В то же время по данным Российского многоцентрового исследования SSSR, биологический материал в котором получен пункционным способом, более 50% всех случаев острого бактериального синусита вызывается Str. pneumonia и H. influenzae. Таким образом, в упомянутом исследовании подтверждается предположение о недостаточной достоверности рутинного использования микробиологического исследования мазков из носа и зева на флору у больных с острым синуситом.

Обострение ХОБЛ. Для изучения этиологического спектра возбудителей вызывающих обострение ХОБЛ, был проведен анализ 131 посева мокроты на флору от больных с обострением ХОБЛ в амбулаторно-поликлинических условиях. Отсутствие роста микрофлоры было выявлено у 34 (26,0±3,8 %) больных. У 97 (74,0±3,8 %) пациентов были выявлены бактериальные агенты, которые представлены на рисунке 4.17.

Из выделенных микроорганизмов наибольший удельный вес приходится на Str. рneumoniaе, который обнаружен у 30 (30,9±4,7 %) больных. Второе место занимает Str. viridans выделенный от 19 (19,6±4,0 %) пациентов, третье и четвертое место делят по частоте выделения Kl. pneumonia и Str. pyogenes, на долю которых приходиться по 14,4±3,6 %. Обращает внимание высокий удельный вес выделения P. aeruginosa, которая выделена от 7 (7,2±2,6 %) больных.

Рис. 4.17 Этиологическая структура возбудителей вызывающих обострение ХОБЛ.

По литературным данным частота бактериального обострения ХОБЛ оценивается в пределах 50-80%. Наиболее часто основными возбудителями обострения ХОБЛ являются H. influenzae (30-70%), M. catarrhails (8-13%), представители семейства Enterobacteriaceae (К. pneumoniae и Е. coli) и S. pneumoniae (10-15%). И, наконец, менее чем в 5% случаев выделяются P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae, преимущественно К.pneumoniae и Е. coli. Роль К. pneumoniae возрастает у лиц, страдающих алкоголизмом и имеющих выраженные структурные изменения бронхолегочной системы. Ведущее значение H. influenzae подтверждается не только при обострении ХОБЛ, но и при других нетяжёлых инфекций дыхательных путей, что показано в исследовании RESP в США.

Таким образом, в Дальневосточном регионе отмечается отличие в выделенной микрофлоре при обострении ХОБЛ на догоспитальном этапе, что обусловлено с одной стороны недостаточным качеством бактериологического обследования больных с одной стороны, что демонстрируется более чем в 30% случаев выделением Str. pyogenes и Str. viridans и сниженным выделением H. influenzae, а с другой стороны неблагоприятным социальным уровнем больных и не доступностью качественной медицинской помощи пациентам с низкими доходами с другой. Что подтверждающимся более высоким суммарным выделением у последних Грам-отрицательной флоры более чем в 20% - К. pneumoniae и P. aeruginosa.

Острая внебольничная пневмония. Для изучения возбудителей внебольничной пневмонии был проведен анализ 170 посевов мокроты на флору у детей, 244 посевов мокроты на флору от взрослых больных получавших медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических условиях. Помимо этого произведен анализ результатов 230 посевов мокроты на флору от военнослужащих с острой внебольничной пневмонией (ОВП), получавших медицинскую помощь в стационарных условиях, поскольку оказание медицинской помощи военнослужащим с ОВП, в соответствии с регламентирующими документами всегда проводиться только в стационарных условиях. Отрицательные результаты посевов чаще всего наблюдались у военнослужащих ─ 121 (52,6±3,3 %), что обусловлено высоким удельным весом выделения атипичных возбудителей M. pneumoniae и С. pneumoniae, которые обнаруживаются от 3,4 % до 43 % случаев. Данный факт также косвенно подтверждается одномоментным поступлением молодых людей в возрасте от 18 до 24 лет из закрытых коллективов (одной военной части) в виде эпидемических вспышек. Эти пациенты, как правило, при высокой лихорадке имеют нормальную лейкоцитарную формулу и слизистую мокроту (рис. 4.18).

Аналогичная ситуация отмечается у детей, где количество отрицательных микробиологических исследований отмечено у 86 (50,6±3,8 %) пациентов, во многом это связано с трудностью качественного сбора мокроты.

Наименьшие количество отрицательных показателей результатов мокроты на флору отмечено у 117 (48,0±3,2 %) взрослых больных получавших медицинскую помощь в амбулаторных условиях.

