Рефрактерная ГЭРБ

ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП, считается в тех случаях, когда сохраняются клинические проявления рефлюкс-эзофагита при лечении ИПП в двойной дозе или их комбинацией с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, а при суточном мониторировании не удаётся достичь желаемого рН и купирования симптомов заболевания.

Причины рефрактерности, связанные с пациентами:

- отсутствие приверженности к терапии;

- несоблюдение времени и кратности приема препарата;

- ГПОД;

- состав рефлюктата;

- замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка;

- мутации протонной помпы.

Причины рефрактерности, связанные с терапией:

- метаболизм ИПП;

- наличие ночного кислотного прорыва;

- состояние желудочной секреции;

- симптомы ГЭРБ в отсутствии рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете;

- прием генериков с неудовлетворительным качеством.

Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением. При режиме приема препарата один раз в день примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания, симптомы сохраняются. Общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ составляет 10-40%.

Более половины пациентов в целях контроля проявлений заболевания принимают дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды.

Слабый комплайенс определяется следующими факторами: знание природы заболевания, желание лечиться, какой препарат принимается, выраженность симптомов, побочные эффекты, количество таблеток в день, дополнительные лекарства, возраст больного, индивидуальные факторы, социально-экономический статус.

Важно, какой именно препарат принимается. Если побочных эффектов много, комплайенс будет низкий. Чем быстрее действует препарат и исчезают симптомы заболевания, тем комплайенс будет выше. Париет устраняет в первые сутки изжогу у 65% пациентов против 45% при приеме эзомепразола, 33% при приеме лансопразола, 25-32% при приеме омепразола.

Многие пациенты прекращают прием данных препаратов в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.

Пероральная биодоступность существенно снижается при приеме ИПП вместе с пищей или антацидами.

Необходимо учитывать денежную сумму, которую больные готовы платить за терапию конкретным лекарственным средством.

Только 12-46% больных соблюдают оптимальный прием препаратов в соответствии с инструкцией – за 30-60 минут до завтрака. Такой режим приема ИПП обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект. ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандеальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно на том обстоятельстве, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их выстраивание в мембрану каналикула париетальной клетки.

Резистентность к терапии ИПП может быть обусловлена наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Исследования показали, что у здоровых людей в постпрандиальном периоде в области желудочного пищеводного перехода локализуется резервуар – кислотный карман. У больных ГЭРБ, имеющих ГПОД, во время спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера кислотный карман мигрирует в грыжевой мешок и таким образом становится источником повторных рефлюксов из резервуара, расположенного выше диафрагмы. Это существенно увеличивает величину кислотной экспозиции в просвете пищевода.

Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС, сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7-20%. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода.

Выявлено две особенности состава рефлюктата у пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ. Желчный или смешанный (желчь+кислота) рефлюкс встречается в 62% случаев. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждение пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе. У 37% пациентов с НЭРБ, не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода. На фоне приема ИПП кислотные рефлюксы исчезают, уступая место слабокислотным. На фоне некислотных рефлюксов (слабокислотных или слабощелочных) присутствуют пищеводные (регургитация) и внепищеводные (кашель) проявления ГЭРБ. У 7-28% пациентов с перстирующими симптомами ГЭРБ, по данным 24-хчасовой амбулаторной импеданс-рН-метрии, присутствуют кислотные и в 30-40% случаев – слабокислотные рефлюксы. Имеет значение растяжение стенки пищевода в результате рефлюкса. В качестве классического примера некислотного дуоденогастрального рефлюкса проф. А.А, Шептулин называет рефлюкс-эзофагит после операции гастроэктомии.

Больные, у которых симптомы ГЭРБ (изжога, кашель и др.) обусловлены воздействием слабокислотных рефлюксов, не имеют увеличенного числа эпизодов рефлюксов в связи с гиперчувствительностью пищевода к менее кислому рефлюктату. Рефлюксы могут быть представлены комбинацией газа и жидкости. У больных с нарушением висцерального восприятия и/или увеличением миграции рефлюктата в проксимальном направлении слабокислотные рефлюксы вызывают симптом ГЭРБ как проявление резистентности к терапии ИПП.

Задержка поражения желудка и более частые рефлюксы в пищевод является самым частым фактором у пациентов с РГЭРБ. Развитию РГЭРБ способствует также замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка, наблюдаемая у 40% пациентов с данной патологией. Препараты омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол) в дозах 20-40мг существенно замедляют МЭФЖ даже у здоровых, тогда как рабепразол не нарушает указанную функцию. К тому же 8-недельный курс рабепразола (20 мг в день) у пациентов с ГЭРБ значимо повышает концентрацию метаболитов оксида азота, который оказывает прокинетический эффект.

Известен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН<4 в желудке как минимум в течение 50% времени суток) вследствие развившихся мутаций в 813 и 822 положении цистеина в молекуле Н+/К+-АТФазы.

Генетический полиморфизм изофермента 2 С19 системы цитохрома Р450 способствует быстрому или медленному метаболизированию ИПП.

Этим термином называют периоды снижения рН в пищеводе менее 4 ночью длительностью более 1 часа. Ночные кислотные прорывы присутствуют у 10% больных ГЭРБ, леченных ИПП при одно-двукратном приеме в сутки.

1. При синдроме Золлингера-Эллисона имеется гиперсекреторное состояние, ассоциированное рефрактерными к терапии ИПП рефлюксами.
2. Функциональная изжога. Это состояние характеризуется висцеральной гиперчувствительностью и нарушением модуляции к нормальному содержанию кислоты в просвете пищевода, появлению болевых импульсов в ЦНС с частым развитием психологической коморбидности при отсутствии рефлюксов в просвет пищевода.

Оптимизация лечения больных с РГЭРБ

После выявления причины неэффективности кислотосупрессивной терапии необходимо приступить к её устранению, что возможно за счёт:

- повышения приверженности больных к лечению,

- увеличения дозы ИПП,

- при замедленной моторно-эвакуаторной функции желудка – прокинетики (итоприда гидрохлорид, домперидон, метоклопрамид),

- проведения терапии до достижения клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии,

- применения внутривенного способа введения лекарств (например, пантопразола, эзомепразола) (более быстрое достижение антисекреторного эффекта и более высокая концентрация препарата в крови),

- комбинации ИПП и Н2-блокаторов,

- снижения частоты возникновения НКП за счёт выбора из ИПП париета или тенатопразола,

- устранения НКП путём дополнения к ИПП Н2-блокатора 3 поколения или прокинетиков, антацидов,

- дифференцированного лечения кислотного, жёлчного и дуоденогастрального рефлюкса,

- применения при повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода – трициклических антидепрессантов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина,

-создания новых поколений антисекреторных препаратов.