2.6. Вопросы лечения дистоний

Преобладание манифестных проявлений заболевания в трудоспособном возрасте с развитием функционального дефицита того или иного характера, затруднений при выполнении профессиональных обязанностей, возникновению социальной дезадаптации и психологического дискомфорта больного приводят к значительным временным и экономическим затратам, нередко заканчиваясь стойкой инвалидизацией. Своевременная диагностика и правильно выбранная тактика лечения позволят сократить первичную инвалидность, сроки временной нетрудоспособности, повысить социальную активность больных, страдающих практически любой клинической формой дистонии. И это следует взять на вооружение при решении вопросов лечения несмотря на до сих пор бытующие взгляды об относительной бесперспективности такового.

Трудно на сегодняшний день говорить о возможностях специфического лечения дистонии. Пока данного специфического лечения попросту не существует. Это связано с тем, что нейрохимические нарушения при дистонии неоднозначны, зависят от исходного состояния нейрохимических систем и трансформируются по мере прогрессирования болезни. Что касается упомянутой в предыдущем разделе данной главы и, казалось бы, хорошо изученной генетической составляющей этиопатогенеза дистонии, то ее значение может быть высоко оценено в отношении диагностики, возможно, профилактики, но не лечения уже развившихся и сформировавшихся клинических вариантов патологии, хотя видятся перспективы получающей бурное развитие технологии подавления экспрессии гена путем использования интерферирующих РНК. Исключением в какой-то степени являются симптоматические варианты дистоний, при которых успешное лечение фонового заболевания приводит к определенному успеху и в отношении его клинических проявлений, которыми являются дистонические гиперкинезы. Характерным примером яляется гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова. Именно поэтому до сего времени считается, что лечение дистонии является преимущественно симптоматическим, хотя с этим трудно согласиться исходя из того, что так называемая симптоматическая терапия дистонии основана на воздействии не на симптомы заболевания, а именно на его патофизиологические механизмы. Это можно утверждать хотя бы на примере использования наиболее универсальных ГАМК-ергических препаратв, например, клоназепама или баклофена. Лечебный эффект многочисленных лекарственных средств и даже хирургических опреаций действительно редко бывает полным, чаще добиваются лишь относительного регресса дистонических проявлений. Но и это достигается зачастую ценой длительных усилий по подбору препаратов и их оптимальных доз, а также повторными хирургическими вмешательствами. Кроме того, многим дистониям свойственны спонтанные ремиссии, при наличии которых трудно говорить об оценке эффективности тех или иных видов лечения.

В представленном разделе нам показалось целесообразным вначале остановиться на общих принципах лечения дистонии – как консервативного, так и хирургического, а затем в необходимых случаях уже более подробно охарактеризовать способы лечения того или иного клинико-патогенетического варианта заболевания.

В лечении дистонии традиционно до сего времени применяют агонисты и антагонисты дофамина, холинолитики, ГАМК-ергические и другие лекарственные средства. Агонисты дофамина (наком, мадопар, лизурид, мидантан) и антагонисты (галоперидол, пимозид, этопиразин, азалептин, тиаприд и др.) эффективны в одинаково низком проценте случаев, хотя по поводу эффективности последних нет единой точки зрения.

Холинолитики дают облегчение почти каждому второму больному. Чаще всего используют циклодол, паркопан, артан (тригексифенидил), но доза 2 мг в 1 таблетке редко оказывается эффективной, поэтому тригексифенидил применяется в дозе 6-80 мг/сут, бензотропин, 4-8 мг/сут. При использовании паркопана по 5 мг эффект часто достигается на субтоксических дозах. Описано применение циклодола в суточных дозах даже свыше 100 мг. Но при этом весьма вероятны побочные эффекты, особенно выраженные у больных старших возрастных групп. Среди холинолитиков более эффективен тремблекс - центральный холинолитик пролонгированного действия. Купирование дистонических проявлений иногда достигается примерно через 50-80 минут после одной инъекции (2 мл) препарата. Побочные эффекты - сухость во рту, онемение и ощущение обложенности языка и глотки, головокружение, чувство опьянения, гиперсомния. Это часто заставляет больного отказываться от лечения тремблексом. Имеет место и падение эффективности препарата иногда буквально от инъекции к инъекции. Противопоказанием, особенно в лечении пожилых, является глаукома.

С переменным успехом испольтзуется баклофен, включая интратекальное введение (под оболочки спинного мозга); тетрабеназин.

Используются также соли лития (карбонат лития) и клонидин (гемитон, клофелин). Но при этом хорошо откликается на лечение лишь небольшая часть больных, которых может оказаться необходимым необходимо выявить.

