3.3. Роль иммунных факторов в развитии деструктивного панкреатита

В последние годы появляется все больше работ, в которых указывается на участие в возникновении и развитии острого панкреатита иммунной системы (Вельбри С.К., 1982; Каримов Ш.Н., 1984; Шапошников Ю.Г. и соавт., 1984; Ахаладзе Г.Г., 2001).

Впервые клеточная специфичность антигенов поджелудочной железы была изучена Witebsky et. al. (1960). Авторы установили, что у больных острым и хроническим панкреатитом в крови находятся антитела против ткани железы, и поэтому в патогенезе заболевания определенную роль отводили аутоиммунным процессам.

Frimel et al. (1975), С.К. Вельбри и соавт. (1978) у половины обследованных больных острым панкреатитом обнаружили панкреатические антигены, которые вызывают сенсибилизацию иммунной системы. Тканевые антигены поджелудочной железы выявились у всех больных с некротическими формами панкреатита и обнаруживались длительное время, отражая тем самым, по-видимому, деструкцию ткани.

Сообщения о наличии у больных панкреатитом специфических антител к ткани поджелудочной железы появились в начале 70-х гг. (Бя-лик Я.Р., 1974). Единого мнения относительно патогенетической значимости выявляемых антител не существует до настоящего времени. Одни авторы полагают, что антитела отягощают течение заболевания, способствуют рецидивирующему течению (Сидоров К.А. и соавт., 1968; Бя-лик Я.Р., 1974), другие склоняются к выводу, что антитела возникают как следствие заболевания и являются лишь пассивными его свидетелями (Филин В.И., 1982; Debray et al., 1963).

Lankisch et al. (1981) отмечают образование антител, специфичных для ткани железы, в крови животных после введения соответствующих антигенов.

И.Т. Кобыляцкий (1979) считает, что активность патологического процесса находится в непосредственной зависимости от иммунологической реактивности организма. Так, у больных острым панкреатитом в первые сутки заболевания показатели иммунологической реактивности оказались самыми низкими. Это свидетельствует о том, что при первичном панкреатите в первые сутки факторы аутоиммунной агрессии отсутствуют.

В современной литературе по поводу содержания комплемента и его компонентов при остром панкреатите высказываются различные мнения. Одни авторы не находят заметных сдвигов в крови (Foy et al., 1981), другие, а их большинство, отмечают существенное снижение отдельных фракций комплемента (Федишин П.С. и соавт., 1983; Dani, 1974; Seelig et al., 1978; Antal et al., 1980) и считают этот факт косвенным показателем наличия аутоиммунизации.

А. А. Сапожников и соавт. (1980) на высоте приступа острого панкреатита обнаружили достоверное снижение уровня комплемента (на 14%) п бета-лизинов (на 22%).
Повышение интенсивности воспалительного процесса в поджелудочной железе влечет за собой повышение комплементарной активности сы-воротки крови, что связано с острым течением процесса, лейкоцитозом (лейкоциты вырабатывают комплемент) и активизацией комплементарных реакций организма (Каримов Ш.Н. и соавт., 1978). Goldstein et al., (1978) считают, что активизированные протеазами компоненты комплемента, возможно, и являются источниками биологически активных пептидов, способствующих разрушению паренхимы железы.

Обнаружение преципитирующих антител у большинства больных острым панкреатитом позволило предположить присутствие иммунных комплексов, которые при наличии высокого титра антител и общей сенсибилизации организма вызывают реакцию Артюса. Иммунные комплексы, повреждая сосудистую стенку, образуют в кровеносных сосудах микропреципитаты, которые, в свою очередь, создают условия для тромбобразования (Нутт Х.Р., 1980; Cochrane, 1971; Antal et al., 1980).

По данным Foy et al. (1981), циркулирующие иммунные комплексы определялись почти у половины обследованных больных; их уровень не зависел от тяжести течения заболевания и этиологических факторов. Иммунные комплексы сохранялись в течение 7-14 месяцев, обусловливая переход острого панкреатита в хронический или вызывая рецидивы (Antal etal., 1980).

Изучение динамики иммунных комплексов у больных деструктивным панкреатитом позволило установить увеличение их содержания и циркулирующей крови практически у всех больных и зависимость их уровня от обширности некротического поражения железы и степени интоксикации (Федишин П.С. и соавт., 1983,1984). Аналогичные результаты получили Д.М. Бирюк и соавт. (1984), исследуя больных остром панкреатитом.

