Глава 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

V тип – смешанная гиперлипидемия отличается повышенной концентрацией хиломикронов и ЛПОНП вследствие пониженной активности липопротеидлипазы. Содержание ТГ в крови повышено (иногда до очень высоких цифр), концентрация ХС в норме или умеренно повышена. Клинически V тип проявляется теми же симптомами, что и I тип, может сочетаться с умеренно выраженным сахарным диабетом. ИБС возникает редко.

В настоящее время подчеркивается взаимосвязь повышения уровня общего ХС сыворотки крови и/или нарушения соотношения его отдельных фракций с заболеваемостью и смертностью от сердечно–сосудистой патологии. Однозначно показано значимое увеличение числа коронарных и цереброваскулярных катастроф при высоких значениях общего ХС, особенно у больных молодого и среднего возраста (Рагино Ю.И. и др., 2007), а также прогрессирование у них же облитерирующих артериопатий нижних конечностей (Кошкин В.М., 1998; Fulop T. et al., 1989). Доказательством этому служит положительное влияние липиднормализующей терапии на общее течение атеросклеротического процесса, снижение летальности и инвалидизации в общей популяции. Применение гиполипидемических средств (ГЛС), в первую оередь, статинов, в группах риска позитивно влияет на свертывающую систему крови, стабилизирует фиброзную капсулу атеросклеротической бляшки, снижает ее сопротивляемость разрыву и препятствует локальному тромбозу (Кобалава Ж.Д., 1996; Сидоренко Б.А., 1996; Аронов Д.М., 1997). Возможно, что применение ГЛС вызывает регресс уже имеющейся атеросклеротической трансформации интимы сосудов. Так, методом компьютерной морфометрии определено, что у больных ИБС, длительно получавших ГЛС, площадь атеросклеротических изменений в интиме составила менее половины от площади лиц, не принимавших липиднормализующие препараты (Черпаченко Н.М. и др., 2008). Имеются также данные о замедлении прогрессирования атеросклеротического процесса или даже обратном его развитии в бедренных и сонных артериях (Blankenhorn D.H. et al., 1993; Crouse J.P. et al., 1995; Беленков Ю.Н., Сергиенко В.Б., 2007).

Тем не менее, вопросы взаимосвязи уровня общего ХС и числа сердечно–сосудистых событий продолжают обсуждаться, так как все они тесно связаны с образом жизни, особенностями питания, этническими, ксенобиотическими, экологическими, географическими и социально–экономическими факторами (Anestiadis B.C.H., Tsiple I.T., 2007). Так, в годы Великой Отечественной войны, в период Ленинградской блокады, при патоморфологических исследованиях отмечены две особенности течения атеросклеротического процесса. Во-первых, регистрировалась большая частота и более «резкое развитие» процесса по сравнению довоенным временем, во-вторых, постоянно встречались обратные стадии развития атеросклеротических бляшек и пятен при отсутствии свежих стадий отложений липоидов (Волкова К.Г., 1946). При этом особо указывалась значимость алиментарной гипотрофии военных лет (Гротель Д.М., 1945). После снятия блокады число инфарктов и инсультов значительно возросло в сравнении с цифрами довоенного времени, что объясняется как улучшением питания, в частности пищей, богатой жирами, так и срывом адаптационных резервов организма, находившемся в постоянном напряжении во время боевых действий.