Подавляющее большинство больных хорошо переносит бензодиазепины, особенно клоназепам (антелепсин). Клоназепам эффективен при всех видах заболеваний за исключением генерализованной идиопатической торсионной дистонии, где эффект лишь субъективен и может быть объясним психотропным действием препарата. Дозы клоназепама - от 3 до 6 - 8 мг в сутки, иногда - более высокие. Применяются и дают в ряде случаев позитивный эффект противоэпилептические средства - карбамазепин, габапентин, а также дефенгидрамин, мексилетин. Но при оценке эффективности ряда противосудорожных препаратов (вальпроевая кислота в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) получен только класс IV (Carella F. et al., 1986; Snoek J.W. et al., 1987), так как какие-либо факты доказательности по данному направлению (GPP) отсутствуют.

Использование нейролептических препаратов (галоперидол, пимозид, тетрабеназин, рисперидон, тиаприд, клозапин) для лечения дистонии не оценивали в контролируемых исследованиях. Имеющиеся недоказательные данные (класс IV) свидетельствуют о симптоматическом улучшении проявлений дистонии при использовании классических нейролептиков (Balash Y., Gilady N., 2004), позитивном эффекте от лечения тетрабеназином (Jankovic J., Beach J., 1997) c последующим катамнезом 6,6 лет.

У пациентов с генерализованной или фокальной дистонией неустановленной этиологии рекомендуется проводить пробу с карбидопой/леводопой или бензеразидом/леводопой с целью исключения дофа-чувствительной дистонии. Леводопа является средством выбора для дофамин-чувствительной дистонии, ввиду чего длительное лечение соответствующими препаратами может быть начато и откорректировано в зависимости от клинического ответа. Исследование класса IV (Nutt J.G., Nygaard T.G., 2001), проведенное на небольшом количестве пациентов с дофа-чувствительной дистонией, не выявило отличий в краткосрочных или долгосрочных результатах терапии. Много неконтролируемых исследований сообщали об улучшении состояния больных с дистонией-паркинсонизмом, принимавших различные дозы леводопы (100–750 мг/сут) (Rajput A.H. et al., 1994; Gherpelli J.L. et al., 1995). В исследовании 20 человек клинический эффект отмечали на средней дозе 343,8 мг/сут для пациентов с дискинезиями и 189,1 мг/сут - без дискинезий (Hwang K. et al., 2001), дополнительно отмечали обратную взаимосвязь между суточной дозой леводопы и длительностью лечения.

Проведенное исследование класса І (Fox S.H. et al., 2002) не выявило эффективности набилона (агониста каннабиноидных рецепторов).

Имеются только исследования IV класса по изучению эффективности алкоголя, препаратов лидокаина, дифенилгидрамина, L-триптофана, тизанидина и эстрогенов. Данные об эффективности отсутствуют.

Среди препаратов, оказывающих релаксирующее действие при мышечной спастичности хотелось бы выделить хорошо известный, но до сего времени незаслуженно мало используемый при мышечных дистониях мидокалм (толперизон).

Мышечная спастичность может рассматриваться как патологическое состояние равновесия, которое быстро изменяется при воздействии различных факторов (лихорадка, холод, тепло, время суток, боль), поэтому трудно разработать такой медикамент, который благодаря гибкой дозировке уменьшал бы патологически повышенный тонус лишь до желаемого уровня. И здесь толперизон оказывает, пожалуй, наиболее мягкое действие, не переходя «границы дозволенного».

Среди фармакодинамических свойств толперизона следует выделить: центральный миорелаксирующий эффект и независимое от него усиление периферического кровотока. Локализация миорелаксирующего действия препарата установлена в следующих морфофункциональных структурах: в периферических нервах; в спинном мозге; в ретикулярной формации. Благодаря мембраностабилизирующему, местно-анестезирующему эффекту, который проявляется в стволе головного мозга, в спинном мозге и в периферических нервах (как двигательных, так и чувствительных), мидокалм препятствует возникновению и проведению потенциала действия в «перестимулированных» нейронах и тем самым снижает патологически увеличенный мышечный тонус. В зависимости от дозы он тормозит в спинном мозгу ноцицептивные и неноцицептивные моно- и полисинаптические рефлексы (сгибательный, прямой и перекрестный разгибательный), тормозит моно- и полисинаптические рефлексы на уровне спинномозговых корешков, также тормозит проведение возбуждения по ретикуло-спинальным активирующим и блокирующим путям.

Доказательством прямого действия мидокалма на ствол мозга является блокирующее действие на тонические жевательные рефлексы, возникающие при стимуляции периодонта. Эта рефлекторная дуга включает в себя промежуточные нейроны ствола головного мозга. О прямом действии на уровне ствола мозга свидетельствует также эффект уменьшения скрытого времени нистагма, индуцированного вращением.

Толперизон достоверно, в зависимости от дозы, уменьшает ригидность, вызванную гиперактивностью гамма-мотонейронов после интерколликулярной транссекции в среднем мозге.

Большие дозы толперизона блокируют возникновение в эксперименте приступов судорог, вызываемых такими провоцирующими агентами, как стрихнин, электрошок, пентилентетразол.

Предполагается, что толперизон обладает слабым атропиноподобным М-холиноблокирующим и незначительно выраженным a - адреноблокирующим эффектами.