Все это дает основание заключить, что возникшие в ответ на воздействие антигенного комплекса иммунная перестройка и изменения в системе гемостаза способствуют прогрессированию патологического процесса. Это должно учитываться в практической деятельности врача

О роли гуморальных факторов свидетельствуют нередко выявляемые отклонения в содержании отдельных классов иммуноглобулинов сыворотки крови у больных острым панкреатитом. Иммуноглобулины IgA, IgM и IgG принимают непосредственное участие в гуморальном ответе при иммунопатологических состояниях, защищая организм от вирусов, бактерий, токсинов. Снижение уровня основных классов иммуноглобулинов отмечается в тяжелых случаях, когда речь идет о депрессии иммунной системы (Петров Р.В., 1983). По мнению большинства исследователей, при остром панкреатите выявляется повышение уровня сывороточных IgA и IgG, реже IgM (Шалимов С.А. и соавт., 1982; Antal et al., 1980). По данным Вельбри С.К. (1982), из трех основных классов иммуноглобулинов при остром панкреатите больше всего повышался уровень IgM. Результаты исследований Ш.Н. Каримова и соавт. (1978) выявили наибольшие отклонения от нормы в уровне IgG, особенно в острой фазе заболевания. Этот подъем сопровождался некоторым снижением уровня IgA и IgM. Повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов наблюдается при остром послеоперационном панкреатите (Лупальцев В.И. и соавт., 1982).

Таким образом, наличие общей аллергизации организма с элементами аутоагрессии у больных острым панкреатитом в настоящее время не вызывает сомнения (Шапошников Ю.Г. и соавт., 1984).

Новые возможности в изучении иммунологической перестройки при остром панкреатите дало широкое внедрение в клиническую практику методов определения состояния Т-клеточного звена иммунитета.

Толчком к изучению клеточных факторов иммунитета при остром панкреатите послужили исследования С.К. Вельбри (1972) и Х.Р. Хутт (1975). Используя реакцию бласттрансформации лимфоцитов с фитогемагглютинином, они показали, что у 60% больных панкреатитом имеется повышенная чувствительность Т-лимфоцитов к собственному антигену из ткани поджелудочной железы.

Исследования последних лет свидетельствуют о значительных колебаниях уровня Т-лимфоцитов в сыворотке крови больных острым панкреатитом (Жуков Н.А. и соавт., 1977; Ногаллер A.M. и соавт., 1981). Согласно данным литературы, для острого периода заболевания характерно снижение количества Т-лимфоцитов, в частности, «активной» фракции (Шалимов С.А. и соавт., 1982; Antal et al, 1980; Мидленко М.И. и соавт., 1982).

Antal et al. (1978,1980) обнаружили тенденцию к уменьшению процентного содержания и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов, что указывает, по мнению авторов, на возможность фиксирования последних на ткани поджелудочной железы в случаях обострения панкреатита. Для оценки функционального состояния Т-лимфоцитов исследователями был использован тест торможения миграции лейкоцитов (ТТМЛ), в основе которого лежит активизация лимфоцитов после их взаимодействия со специфическим антигеном. В результате было установлено значительное уменьшение миграционного индекса по сравнению с донорской группой.

Экспериментальные исследования С.Г. Бадаляна и соавт. (1981) позвонили изучить соотношение Т- и В-лимфоцитов в лимфоидных органах с целью определения состояния иммунологической реактивности в зависимости от формы и периода острого панкреатита. Авторы отметили значительное снижение количества Т-лимфоцитов в селезенке и в тимусе мри геморрагическом панкреонекрозе и в хронической стадии панкреатита. Число В-лимфоцитов статистически достоверно увеличивалось только при хроническом панкреатите. Наблюдаемый дисбаланс клеток, по-видимому, связан с развитием аутоиммунного компонента, который участвует в патогенезе панкреатита (Бадалян С.Г. и соавт., 1981; Rolling-schoft et al., 1973).

Увеличение в последние годы числа лиц с дефектами иммунной системы обусловливает необходимость изучения иммунного статуса при различных патологических состояниях, и особенно при инфекционных осложнениях. Особого внимания заслуживают поиски новых методов прогнозирования гнойных осложнений у больных острым панкреатитом. Несмотря на адекватность лечения, в 2—12% наблюдений отмечаются гнойно-септические осложнения, которые прогрессируют на фоне резко выраженных изменений иммунного статуса. Используя реакцию торможения спонтанного розеткообразования, С.А. Шалимов и соавт. (1982) показали, что у больных с наиболее тяжелым панкреонекрозом она составляла в среднем 70% от исходного.

До сих пор практически не изучено состояние местной иммунологической защиты, в частности секреторных иммуноглобулинов, у больных острым панкреатитом. Их значение и роль при данной патологии во многом неясна. В процессе местной защиты панкреатической ткани ведущая роль принадлежит гуморальному фактору, в котором одно из важных мест занимают иммуноглобулины классов A, G, М и лизоцим (Шварцман Я.С. и Хазенсон Л.Б., 1978; Римарчук Г.В. и соавт., 1981, 1984).

При панкреонекрозе, особенно в фазе гнойно-некротических изменений, нарушается иммунный статус больных. Шабалин В.Н. и соавт. (1989) показали, что у них наступает крайне тяжелая степень иммунодепрессии с уменьшением в крови более чем в два раза количества активных Т-лимфоцитов.