Возрастные аспекты данной проблемы также до сих пор находятся в стадии изучения, а полученные данные либо противоречивы, либо указывают на имеющиеся национальные и гендерные различия (Fulop T. et al., 2007). Так, до сих по не получены прямые доказательства зависимости развития ИБС и цереброваскулярной болезни от уровня ХС у лиц старше 65 лет; более того, у долгожителей связь между уровнем ХС и смертностью от сердечно–сосудистых заболеваний становится отрицательной вне зависимости от пола (Преображенский Д.В. и др., 2007). Согласно данным Фремингемского исследования, в группе больных в возрасте от 65 до 94 лет связь ХС и заболеваемости и смертности от коронарной и цереброваскулярной патологии также представлялась сомнительной (Anderson K.M. et al., 1987). При этом не сердечно–сосудистая смертность и смертность от рака также находились в обратной зависимости от уровня общего ХС. При проведении когортного Копенгагенского городского исследования сердца у мужчин и женщин 55 лет гиперхолестеринемия также не считалась фактором риска развития ИБС даже при высоком, более 7,0 мМоль/л, уровне общего ХС сыворотки крови. Помимо этого, установлено, что у пожилых лиц уровень ХС прогрессивно снижается с возрастом (Липовецкий Б.М., Мирер Г.И., 1998; Шабалин А.В. и др., 2002; Kreisberg R.A., Kasim S., 1987; Kasim S., 1987), а также отмечены положительные корреляции между повышенным содержанием ХС у глубоких стариков и увеличением продолжительности их жизни, сохранностью интеллектуальных и физических функций (Fulop T. et al., 1989, 2007; Donazzan S. et al., 1995; Ferrara A et al., 1997; Wewerling–Rijnsburger A. W.E. et al., 1998; Fried L.P. et al., 1999). Поэтому в популяции пожилых, и, особенно, престарелых лиц, долгожителей, данные взаимосвязи уровня ХС, заболеваемости и летальности не только до сих пор не уточнены, но и во многом разноречивы; возможно, что при длительном сроке жизни гиперхолестеринемия не является прогностически неблагоприятным показателем. Также не выявлена зависимость между уровнем общего ХС и тяжестью стеноокклюзирующего поражения крупных артерий (Bogatenkova J.D. et al., 2006).

В данном разделе хотелось бы обратить внимание еще на некоторые моменты, касающиеся уровня общего ХС. Нельзя забывать о позитивной роли ХС в жизнедеятельности клеток: наличие ХС в нейрональных мембранах формирует их структуру (миелиновую оболочку), без чего невозможна передача нервного импульса. Невозможен также без ХС синтез стероидных и половых гормонов, желчных кислот. Только «низшие» животные, не обладающие центральной нервной системой, мало нуждаются в ХС. Именно наличие ХС в мембранах клеток может защитить их от окислительного стресса (Simonian N.A., Coyle J.T., 1996). Не исключено, поэтому, что в каждой конкретной ситуации имеет значение «свой», индивидуальный уровень ХС, хотя это еще требует доказательств, основанных на глубоких и длительных клинических исследованиях, основанных на многолетних наблюдениях за состоянием больных и, соответственно, изменениями у них уровня ХС.

Разумеется, уровень содержания общего ХС в организме накладывает определенный отпечаток на формирование и развитие не только сердечно–сосудистой, но и другой, не связанной с атеросклерозом, патологии. Так, показано, что при критическом снижении уровня ХС в сыворотке крови возрастает риск бронхолегочных и онкологических заболеваний, а также болезни Альцгеймера, хотя ни в одном проспективном исследовании не определен первичный причинный фактор (Преображенский Д.В. и др., 2007; Agner E., Hansen P.F., 1983; Hazzard W.R., 1989; Fulop T. et al., 2007).

Предположительно, выявленные разногласия можно в определенной мере объяснить с позиции учения о свободнорадикальных процессах (СРО), являющимся одним из ведущих в теориях старения (Эммануэль Н.М., 1975; Гусев В.А., 2000; Harman D., 1979). Именно нарушения в системе СРО наиболее присущи пожилому и старческому возрасту (Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005), поэтому, возможно, причины данного явления кроются не только в изменении уровня общего ХС и его фракций, но и в срыве нормальных физиологических процессов.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) протекают непрерывно во всех тканях живых организмов и являются неотъемлемой частью метаболических процессов (Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является одним из ряда процессов СРО и несет физиологическую функцию окисления жирнокислотных компонентов липидов (ненасыщенных жирных кислот) активными формами кислорода с образованием первичных продуктов – пероксидов (Ушкалова В.Н. и др., 1993).

В механизмах ПОЛ ключевую роль играет образование свободных радикалов и активных форм кислорода. Свободными радикалами называют молекулы или структурные фрагменты молекул, имеющие на внешней орбитали неспаренный электрон, что придает им повышенную реакционную способность. К активным формам кислорода относят кислородсодержащие радикалы – супероксидный анион–радикал (О2^–), гидропероксидный радикал (Н0₂^–), гидроксил–радикал (НО^–), пероксид водорода (Н₂0₂), гипохлорную кислоту (НОСl) (Khan A.U., Wilson Т., 1995).