Фармакологические исследования, проведенные на кошках, крысах, кроликах и собаках, показали, что лишь при внутривенном болюсном введении высокой дозы толперизона может наступить временное резкое снижение артериального давления и увеличение частоты сердечных сокращений. Более продолжительное легкое снижение АД отмечается при применении больших доз препарата (5 - 10 мг/кг). При этом на ЭКГ-картину заметного действия препарат не оказывает.

Все вышеперечисленное оказывается позитивным при назначении мидокалма у пожилых и даже престарелых больных, страдающих различными расстройствами деятельности сердечно-сосудистой системы.

Лечение при симптоматических формах дистонии основывается на терапии основного заболевания или коррекции принимаемых препаратов. При генерализованной первичной форме может иметь эффект применение препаратов L-дофа (наком, синемет, мадопар) с постепенным увеличением дозы от 100 до 1000 мг/сут, использование антихолинэстеразных средств (циклодол до 10— 12 мг/сут). У некоторых больных могут быть эффективны баклофен, транквилизаторы (клоназепам, диазепам) и карбамазепин в индивидуально подобранных дозах. При фокальных и сегментарных формах значительно уменьшить степень дистонии может местное внутримышечное введение ботулотоксина типа А. Введение ботулотоксина необходимо повторять через 3— 5 мес для сохранения положительного результата; к сожалению, при повторных инъекциях эффект часто менее значителен, по-видимому, вследствие выработки антител к ботулотоксину. При отсутствии эффекта от лекарственной терапии иногда используют хирургическое лечение.

При развитии дистонии в молодом возрасте следует помнить о возможности гепатоцеребральной дистрофии, представляющей курабельное заболевание нервной системы.

Отдельно следует остановиться на возможностях использования ботулотоксина в лечении дистонии. Лечение ботулотоксином было рекомендовано национальным Институтом здоровья США еще в 1990 г. для пациентов с блефароспазмом, спастической приводящей дисфонией, оромандибулярной дистонией со смыканием челюстей и цервикальной дистонией (Орлова О.Р., Яхно Н.Н., 2001). Было предпринято изучение лечения ботулотоксином типа А цервикальной дистонии в нескольких Кокрановских обзорах. В одном из них (Costa J. et al., 2005) приведен анализ данных 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 680 пациентов. Была показана эффективность как единичных инъекций, так и последующих поддерживающих введений. Большинство отмеченных побочных явлений, имеющих незначительно выраженный характер, были представлены дисфагией, слабостью мускулатуры шеи, локальной болью в месте инъекции, сухостью во рту. Серьезные побочные явления отсутствовали.

Другой обзор сравнивал эффективность ботулотоксина типа А и антихолинергических препаратов (Costa J. et al., 2005) в лечении аналогичной патологии. В процессе наблюдения 66 пациентов показана существенно большая эффективность ботулотоксина типа А.

Отдельный Кокрановский обзор посвящен лечению ботулотоксином типа А блефароспазма (Costa J. et al., 2005). Авторами не найдено рандомизированных контролируемых исследований, касающихся подобного лечения указанной патологии. В то же время опубликован обзор 55 открытых контролируемых исследований, проведенных в 28 странах с участием 4340 больных (American Academy of Ophthalmology, 1989). Показана более чем 90% эффективность терапии при этой патологии.

Один Кокрановский обзор анализировал использование ботулотоксина типа А при ларингеальной дистонии. Было найдено одно рандомизированное исследование, не позволившее сделать каких-либо выводов относительно эффективности препарата при всех типах спазматической дисфонии (Watts C.C. et al., 2004).

Эффективность ботулотоксина типа А при лечении дистонии письма оценивали в мета-анализе Y. Balash, N. Giladi (2004), включившем два исследования класса III. Выявлена высокая эффективность препарата при этой патологии.

Систематический обзор, в котором оценивали использование ботулотоксина типа В, показал его эффективность при лечении цервикальной дистонии (Costa J. et al., 2005), в то же время одно исследование показало высокий риск выработки нейтрализующих антител против данного серотипа препарата (Dressler D., Bigalke H., 2005).

Необходимость применения препарата ботулотоксина при дистониях достаточно велика, что вызвало необходимость проведения специального рандомизированного исследования с целью сравнения различных аспектов возможности его введения пациентам, специально обученным средним медицинским персоналом, вне пределов клиники (Whitaker J. et al., 2001). Изучавшиеся формы дистоний включали спастический тортиколлис, блефароспазм, другие сегментарные дистонии, гемидистонии и генерализованные дистонии. Результаты показали идентичную эффективность и безопасность подобной организации лечения, как и при стандартном стационарном подходе, но с меньшими материальными затратами. Более того, эта схема больше нравилась пациентам.

Также было проведено исследование организации использования ботулотоксина в 9 центральноевропейских странах (Homann C.N. et al., 2003), выявившее значительную зависимость данной организации от системы лечебных учреждений, профиля специалистов и системы материальной компенсации стоимости лечения пациентам. Получена стойкая корреляционная связь между количеством центров, использующих препарат, степенью организации пользователей и количеством научных публикаций, с одной стороны, и социально-экономической обстановкой, параметрами функционирования системы здравоохранения соответствующих стран - с другой. Доступность данного стандартизованного вида лечения напрямую зависит от материальной компенсации, концентрации метода в руках неврологов, централизации так называемых специалистов - инъекторов и пациентов соответствующего профиля.