Наиболее частым возбудителем острой внебольничной пневмонии во всех группах пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи является Str. рneumoniaе, на долю которого приходилось от 40,9±4,4 % в группе взрослых больных и до 78,9±3,9 % в группе военнослужащих (рис. 4.19). У военнослужащих второе место по частоте встречаемости была H. influenzae, которая была выделена у 11 (10,1±2,9 %) пациентов, третью позицию занимала M. catarrhalis, которая выделена у 8 (7,3±2,5 %) больных.

Рис. 4.18 Уровень отрицательных микробиологических исследований при посеве мокроты от больных с острой внебольничной пневмонией.

Таким образом, этиологическая структура острых внебольничных пневмоний у военнослужащих практически идентична спектру возбудителей описываемых в руководствах по лечению ОВП в закрытых коллективах у лиц молодого возраста.

У детей лидирующие позиции в по частоте выявления занимает Str. рneumoniaе, который был выделен у 58 (69,0±5,0 %) больных, второе место занимает M. catarrhalis, которая выделена у 8 (9,5±3,2 %) больных и третье место занимает H. influenzae выделенная у 6 (7,1±2,8 %) пациентов. Структура этиологических возбудителей ОВП у детей в Дальневосточном регионе на амбулаторно-поликлиническом этапе соответствует этиологической структуре возбудителей пневмоний у детей старше 6 месяцев, где основной удельный вес приходиться на Str. рneumoniaе до 60%, реже встречается H. influenzae (до 10%).

В структуре возбудителей ОВП у взрослых больных значительный удельный вес приходится на грам-отрицательных возбудителей выделенных у 39 (30,7±4,1 %) пациентов, таких как M. catarrhalis у 13 (10,2±2,7 %) пациентов, H. influenzae у 5 (3,9±2,7 %) и представителей семейства Enterobacteriaceae у 20 (15,7±3,2 %) пациентов. Полученные данные по этиологической структуре ОВП в регионе соответствуют международным результатам исследований представленных в национальных рекомендациях Швейцарии и Британского торакального общества, где на долю Str. рneumoniaе приходиться от 20 до 60 %, , H. influenzae - от 3 до 10 %, на грамотрицательные палочки - до 10%.

Рис. 4.19 Этиологическая структура возбудителей вызывающих ОВП у разных категорий пациентов.

Единственной отличительной характеристикой полученных результатов этиологического исследования ОВП у взрослых в регионе является высокое выделение условно-патогенных возбудителей до 25,2±3,9 % (St. aureus и Str. viridans по 8,7±2,5 %. У 6 (4,7±1,9 %) пациентов выделен Str. pyogenes и St. еpidermidis, который идентифицирован у 4 (3,1±1,5 %) больных), что во многом объясняется частым использованием пациентами АМП до осмотра врача и забора биологического материала.

На основании вышеизложенного, можно сделать вывод, что бактериологическая флора внебольничных инфекций дыхательных путей в Дальневосточном регионе, аналогична флоре регистрируемой в центральных регионах России и в мире, с некоторыми девиациями частоты в зависимости от качества микробиологического исследования и применения АМП до проведения специфической терапии антибиотиками.

Резистентность микроорганизмов к АМП может существенно отличаться в различных странах и регионах, что во многом связано с использованием принятых в территории стандартов антимикробной терапии, объемом финансирования программы государственных гарантий оказания медицинской помощи, количеством случаев неадекватно проводимой фармакотерапии, распространенностью самолечения, экономическим достатком населения. В РФ существуют значительные территориальные вариации частоты резистентности возбудителей внебольничных инфекций к АМП. В этой связи при планировании политики антимикробной терапии в регионе более рационально опираться на локальные данные, полученные в конкретном регионе.

Streptococcus рneumoniaе. По нашим данным наиболее частым возбудителем вызывающим инфекции дыхательных путей в региональной амбулаторной практике является Str. рneumoniaе выделенный у 272 (19,2±1,0 %) пациентов. Биологический материал (мокроту) подвергали стандартному бактериологическому исследованию с определением чувствительности к антибиотикам методом дисков.

Полученные данные демонстрируют высокие уровни резистентности Str. рneumoniaе к тетрациклину 41,3±4,5 %, эритромицину 27,6±3,0 %, линкомицину 27,6±8,1 %, ко-тримоксазолу 31,9±6,8 %. В то же время низкий уровень резистентности отмечается к группе β-лактамных антибиотиков от 0 % для цефалоспоринов IV поколения до 7,1±1,6 % для пенициллина (таб. 4.6).