В норме липоперекиси участвуют в регуляции и проницаемости биологических мембран, биосинтезе клеточных структур и трансформации жирных кислот в углеводы, в поддержании гомеостаза клетки. Избыточное образование в организме липоперекисей, индуцированное различными патологическими факторами, приводит к конформации мембранного липопротеинового комплекса, инактивации сульфгидрильных групп белков, том числе и белковых ферментов, разобщению и подавлению окислительного фосфорилирования, активации эндогенных фосфолипаз, деформации и разрушению митохондрий, что ведет к потере мембранами их функциональных свойств и, как следствие, к цитолизу и гибели клетки (Воейков В.Л., 2003; Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005).

Интенсивность ПОЛ в организме обусловлена взаимодействием двух групп факторов с разнонаправленным действием. С одной стороны – это агенты, ускоряющие ПОЛ – прооксиданты. С другой стороны, постоянное образование высокотоксичных продуктов ПОЛ при физиологических условиях уравновешивается той же скоростью их дезактивации антиоксидантными защитными системами, к которым относят ферментативные, иначе первичные, и неферментативные антиоксиданты, вторичные, иначе «scavenger» – «уборщики» свободных радикалов (Ланкин В.З. и др., 2001; Соловьева Э.Ю. и др., 2008).

Ферментативными антиоксидантами являются:

– супероксиддисмутаза, которая трансформирует супероксидные анион–радикалы до менее активных форм – перекисей, расщепляющихся впоследствии каталазами и пероксидазами;

– каталазы – гемсодержащие ферменты, катализирующие реакцию Н₂0₂ → Н₂0 + 0₂;

– пероксидазы, которые устраняют Н₂0₂, а также гидроперекиси липидов при участии в реакции восстановителя (глутатиона), иначе глутатионпероксидазы, защищающие лизосомальные мембраны от ПОЛ и существующие в селеновой (в эритроцитах) и бесселеновой (в митохондриях внутренних органов) формах (Ланкин В.З. и др., 2001).

Неферментативные антиоксиданты: токоферолы, каротиноиды, биофлавоноиды, хелатные соединения, аскорбиновая кислота играют дополнительную роль в процессах антиокислительной активности (АОА).

Одно и то же вещество в зависимости от концентрации может играть роль как про–, так и антиоксиданта. Так, повышение концентрации общего ХС может приводить как к снижению, так и к повышению интенсивности ПОЛ в зависимости от привходящих факторов. Накопление ХС в нейрональных мембранах, с одной стороны, изменяет их структуру и способность к передаче импульса, с другой стороны, может защитить ткани от окислительного стресса (Simonian N.A., Coyle J.T., 1996; Воейков В.Л., 2003).

Усиление процессов ПОЛ приводит к дезорганизации механизмов АОА и формированию оксидантного (окислительного) стресса, который в настоящее время рассматривается как один из общих механизмов повреждения тканей организма и процесса старения (Гусев В.А., 2000; Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005; Harman D., 1979). При старении понижается уровень ПОЛ и АОА, но АОА понижается в большей степени, что и приводит к компенсаторному повышению процессов ПОЛ (Шабалин А.В. и др., 2002), причем существенным их фактором активации является гипоксия. Разумеется, процессы ПОЛ в сочетании с гипоксическими изменениями поражают и эритроциты: активируются процессы гемолиза, снижаются перекисная и осмотическая резистентность и текучесть мембран эритроцитов. Это связано со снижением в них содержания ХС, фосфолипидов и общих липидов (Войтенко В.П., 1984; Альтман Д.Ш., 2004; Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005).

В организме человека субстратом, наиболее подверженным окислению, являются ненасыщенные липиды – липопротеиды низкой и очень низкой плотности (соответственно ЛПНП и ЛПОНП). Следовательно, важным элементом атерогенеза является их окисление под влиянием свободных радикалов, которые и способствуют превращению макрофагов в «пенистые» клетки. Макрофаги и компоненты сосудистой стенки, в свою очередь, начинают также вырабатывать свободные радикалы, причем этот процесс протекает тем интенсивнее, чем более поражены атеросклерозом сосуды (Мякотных В.С., Боровкова Т.А., 2000). Подтверждением служит обнаружение в крови больных ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной патологией повышенного количества продуктов ПОЛ (Титов В.Н., 1998; Ланкин В.З. и др., 2001; Соловьева Э.Ю. и др., 2008).