Таким образом, согласно рекомендациям EFNS ботулотоксин типа А рекомендован в качестве препарата первой линии для первичных краниальных (исключая оромандибулярную) и цервикальных дистоний (уровень А) (American Academy of Ophthalmology, 1989; Costa J. et al., 2005).

Ботулотоксин типа А может использоваться у пациентов с писчим спазмом (уровень С) (Balash Y., Gilady N., 2004).

Интереснейшие данные об использовании ботулотоксина типа А представлены О.Р. Орловой (2000) на страницах журнала «Лечение нервных болезней». Позволим себе привести отдельные выдержки из этой публикации.

Зарегистрированный под коммерческим названием Ботокс^® ботулотоксин типа А является пресинаптическим блокатором транспорта ацетилхолина в холинергических синапсах. При внутримышечной инъекции ботокса развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование же гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Это приводит к снижению активности как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. Наряду с процессом денервации в мышцах идет процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к частичному восстановлению мышечных сокращений через 3-6 месяцев после инъекции.

При локальном введении в терапевтических дозах ботокс не проникает через гемато-энцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Антитела к ботоксу образуются у 1-3 % больных после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

Дозы ботокса и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется электромиографический (ЭМГ) контроль. Максимальная суммарная доза ботокса на 1 процедуру у детей не должна превышать 12 ЕД/кг массы тела (300 ЕД), у взрослых 400 ЕД. Токсическая доза составляет 38-42 ЕД/кг массы тела. Интервал между повторными инъекциями должен превышать 2 месяца.

Одним из факторов успешного применения ботокса является соблюдение всех условий применения препарата. Инъекции ботокса должен выполнять врач, имеющий специальную подготовку и разрешение фирмы-производителя. Инъекции могут производиться амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Лиофилизированный порошок разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида без консервантов (1,0 мл, 2,0 мл или 4,0 мл) до требуемой концентрации. Растворитель следует вводить аккуратно, так как грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации ботокса. Ботокс хранится и транспортируется при температуре не выше –5 С. После разведения раствор ботокса можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 С не более 4-х часов до использования. Приготовленный инъекционный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27-30. После инъекции шприцы и иглы должны быть уничтожены способами, предусмотренными для уничтожения биологических отходов.

Противопоказаниями к лечению ботоксом являются миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи (в том числе синдром Ламберта-Итона), прием антибиотиков-аминогликозидов, беременность, лактация, воспалительный процесс в месте инъекции.

Автором приведены результаты лечения и оценка его эффективности у 160 больных (100 - цервикальной дистонией, 60 - блефароспазмом). Оценку эффективности лечения проводили с учетом объективного осмотра, оценки стандартных шкал нарушения движений и боли, оценки шкал социальной активности, субъективной оценки и видеопротокола.

Средние дозы ботокса на 1 процедуру составили: для лечения цервикальной дистонии – 175 ЕД, краниальной дистонии с синдромом блефароспазма – 50 ЕД, краниальной дистонии с синдромами блефароспазма и оро-мандибулярной дистонии – 75 ЕД. Мышцы - мишени для инъекций выбирались на основании клинической и ЭМГ-оценки. Количество преходящих побочных эффектов (птоз у больных блефароспазмом, дисфагия у больных спастической кривошеей) наблюдались у 10% больных, их продолжительность (2-3 недели) и степень выраженности были минимальными. Первые признаки действия препарата проявлялись в среднем на 3-4 день у больных краниальной дистонией и на 8-10 день у больных цервикальной дистонией. Степень выраженности и продолжительность эффекта (3-6 месяцев) при субъективной и объективной оценке варьировала. Миорелаксирующий эффект наступил у 100% больных. При осмотре больных через 2 месяца после первой процедуры высокая степень клинического улучшения (70-100%) наблюдалась у 75% больных краниальной дистонией и у 60% больных цервикальной дистонией. Средняя степень улучшения (эффект 30-70%) наблюдалась соответственно у 25% и 40% больных. Повторные процедуры проводились при снижении эффекта на 50%, в среднем через 5,5 месяцев.