В нашей клинике (Пивазян Г.А., 1986) была изучена динамика состояния факторов защиты при различных формах острого панкреатита в зависимости от метода лечения.
В результате проведенных исследований выявлено, что при поступлении у больных отечной формой панкреатита определяется повышение поглотительной способности нейтрофилов, усиление процесса внутриклеточного переваривания микробов и активности лизоцима. Абсолютное количество В-лимфоцитов и концентрация сывороточных IgG и IgA также оказались выше нормы. Существенных отклонений от нормы количественных показателей Т-лимфоцитов и их субпопуляций, а также реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА) не отмечалось. У больных с деструктивным панкреатитом фагоцитарный процесс носил завершающий характер, уровень лизоцима был повышен, абсолютное содержание В-лимфоцитов колебалось в пределах нормы. Абсолютное содержание Т-лимфоцитов и Т-супрессоров было снижено, а Т-хелперов — в пределах субнормальных величин. В период клинического выздоровления показатели Т-клеточного звена иммунитета нормализовались более чем у 80% больных.
Исследования, проведенные через один-два дня после введения цито-статика в аорту, показывали резко выраженное угнетение фагоцитоза и резкое снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов (в среднем на 19%) и бластообразующих клеток (в среднем на 13%) по сравнению с исходными данными. Число Т-супрессоров уменьшалось в среднем на 15%, Т-хелперов — на 11%, что приводило к нарушению кооперирования лимфоцитов и регуляции иммунного ответа. Последующие исследования выявили прогрессирующее снижение этих показателей. В период выздоровления наблюдалось снижение фагоцитарной активности нейтрофи-лов: Кз (коэффициент завершенности) был ниже нормы у 30% больных. Достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов определялось более чем у половины больных; Т-супрессоров и Т-хелперов — у 40% больных; показателей РБТЛ с ФГА — у 63% больных. Отсутствие нормализации этих показателей свидетельствует о формировании иммунопатологической реакции на уровне Т-системы иммунитета. У 5 больных из 30 обследованных с деструктивным панкреатитом, получивших внутриаортальную терапию 5-фторурацилом, на 14—21-е сутки от начала заболевания развились гнойно-септические осложнения. У этих больных при поступлении и в динамике лечения выявлялось прогрессирующее снижение количественного и функционального уровня Т-звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне выраженной активизации гуморального звена иммунитета. Это указывает на развитие у них вторичного иммунодефицита, более выраженного, чем у остальных больных с деструкцией железы. На основании вышеизложенного мы смогли среди больных с деструктивным панкреатитом выделить тех, у которых предполагается развитие гнойно-септических осложнений (группа риска), а также сделать вывод, что 5-фторурацил, введенный в аорту, оказывает угнетающее влияние на иммунитет, в частности на количественное и функциональное состояние Т-лимфоцитов и завершенность фагоцитоза.
В этой связи в дальнейших исследованиях у 30 больных с деструктивным панкреатитом, которым в аорту вводился 5-фторурацил, был применен иммуномодулирующий препарат левамизол. Лечение цитостатиком и комплексе с левамизолом способствовало улучшению клинических показателей. При этом отмечалось уменьшение продолжительности боле-пого синдрома, быстрее улучшалось общее состояние больных и нормализовалась температура, сокращались сроки стационарного лечения.

В результате изучения иммунологических показателей у наблюдаемых больных, получавших левамизол, удалось установить иммунорегу-лирующее действие на Т-лимфоциты и функциональную активность нейтрофилов. Так, в разгар заболевания количественные и функциональные показатели Т-звена иммунитета и фагоцитоза у этих больных оказались выше, чем у больных, не получавших левамизол. В период выздо-ровления абсолютное количество Т-лимфоцитов оставалось ниже нормы у 40% больных, Т-хелперов — у 27%, Т-супрессоров — у 33% больных. Число больных с функционально неполноценными Т-лимфоцитами, не способными к бласттрансформации в присутствии ФГА, снизилось до 47%. Функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов восстановилась у 80% больных. Следует особо подчеркнуть, что из 30 больных, которым применен метод иммунокоррекции, гнойные осложнения наблюдались у 2 больных (7%).

Следовательно, левамизол, включенный в комплекс консервативной терапии больных деструктивным панкреатитом, оказывает модулирующее влияние на уровень Т-клеточного звена иммунитета и активность фагоцитоза. Ранняя иммунотерапия в сочетании с антибиотикотерапиеп у больных деструктивным панкреатитом позволяет уменьшить количество гнойных осложнений. В результате проведенного нами исследования обнаружено повышение уровня IgA и IgG у больных всеми формами острого панкреатита и его нарастание в течение заболевания, что, по-видимому, обусловлено сохраняющимся воспалением и свидетельствует о повышенной «готовности» иммунной системы к иммунному ответу с развитием аутоиммунной агрессии против ткани пораженной поджелудочной железы.