Помимо этого, ЛПНП и ЛПОНП принимают важное участие в поддержании жидкокристаллического состояния бислоя клеточных мембран. Поэтому появление большого количества окисленных липидов способствует нарушению агрегантного состояния бислоя, т.е. становится одним из факторов прогрессирования атеросклеротического процесса на клеточном уровне (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2003). Экспериментально показано, что в культуре тканей все три главных типа клеток, участвующих в патогенезе атеросклероза (эндотелиоциты, миоциты, макрофаги) могут вызвать окислительную модификацию ЛПНП и ЛПОНП, замкнув тем самым «порочный круг» окислительного стресса (Steinberg D., Witzum J.D., 1990). Также окисленные липиды обладают опосредованным иммуносупрессивным эффектом, что способствует формированию аутоиммунных комплексов (Титов В.Н., 1998).

Напротив, ферменты АОА и неферментативные антиоксиданты ингибируют окислительную модификацию ЛПНП и ЛПОНП, снижая тем самым процессы ПОЛ (Эммануэль Н.М., 1982; Анисимов В.Н., 2000; Ястребов А.П., Мещанинов В.Н., 2005). Следовательно, уменьшение активности ферментов АОА, в особенности пероксидазы, является не менее важным фактором атерогенеза (Ланкин В.З. и др., 2001). Это подтверждается данными, показывающими, что у лиц любого возраста с клиническими проявлениями мультифокального атеросклеротического процесса достоверно снижается активность ферментов АОА, причем это снижение выражено тем более, чем выше уровень сывороточных ЛПНП (Мякотных В.С., Боровкова Т.А., 2001; Мякотных В.С. и др., 2007).

Большинство патологических состояний сопровождается активацией ПОЛ или же, напротив, активация ПОЛ служит одним из звеньев их патогенеза. Так, в частности, определена роль процессов ПОЛ при мультифокальном атеросклерозе, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии (Боровкова Т.А., 1999; Ланкин В.З. и др., 2001; Заславская Р.М., Лилица Г.В., 2004), стрессах, травмах и интоксикациях (Барабой В.А. и др., 1982), цереброваскулярных заболеваниях (Коровин A.M., 1991; Скворцова В.И. и др., 2007; Simonian N.A., Coyle J.T., 1996) и многих других. Кроме того, указывается, что у больных, находящихся в премортальном состоянии, вне зависимости от выявленной патологии, в сыворотке крови отмечается особенно высокое содержание молочной и пировиноградной кислот, являющихся промежуточными продуктами ПОЛ (Нагорная Р.А., 1948).

Важное значение процессы ПОЛ играют и в развитии патологических процессов в нервной системе. Ряд клинико–экспериментальных данных и нейробиологические исследования свидетельствуют о решающей роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, в развитии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе и деменции.

Экспериментально показано, что с возрастом в коре головного мозга отмечается увеличение содержания первичных продуктов ПОЛ на фоне уменьшения функционально активных капилляров; редукция части капилляров, в свою очередь, приводит к хронической циркуляторной гипоксии, активирует процессы ПОЛ и старения, способствует ещё большему снижению числа функционирующих нейронов (Попова Э.Н., 2001; Шемяков С.Е., Михайлова Е.В., 2001; Лапша В.И. и др., 2003).