Очень интересным является свидетельство о том, что В 25% случаев наблюдалось дистантное действие ботокса: после инъекции препарата в мышцы одной области у больных с проявлениями мультифокальности наблюдалось уменьшение дистонических проявлений в других областях. Этот эффект нельзя объяснить диффузией препарата в соседние мышечные группы, так как действие проявлялось в уменьшении дистонии в удаленных мышцах (например, уменьшение проявлений писчего спазма при лечении цервикальной или краниальной дистонии). Возможные механизмы центрального действия ботокса были оценены с помощью исследования вызванных брюшных рефлексов. На фоне лечения наблюдалось достоверное уменьшение признаков интернейронной гиперактивности, хотя и не достигающее нормативных показателей после первой инъекции. Уменьшение возбудимости клеток спинного мозга по данным брюшных рефлексов свидетельствует о диффузном неспецифическом воздействии ботокса на этот процесс, вероятно, через снижение афферентного притока от рецепторов мышечных веретен. Такое опосредованное влияние ботокса на стволовые и спинальные интернейроны может быть одним из наиболее вероятных объяснений дистантных эффектов. Представляется поэтому, что механизм действия ботокса шире, чем только локальное миорелаксирующее действие. Ремиссии после лечения ботоксом также свидетельствуют о том, что вызываемая этим препаратом деафферентация рецепторов мышечных веретен способна вызывать перестройки в нейродинамическом субстрате дистонии. Это позволяет считать ботокс средством не только симптоматического, но и патогенетического лечения фокальных дистоний (Орлова О.Р., 2000).

Выводится Ботокс преимущественно почками. Побочные действияпрепарата можно подразделить на местные реакции, системные реакции и реакции, связанные с распространением препарата на мышечные группы.

Местные реакции отмечаются в 2–5% случаев, представляя собой микрогематомы (до 7 дней) и боль в месте инъекций (до 1 сут). Системные реакции проявляются в виде незначительной общей слабости в течение 1 недели (возникают при применении препарата в дозах более 250 ЕД). Реакции, связанные с распространением препарата на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции встречаются крайне редко, это птоз век, опущение межбровной области, латеральных участков бровей, нарушение аккомодации, ассиметрия углов рта, нарушение артикуляции, онемение губ. Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в пределах 1 мес после инъекции. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.

При лечении отдельных клинических, клинико-патогенетических форм дистонии используются все те принципы и рекомендации, которые были приведены выше. Но в целом ряде литературных источников при описании тех или иных вариантов дистонии даются рекомендации по их лечению, и эти рекомендации представляются иногда достаточно конкретными именно в отношении описываемых видов заболевания, поэтому мы сочли необходимым хотя бы кратко остановиться на тех принципах лечения, которые в самое последнее время предлагаются известными авторами.

Традиционно больше всего публикаций посвящено двум наиболее тяжело протекающим вариантам заболевания – торсионной дистонии и спастической кривошеи.

В разделе, посвященном патогенезу дистонии, были приведены сведения о двух выделенных вариантах торсионной дистонии (Маркова Е.Д., 1975, 1983, 1989), которые отчетливо различаются не только клинически, но патогенетически, на биохимической основе. Как уже говорилось, в основе фенотипических различий двух форм заболевания лежат разнонаправленные изменения метаболизма главных нейротрансмиттеров в головном мозге. При ригидной форме наблюдается снижение центральной дофаминергической и серотонинергической трансмиссии с одновременным повышением активности холинергической системы, тогда как для гиперкинетической формы характерны обратные соотношения. Данные клинико-биохимические различия и присутствие дофаминергического дефицита при ригидной форме явились основанием для назначения больным с ригидной формой препарата L-ДОФА и обозначить ригидную форму торсионной дистонии в качестве ДОФА-зависимой. При гиперкинетической форме болезни L-ДОФА не только не улучшает состояния, но даже может привести к усилению гиперкинезов. Отсюда различия в тактике лечения двух приведенных форм торсионной дистонии. Тогда как при ригидно-гипокинетической форме применяют ДОФА-содержащие препараты, которые особенно эффективны при юношеском дистоническом паркинсонизме, при гиперкинетической форме торсионной дистонии можно рекомендовать такую последовательность назначения препаратов (Шток В.Н. и др., 2002): 1) холинолитики (тригексифенидил); 2) баклофен; 3) карбамазепин; 4) клоназепам; 5) раувольфия, истощающая запасы дофамина в пресинаптических депо; 6) нейролептики – блокаторы дофаминовых рецепторов (галоперидол); 7) комбинация из более эффективных перечисленных средств.

О.С. Левин (2005) рекомендует в целом при генерализованной дистонии использовать назначение препаратов в следующей последовательности: препараты леводопы (в детском и юношеском возрасте); холинолитики (обычно в высокой дозе, например, до 100 мг циклодола в сутки); баклофен; клоназепам и другие бензодиазепины; карбамазепин (финлепсин); препараты, истощающие запасы дофамина в пресинаптических депо (резерпин); нейролептики - блокаторы дофаминовых рецепторов (галоперидол, пимозид, сульпирид, фторфеназин); комбинация из перечисленных средств (например, холинолитика с резерпином и нейролептиком).

Следует отметить, что во многих случаях эффекта удается добиться лишь при применении высоких доз лекарственных средств. В резистентных случаях прибегают к стереотаксическим операциям на бледном шаре или таламусе.

Симптоматическая торсионная дистония чаще бывает проявлением детского церебрального паралича, и фармакотерапевтические подходы те же, что и при первичной торсионной дистонии.

