6.2. Использование 5-фторурацила для лечения деструктивного панкреатита

Важнейшее место в лечении острого панкреатита занимает снижение секреторной активности ацинарных клеток, которое может достигаться различными способами. Наиболее эффективным способом считается применение цитостатиков, особенно 5-фторурацила. Однако, несмотря на то, что 5-фу признан лидером среди цитостатиков, применяемых для лечения острого панкреатита, дозировки и пути введения препарата разработаны недостаточно и остаются предметом дискуссии. В связи с этим нами проведен ряд экспериментальных исследований и клиническая .шробация различных способов введения 5-фу при остром панкреатите.

Экспериментальные исследования были выполнены на 67 половозрелых беспородных собаках обоего пола весом от 6 до 21 кг. Экспериментальный материал распределен на 5 серий.

В первой (контрольной) серии на 8 животных была получена модель острого панкреатита. Все животные погибли в первые сутки от панкрео-некроза.

Во второй серии (20 собак) было изучено распределение 5-фу, меченного тритием (5-фторурацил ³Н), в нормальной и некротизированной ткани поджелудочной железы и других внутренних органах при различных путях введения.

В третьей серии изучена толерантность ткани поджелудочной железы к различным дозам 5-фу.

В четвертой серии (4 собаки) было исследовано влияние 5-фу на панкреатическую секрецию.

В пятой — основной серии (23 собаки) проводилось лечение деструктивного панкреатита 5-фу, который вводили регионально внутриартери-ально и внутривенно. Цель исследования — установить наиболее оптимальный путь введения препарата.

Для определения содержания панкреатических ферментов в сыворотке крови из бедренной вены забиралось 10 мл крови. Исследование амилазы крови проводилось по Смиту-Роу, трипсина и его ингибитора — по методу Эрлангера в модификации В.А. Шатерникова, липазы — по Schihabi и Bischop.

Радиоактивность биопсированных органов определяли при помощи сцинтилляционного счетчика SL-4200 после предварительного сжигания 0,5 г гомогената ткани различных внутренних органов в приборе для беззольного сжигания IN-4101 фирмы «Intertechnique».

5-фу, меченный тритием, в дозе 30 мкКюри на 1кг массы животного вводили одномоментно через полиэтиленовый катетер в артериальные сосуды поджелудочной железы или в бедренную вену в течение 2 мин. Животных забивали через 15 мин после введения 5-фу путем воздушной эмболии. Для электронно-микроскопического исследования материал фиксировали в 1% растворе осмиевой кислоты. Ультратонкие срезы контрастировали азотнокислым свинцом. Ультраструктурный просмотр производили на электронном микроскопе ЭВМ 100Б в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского совместно с проф. Г.П. Титовой.

Чревный ствол катетеризировали через сальниковую артерию, аорту — через глубокую бедренную артерию.

Положение катетера и зону распределения радиоактивной метки определяли по окрашиванию ткани после введения в катетер 5-8 мл 0,5—1% раствора метиленового синего (Гольдман Б.Г. и соавт.). Результаты радиоактивных проб тканей и биологических жидкостей выражали в имп/мин/г ткани или имп/мин/мл биологической жидкости.

Изучение панкреатической секреции проводилось путем канюлирования вирзунгова протока после надсечки его у места впадения в двенадцатиперстную кишку. Катетер в протоке фиксировали шелковой лигатурой. Добавочный панкреатический проток перевязывали. Объем панреатической секреции выражался в мл.

Толерантность ткани железы и внутренних органов к различным дозам 5-фу

Опыты на биологических моделях по распределению изотопа показали, что внутриартериальное введение 5-фу ³Н приводит к перенасыщению региональных тканей этим раствором. Из имеющихся данных (Клячкин Б.М. и Остапенко В.Г., 1968; Алимов А.И. 1975; Reemtsma, 1963) известно, что высокие дозы 5-фу, допустимые для внутривенного введения, при инъекции в артерию могут привести к перфорации стенки желудка, вызвать неврит, деструктивные изменения внутренних органов, качественное изменение состава периферической крови. Поэтому выбор максимально переносимой дозы химиопрепарата для регионального введения имеет важное практическое значение.