Формирования резистентности Str. рneumoniaе к макролидным антибиотикам обычно обусловлено активным выведением антибиотиков из бактериальных клеток и изменением мишени действия (метилирование рибосом). В результате мутаций в V домене 23S рРНК, рибосомальных белков L4 снижается сродство к антимикробным препаратам и формируется клиническая значимая устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам. Данным механизмом резистентности, по-видимому, объясняются практически идентичные показатели резистентности Str. рneumoniaе к эритромицину 27,6±3,0 %, азитромицину 23,8±6,6 %, кларитромицину 26,5±7,6 %.

Результаты международных исследований, проведенных в последние годы, показывают, что частота выявления нечувствительных к пенциллинам штаммов S. pneumoniae в Западной Европе составляет 25-30%.

Таблица 4.6. Показатели резистентности Str. pneumoniae от больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей получавших медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических условиях г. Хабаровска.

*- р>0,05

Анализ результатов исследований, выполненных в 1999-2000 гг., свидетельствует о значительной вариабельности частоты обнаружения нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae в Европе. Наиболее высокая распространенность таких штаммов зафиксирована во Франции (45%), Израиле (39%) и Испании (35%), а наиболее низкая (меньше 3%) - в Нидерландах, Швеции и Норвегии. За период с 1999 по 2001 г. в Европе общая резистентность инвазивных штаммов S. pneumoniae к эритромицину составляла 17,6%. Наиболее высокая (более 30%) частота обнаружения нечувствительных к эритромицину штаммов S. pneumoniae наблюдалась в Италии, Франции, Бельгии, а самая низкая (меньше 3%) ─ в Чехии, скандинавских странах, Нидерландах, Германии, Австрии и Исландии (3-10%). Данные исследования PROTEKT, проведенного в 1999-2000 гг. в Европе, показали, что средняя частота выявления штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к макролидам, ко-тримоксазолу, тетрациклинам и фторхинолонам, составляет 25,1%, 33,7%, 24,1% и 0,1% соответственно (Gruneberg R.N. et al., 2002).

При сравнении уровней резистентности Str. рneumoniaе в РФ с данными полученными в выше указанном исследовании, обращает внимание отличие по частоте выделения резистентных штаммов к макролидным антибиотикам. Так в среднем по РФ уровень резистентности Str. рneumoniaе к эритромицину составляет 6,6 %. Имеются достоверные отличия этого показателя от уровня резистентности к эритромицину 17,36±3,16 % в группе носителей Str. рneumoniaе из организованных детских коллективов территорий ДФО (р<0,03). Также статистически достоверные отличия выявлены с показателями резистентности к эритромицину 27,6±3,0 % в группе амбулаторных больных с инфекциями дыхательных путей в ДФО (рис. 4.20).

При анализе резистентности Str. рneumoniaе к ко-тримоксазолу, отмечаются достоверные отличия между показателями резистентности в РФ 29,6 % и уровнем резистентности среди носителей пневмококка в Дальневосточном регионе - 54,86±4,14 % (p<0,03).

В Дальневосточном регионе отмечается более высокая частота резистентности Str. рneumoniaе к ампициллину 4,6±1,4 % и амоксициллину / клавулановой кислоте 2,8±1,4 %, по сравнению с показателями полученных в РФ соответственно по 0,3%, без выявления достоверных отличий (p>0,05).

Рис. 4.20 Резистентность штаммов Str. рneumoniaе к АМП в РФ и ДФО, полученных от детей из детских дошкольных учреждений (ДДУ), амбулаторных больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей, %.

При сравнении уровней резистентности пневмококка к АМП между группой амбулаторных больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей и между группой больных с внебольничной инфекцией дыхательных путей получавших медицинскую помощь в условиях 301 ОВКГ, не было обнаружено достоверных отличий по показателям резистентности (p>0,05).

Streptococcus pyogenes. Он занимает второе место по частоте выделения от больных с инфекциями дыхательных путей в амбулаторно-поликлинической практике. Данный возбудитель отмечался у 118 (8,3±0,7 %) пациентов. На сегодняшний день Str. pyogenes в ДФО демонстрирует полное отсутствие резистентности к β-лактамным антибиотикам. В то же время отмечаются высокие уровни резистентности к тетрациклину 22,2±4,2 %, эритромицину 21,9±4,6 % (таб. 4.7)

При сравнении полученных результатов с данными многоцентрового исследования ПеГАС (проект организован НИИ Антимикробной химиотерапии (руководитель Л.С. Страчунский)) проведенного в РФ, - структура резистентности Str. pyogenes к АМП практически соответствуют центральным регионам РФ, где также отсутствовала резистентность к β-лактамным АМП (Рисунок 4.8). Отмечается более высокий уровень резистентности (p>0,05) к макролидным антибиотикам в Дальневосточном регионе 21,9±4,6 %, чем Центральных регионах РФ 11,7 %.