При выборе индивидуально эффективной фармакотерапии спастической кривошеи рекомендовано последовательно назначать следующие препараты (Шток В.Н. и др., 2002): 1) холинолитики; 2) баклофен; 3) карбамазепин; 4) клоназепам; 5) раувольфия; 6) нейролептики – блокаторы дофаминовых рецепторов. Как мы видим, по сравнению с рекомендациями в отношении лечения торсионной дистонии в лечении спастической кривошеи авторы не упоминают седьмой пункт – комбинацию из наиболее эффективных перечисленных средств. На практике все же подобного рода комбинация нередко используется, в особенности при упорном и тяжелом течении заболевания. Также можно не полностью согласиться с утверждением о редко используемом в лечении спастической кривошеи введении ботулотоксина в пораженные мышцы шеи (чаще - кивательную мышцу), так как выше уже приводились сведения как раз об эффективности данной методики (Орлова О.Р., 2000).

При выявлении триггерного субстрата периферической спастической кривошеи прибегают к хирургическому удалению ирритативного фактора.

Как самостоятельная форма описана редко встречающаяся болезненная атлантоосевая кривошея (синдром Гризеля), когда при врожденной слабости капсулы атлантоосевого сустава на фоне воспалительных процессов (тонзиллит, ОРЗ) наступает расслабление связачного аппарата сустава, появляются болезненность мышц шеи, ротационная установка головы. При рентгенографии определяют смещение в области атлантоосевого сустава. Лечение включает противовоспалительные препараты, ортопедические методы коррекции (Шток В.Н. и др., 2002).

Некоторые авторы (Орлова О.Р., 1989; Яхно Н.Н. и др., 1995; Overview A., 2000), говоря о недостаточной эффективности медикаментозно терапии у больных спастической кривошеей, в качестве препарата выбора предлагают клоназепам в виде монотерапии или в сочетании с лекарственными препаратами других групп. При тонических формах спастической кривошеи рекомендуется также использовать L-ДОФА содержащие препараты (мадопар, наком), миорелаксанты (баклофен, мидокалм, сирдалуд). В терапии клоничесских или тонико-клонических форм применяют b-адреноблокаторы (анаприлин, атенолол), холинолитики (циклодол, акинетон), нейролептики (лепонекс, пимозит). Указывается на возможность лечебной активации кивательной мышцы на строне поворота головы, на применение иглорефлексотерапии, тепловых процедур, магнитотерапии. Для нормализации психологического статуса можно использовать психотерапию.

Имеются сведения об использовании в лечении спастической кривошеи метода биологической обратной связи на основе электронейромиограммы, отведенной от шейных мышц.

Ботулоитоксин А впервые был применен для лечения спастической кривошеи более 20 лет тому назад (Tsui J.K.S. et al., 1986). Затем J. Blackie A. Lees (1990) сообщили о проведении контролируемого слепого исследования 50 больных. Ботулотоксин вводился в область кивательной, ременной, трапециевидных мышц. Срок наблюдения составлял от 3 недель до 19 месяцев. Ослабление или исчезновение гиперкинеза регистрировалось через 6 дней и сохранялось в среднем около 12 недель. Значительное улучшение отмечено у 18% больных, умеренно выраженное улучшение – у 40%, незначительное улучшение – у 25%, эффект отсутствовал у 17%. Приведенные авторами показатели эффективности уступают результатам лечения, озвученным О.Р. Орловой (2000), но за прошедший с 1990 года период накоплен значительный опыт успешного применения ботулотоксина А у больных спастической кривошеей и средняя эффективность введения препаратов группы ботулотоксина по разным литературным данным колеблется от 70 до 85%. Латентный период наступления положительного эффекта составляет в среднем 7 дней, срок максимальной эффективности - 3,5 месяца. Инъекции препарата повторяются 2-3 раза в год. Из побочных эффектов чаще регистрируются: дисфагия-10-15%, слабость разгибателей мышц шеи - 8%, сухость во рту - 2%, сонливость - 2%, мышечная слабость, утомляемость - 5%, головная боль - 2%, боль в мышцах шеи - 8% (Odergen T. et al., 1998; Poewe W. et al., 1998; Comella C.L. et al., 2000).

В отношении лечения фокальных дистоний каких-либо принципиальных отличий от принципов лечения иных форм не приводится. Тем не мнеее, имеются упоминания о том, например, что блефароспазм, лицевой параспазм (синдром Брейгеля) и другие краниальные дистонии хорошо реагируют на клоназепам (Мякотных В.С., 1995; Мякотных В.С. и др., 1999); также при лицевом параспазме предлагается следующая последовательность назначения медикаментозных средств (Шток В.Н. и др., 2002): холинолитики, нейролептики, бензодиазепиновые препараты, среди которых несколько более эффективным является клоназепам. Для лечения идиопатической орофациальной дистонии применяют препараты раувальфии, бензодиазепиновые и ГАМК-ергические препараты. С осторожностью назначают холинолитики в малой дозе, так как последние иногда усиливают орофациальную дистонию (Шток В.Н. и др., 2002).