Образование свободных радикалов в ткани мозга при ишемии ускоряет деградацию мембран нейронов и нарушения клеточной проницаемости с ингибированием митохондриального дыхания (Суслина З.А. и др., 2007). Экспериментально в очагах демиелинизации нервной ткани выявлены легкоокисляемые «эмбриональные липиды», которых практически нет в зрелых клетках и которые могут становиться дополнительным субстратом для ПОЛ (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2003). Процессы ПОЛ чаще поражают олигодендроциты и нейроны, что связано с высоким содержанием в них фермента NO–синтетазы, который, вступая в реакции ПОЛ, вызывает деградацию белков, блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент супероксиддисмутазу, что ведёт к гибели клетки. Нейроны, продуцирующие NO–синтетазу, выявлены не только в головном мозге и периферической нервной системе, но и во внутрисердечных нервных ганглиях (Шуклин А.В., Швалёв В.Н., 2006), что в очередной раз доказывает взаимосвязь не только клинических, но и биохимических процессов в нервной и сердечно–сосудистой системах.

1.2.3. Дисфункция эндотелия сосудов. Атерогенез является комплексным процессом. Дисфункция эндотелия сосудов предшествует атеросклеротическим изменениям в них.

Эндотелий – монослой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосуда, реагирующий на механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным физико–химическим повреждениям, которые приводят к адгезии тромбоцитов, развитию тромбоза, липидной инфильтрации.

Эндотелиальные клетки сосудов представляют собой активный секреторный орган, диффузно рассеянный по всем тканям. Они выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе и регуляции многих биологически активных субстанций (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, анти– и прокоагулянтных медиаторов). Кроме того, они контролируют диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, обеспечивая тем самым гемоваскулярный гомеостаз. Основными свойствами клеток эндотелия являются следующие:

Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются такие, как:

С эндотелиальной дисфункцией ассоциируются все основные факторы риска атеросклероза: артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия (отношение содержания ЛПНП к ЛПВП как 5:1), гипертриглицеридемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, гиподинамия. Нарушения в функции эндотелия, по–видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно–сосудистых заболеваний, в том числе хронической сердечной недостаточности, ИБС.

Патогенез этих болезней связан с нарушением дисбаланса эндотелиальных субстанций – усилением роли одних и ослаблением функционирования других. Основное значение в механизме развития дисфункции эндотелия имеют окислительный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, AII), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота. Окисленный ХС ЛПНП и повышение артериального давления (АД), а также курение, в настоящее время считаются также важными причинами дисфункции эндотелия. Также на функцию и реактивность эндотелия влияют и процессы старения организма.

Снижение активности образования липолитических ферментов в эндотелии ускоряет инфильтрацию сосудистой стенки липидами. Исследования нарушения регуляции сосудистого тонуса при гиперлипидемии легли в основу концепции, согласно которой извращенная вазомоторная реакция эндотелия, проявляющаяся либо в виде спазма артерии, либо в виде отсутствия какой–либо сосудистой реакции представляет собой инициальный этап развития атеросклероза. При этом последовательность развития атеросклероза на фоне старения может выглядеть следующим образом:

В настоящее время все большее значение придается нарушениям обмена серотонина при ИБС и ИБМ. Так, показано, что у больных с ИБС повышена концентрация серотонина в крови, причем эта зависимость более характерна для пациентов моложе 70 лет, и на нее не влияет наличие других факторов риска ИБС. Серотонин, воздействуя на стенку неизмененной артерии, вызывает вазодилатацию, что обусловлено активацией 5–НТ2 рецепторов эндотелия и высвобождением вслед за этим эндотелиального фактора релаксации – ЭДРФ. Если же эндотелий поврежден или не способен синтезировать ЭДРФ (что наблюдается в регенерировавшем эндотелии, при усиленном захвате ХС), то серотонин достигает гладкомышечных клеток и вызывает вазоконстрикцию. Вазодилатация также может быть вызвана ингибированием адренергической нейротрансмиссии путем активации 5–НТ1–рецепторов в симпатических нервных окончаниях, и прямым ингибирующим действием на гладкомышечную клетку через 5–НТ1–рецепторы. В нормальных артериях серотонинергическая иннервация существует для предотвращения развития вазоспазма артерий в ответ на гиперперфузию, вызванную гиперкапнией. Повышение содержания серотонина в головном мозге также может происходить при его ишемии, агрегации тромбоцитов, нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера, гибели серотонинергических нейронов. Происходящая в этих случаях под действием серотонина вазоконстрикция объясняется тем, что при гипоксии эндотелий не осуществляет захват серотонина, и он проникает в ткани, к рецепторам гладких мышц * .