Таблица 4.7. Показатели резистентности Str. pyogenes от больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей получавших медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических условиях г. Хабаровска.

*- р>0,05

Данная проблема является актуальной во многих регионах, где уровень резистентности к макролидным препаратам превышает 30%.

В то же время в Дальневосточном регионе по сравнению с РФ, отмечено достоверно более низкие уровни резистентности к тетрациклину 22,2±4,2 % и 46,6% соответственно (p<0,05).

Рис. 4.21 Резистентность Str. pyogenes к антимикробным препаратам.

Одну из лидирующих позиций в этиологической структуре возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей занимает H. influenzae, которая была выделена от 33 (2,33±0,4 %) больных. Низкая выявляемость гемофильной палочки связана с тем, что данный возбудитель является прихотливым и требует особых условий для выделения и идентификации.

Из результатов исследования можно сделать вывод, что устойчивость H. influenzae к антимикробным препаратам не является терапевтической проблемой в регионе, так как не был обнаружен не один штамм H. influenzae резистентный к защищенным аминопенициллинам, цефалоспоринам II-IV поколений, фторхинолонам. Отмечаются недостоверные показатели резистентности к ампициллину 6,7±6,4 %, тетрациклину 12,5±11,7 % и эритромицину 18,8±9,8 % (таб. 4.8).

В публикациях посвященных вопросам устойчивости к микроорганизмов АМП встречаются спорные сведения о высокой частоте устойчивости H. influenzae к ряду антибактериальных препаратов, в том числе к аминопенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. Так резистентность к ампициллину в Испании составляет 30,6 %, а в Германии - 0,6 %. По данным отечественных авторов резистентность колеблется от 5,2 % до 12,8 %. Таким образом, полученные результаты резистентности H. influenzae к ампициллину в Дальневосточном регионе достоверно не отличается от данных представленных исследователями по РФ (p>0,05) (рис. 4.22).

Таблица 4.8. Показатели резистентности H. influenzae от больных с внебольничными инфекциями дыхательных путей получавших медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических условиях г. Хабаровска.

*- р>0,05

Макролиды – это один из наиболее часто применяемых классов АМП для лечения заболеваний вызываемых H. influenzae. Наиболее активным препаратом в данной группе является азитромицин.

В соответствии с современными представлениями, определение чувствительности к макролидам представляет нерешенную проблему во всем мире, не существует достоверных критериев чувствительности, и тестирование как таковое носит субъективный характер. Поэтому представляемые данные в исследованиях проведенных в мире и РФ имеют спорное значение и толкование. Показатель резистентности H. influenzae к азитромицину в РФ составляет 1,5 %, при сравнении с полученными данными в Дальневосточном регионе 5,9±5,7 %, не было отмечено достоверных отличий.

Рис. 4.22 Резистентность H. influenzae к АМП в ДФО и РФ.

Заключение. Носительство пневмококка в организованных коллективах здоровых детей Хабаровского края составляет 70,83 %, все штаммы были чувствительны к аминопенициллинам, что сопоставимо с результатами в других регионов России. Исследования колонизирующих штаммов дают представление об уровне резистентности в популяции данного вида микроорганизма в регионе и возможности проведения рациональной эмпирической терапии. Что же относительно структуры возбудителей острых внебольничных инфекций дыхательных путей в ДФО, то полученные нами данные соответствует результатам многоцентровых исследований в центральных регионах России и в мире, с некоторыми девиациями частоты в зависимости от качества микробиологического исследования.

Результаты исследований биологических сред проведенные для верификации этиологических агентов при остром среднем отите и остром бактериальном синусите показали, что забор материала из носа и зева для бактериологического исследования характеризуется низкой информативностью результатов.

Основные возбудители (Str. pneumoniae, Str. pyogenes и H.influenzae) вызывающие инфекции дыхательных путей в амбулаторно-поликлинических условиях Дальневосточного региона показывают низкий уровень резистентности к β-лактамным антимикробным препаратам, но высокие показатели резистентности микрофлоры отмечены к группе макролидных антибиотиков, что должно стимулировать проведение переоценки клинического значения этих препаратов и пересмотр политики их назначения. На основании результатов структуры возбудителей внебольничных респираторных инфекций в ДФО и резистентности основных этиологических агентов можно рекомендовать использовать аминопенициллины и защищенные аминопенициллины для стартовой антимикробной терапии при лечении респираторных инфекций в амбулаторных ЛПУ ДФО.