Для лечения пароксизмальных форм дистоний применяют противосудорожные препараты, транквилизаторы и седативные средства. Препаратами выбора для лечения пароксизмальной дистонии являются клоназепам, карбамазепин, дифенин. Эффект от лечения высок, поэтому может являться в то же время и особого рода диагностическим тестом.

То же самое можно сказать и о дистонии, чувствительной к лечению дофаминсодержащими препаратами, и в этом также, пожалуй, ее основной дифференциально-диагностический критерий. О.С. Левин (2005) вообще считает наиболее курабельными ДОФА-зависимые формы дистонии (например, болезнь Сегавы), при которых эффективны малые дозы препаратов леводопы (суточную дозу от 0,25 до 1,5 табл. накома или мадопара-250 назначают в один или два приема). Более того, поскольку ДОФА-зависимую дистонию не всегда удается дифференцировать клинически, препараты леводопы автор считает целесообразным испробовать во всех случаях генерализованной дистонии, развившейся в детском и юношеском возрасте.

Эффективного лечения атетоза пока нет, но В.Н. Шток и др. (2002) считают оправданными попытки применять средства, которыми пользуются при лечении торсионной дистонии.

Хирургическое лечение различных вариантов дистонии используется в настоящее время все реже. Это связано со значительной частотой осложнений и их тяжестью, а также с появлением новых консервативных методов лечения, в которых используется ботулотоксин и которые дают сопоставимые с хирургическими операциями результаты. Тем не менее, в случаях, которые не поддаются медикаментозной коррекции и/или с выраженной тяжестью заболевания прибегают к хирургическому лечению.

Впервые хирургическое вмешательство по поводу спастической кривошеи было предложено около 350 лет тому назад I. Minnius, производившим пересечение брюшка кивательной мышцы. Эти операции часто осложнялись травмами подлежащих сосудов, в связи с чем интерес к ним быстро угас. При удалении всей кивательной мышцы результат операции оказывался позитивным только у 14% пациентов (Кандель Э.И., 1981; Альперович П.М., Билык В.Д., 1987). В дальнейшем много работ было посвящено денервации участвующих в патологическом процессе мышц, путем пересечения наружной ветви п. accessiorius, задних ветвей первых трех шейных нервов в точках их выхода из позвоночника, что приводило к выключению задней группы мышц (Кандель Э.И., 1981). Однако многие авторы отмечали травматичность операции, большую кровопотерю, возможность рецидивов из-за регенерации нервов. С начала ХХ-го века активно разрабатывались интрадуральные денервационные операции. Первой попыткой такого рода была операция, включавшая в себя одностороннее интрадуральное пересечение верхних четырех задних шейных корешков для деафферентации шейной мускулатуры. В последующем объем оперативных вмешательств увеличивался. Было предложено производить двустороннюю радикотомию трех верхних шейных двигательных и чувствительных корешков, а также добавочных нервов интрадурально на уровне foramen magnum. Среди осложнений при денервационных операциях отмечали паралич затылочной мускулатуры, парез лопаточной мускулатуры с ограничением движения плеча, анестезию задней поверхности шеи и затылка, двигательные и чувствительные расстройства проводникового характера. Летальность при этих операциях достигала 12,6% (Кандель Э.И., 1981; Arseni C., Maretsis M., 1971). Летальные исходы были связаны преимущественно с ранением интрадуральных артерий или их тромбозом (Shima F. et al., 1988). У больных, перенесших ризотомию, сразу после операции отмечалось улучшение, однако в отдаленном периоде наступало некоторое ухудшение (Braun V., Richer H.P., 1994). С 50-х годов ХХ-го века началась эпоха стереотаксических деструкций. Первой стереотаксической мишенью, имеющей многочисленные связи с другими структурами, стал медиальный членик бледного шара, но поллидотомия не приводила к ожидаемому устойчивому эффекту (Кандель Э.И., 1981; Савченко Е.И., 1987). Последовали попытки деструкции вентролатерального и вентроорального ядер таламуса, субталамической области, мезенцефалического интерстициального ядра Кахаля (Кандель Э.И., 1981; Лапоногов О.А. и др., 1984; Альперович П.М., Билык В.Д., 1987). Однако выяснилось, что после проведения двусторонних вентролатеральных таламотомий может развиться псевдобульбарный синдром. В 1963 году была произведена первая дентатотомия. Сочетание стереотаксических деструкции супра- и субтенториальных структур (двусторонние дентатотомии) позволяет устранить как горизонтальную ротацию головы, так и отклонения ее назад (Кандель Э.И., 1981; Савченко Е.И., 1987). Дентатотомии уменьшают не только тонус задней группы мышц, но и гиперкинез мимических мышц. Осложнениями при этой операции являются дизартрия, атаксия, нистагм, недержание или задержка мочи в течение до 2х суток, тонические судороги в течение от 1 до 14 дней, напряжение мышц - экстензоров ноги в течение полугода (Лихачев С.А., Рушкевич Ю.Н., 2005).

Имеющиеся на сегодня исследования классифицируют следующие категории нейрохирургических вмешательств, используемых у больных с дистонией:

- глубокая стимуляция мозга,

- селективная периферическая денервация,

- интратекальное введение баклофена,

- радиочастотные воздействия,

- прочие манипуляции.

Глубокая стимуляция мозга.

Длительная электрическая стимуляция мозга рекомендована пациентам с различными типами дистонии, в основном тем, у кого лекарственное лечение или введение ботулотоксина не обеспечили адекватного улучшения (GPP). Основным анатомическим образованием, подвергающимся стимуляции, является внутренняя часть бледного шара, хотя рассматривается возможность стимуляции вентролатерального таламуса, субталамического ядра. В процессе проведения операции в определенные структуры-мишени имплантируют электроды, связанные с подкожно расположенным электронным стимулятором.

Отмечено, что течение дистонии после имплантации стимулирующей системы имеет свои особенности - дистонические движения (включая фазические, миоклонические и дрожательные) регрессируют немедленно в течение часов/дней после оперативного вмешательства, в то время как выраженность дистонических поз (тонические компоненты заболевания) уменьшается более медленно - в течение недель/месяцев (Yianni J. et al., 2003; Coubes P. et al., 2004; Krause M. et al., 2004; Vidailhet M. et al., 2005). Эффективность лечения первичной дистонии 40–90%, в случаях вторичной дистонии результаты менее определенные (Eltahawy H.A. et al., 2004; Krause M. et al., 2004). Отдаленная оценка послеоперационных результатов лечения цервикальной дистонии (включая тремор головы и миоклонии, выраженные фазические дистонические движения, сагиттальные и латеральные наклоны головы) через 1–2 года продемонстрировала регресс тяжести состояния на 50–70%, уменьшение степени ограничения жизнедеятельности пациентов на 60–70%, уменьшение болевых проявлений на 50–60% (Parkin S. et al., 2001; Eltahawy H.A. et al., 2004).

В ряде стран глубокую стимуляцию мозга проводят достаточно широко в связи с большей безопасностью и эффективностью этого метода лечения. Однако вследствие отсутствия достоверных данных об эффективности, значительной стоимости, возможности развития побочных эффектов и осложнений этот метод не рассматривается как метод выбора (Overview A., 2000; Krack P., Vercuel I., 2001).

В августе 2004 National Institute of Clinical Excellence (Великобритания) выпустил рекомендации по использованию данного метода при цервикальной дистонии, показанного пациентам при неэффективном использовании повторных инъекций ботулотоксина. Не показана эта манипуляция пациентам с выраженными (фазическими и миоклоническимим) дистоническими движениями либо с дистоническим тремором головы. У 30–60% пациентов отмечают существенное улучшение, сохраняющееся со временем. Побочные эффекты минимальны (гипоестезия в зоне иннервации большого затылочного нерва, нарушения глотания, слабость в трапециевидной мышце).

Методика может быть рекомендована пациентам с вторичной дистонией в комбинации со спастичностью (Albright A.L. et al., 2001) (GPP). Отсутствует доказательная база для использования метода при первичной дистонии. В настоящее время распространенность применения этого вида лечения уменьшается ввиду побочных явлений, связанных с препаратом и особенностями эксплуатации оборудования, а также ввиду большей доступности и эффективности метода глубокой стимуляции мозга.

Методы двусторонней стереотактической радиочастотной деструкции таламуса, интрадуральной ризотомии и микроваскулярной декомпрессии в настоящее время не рекомендованы к использованию (GPP).

За5ключая раздел, посвященный лечению дистоний, хотелось бы привести схему классификации доказательности терапевтических интервенций EFNS. Данная схема может быть использована как в отношении терапевтических, так и хирургических методов лечения.

Уровень А. Доказанный как эффективный/неэффективный/опасный - требует как минимум одного подтверждающего исследования класса I (проспективное рандомизированное контролируемое исследование с маскированной оценкой исхода в репрезентативной популяции или систематический обзор подобных исследований) либо двух последовательных убедительных исследований класса ІІ (проспективное когортное исследование в представительной популяции с маскированной оценкой исхода, отвечающее стандартизованным критериям).

Уровень В. Вероятно эффективный/неэффективный/опасный - требует как минимум одного убедительного исследования класса ІІ либо неопровержимого свидетельства класса ІІІ (другие контролируемые исследования в репрезентативной популяции, где оценка исхода независима от лечения пациента).

Уровень С. Возможно эффективный/неэффективный/опасный - требует как минимум двух убедительных исследований класса ІІІ.

Конечно, хотелось бы в качестве положительного результата любого лечебного мероприятия представить уровень А, но на сегодняшний день не так уж много заболеваний даже при самом современном и правильном их лечении можно позиционировать на данном уровне при получении результата их лечения. Часто та или иная терапия, та или иная операция являются методом выбора, а результативность лечения скорее можно отнести к уровням В и С. Но исследования продолжаются, и есть надежда на получение новых положительных результатов, отвечающих самым жестким требованиям доказательности.