В связи с этим нами на 12 собаках весом от 8 до 20 кг проведено изучение толерантности здоровой ткани поджелудочной железы, печени, селезенки и почек к различным дозам 5-фу, введенного в чревный ствол. Была определена максимально переносимая доза лекарственного препарата.

Местное токсическое действие 5-фу оценивали по макро- и микроскопическому изменению указанных тканей внутренних органов после умерщвления животных. Патогистологическое исследование органов производилось на 5-е и 18-е сутки от начала введения химического агента. Выживаемость и поведение животных также свидетельствовали о степени токсичности вводимой дозы вещества. Первое введение 5-фу осуществлялось в день операции и продолжалось 3 дня. Препарат вводили дробно ударными дозами.

По данным С.А. Гаспаряна и соавт. (1970), максимально переносимая доза 5-фу для внутривенного введения у собак — 20 мг/кг, поэтому мы для внутриартериального введения взяли заведомо меньшую исходную дозу препарата. В зависимости от дозы 5-фу исследования проведены на трех группах животных.

Собакам первой группы мы начинали вводить 5-фу в суммарной дозе 15 мг на 1 кг массы ежедневно фракционно в течение 3-4 дней. Животным второй группы препарат вводили в том же режиме из расчета 10 мг на 1 кг I массы ( /₃ исходной дозы); животным третьей группы — 5 мг на 1 кг массы I (7₃ исходной дозы).

У собак первой группы после второго введения 5-фу наблюдались симптомы интоксикации: адинамия, многократная рвота, а затем и гибель животных.

При гистологическом исследовании органов у этих животных были выявлены грубые морфологические изменения. В поджелудочной железе наблюдалось нарушение ацинарного строения органа, некробиотические изменения панкреатических клеток. Наиболее чувствительной к 5-фу оказалась селезенка. В ней отмечался некроз и атрофия фолликулов, в почках при гистологическом исследовании в клубочках и проксимальных отделах эпителия извитых канальцев отмечены явления умеренной зернистой дистрофии. Поражение печени характеризовалось некробио- I тическими изменениями гепатоцитов.

Вторая группа животных внутриартериальное введение 5-фу (в чревный ствол) в дозе 10 мг/кг перенесла значительно легче, чем собаки первой группы. У всех животных на протяжении всего периода инъекций 5-фу наблюдалась депрессия, отсутствие аппетита. Животные были умерщвлены на 5-й и 14-й дни. Макроскопических изменений у собак не обнаружено. При гистологическом исследовании выявлены умеренно выраженные некробиотические изменения в ткани железы; в печени — периваскулярный отек без признаков некроза гепатоцитов; в почках дест-

руктивных изменений не обнаружено. В селезенке определялись явления атрофии пульпы.

Таким образом, клинико-морфологические параллели позволяют установить, что при 3-кратном введении 5-фу в дозе 15 мг/кг и 4-кратном в дозе 10 мг/кг наблюдаются морфологические изменения во внутренних органах и угнетение кроветворения. Следовательно, эти дозы препарата чиляются местно-токсическими.

Третья группа животных, которым ежедневно 4-кратно вводили 5-фу и дозе 5 мг/кг, перенесла препарат удовлетворительно. Все животные были живы. На 3—4-е сутки у них отмечалось отсутствие аппетита, вялость, однако поведение собак быстро нормализовалось после окончания инъекций цитостатика.

При гистологическом исследовании поджелудочной железы, почек отклонений от нормы не выявлено. В ткани селезенки у 50% животных была обнаружена атрофия фолликулов.

Влияние 5-фу на панкреатическую секрецию

С целью изучения влияния 5-фу в дозе 5 мг/кг на функциональное со-стояние поджелудочной железы была исследована спонтанная панкреатическая секреция. Объем панкреатического сока определяли в остром опыте на 4 животных в течение 90 мин до и после внутриартериального ипедения 5-фу. Изменение внешней панкреатической секреции у животных под действием 5-фу представлено в таблице 10.

Таблица 10. Влияние 5-фу, введенного в чревный ствол, на спонтанную панкреатическую секрецию

Как видно из таблицы, 5-фу вызывает выраженное угнетение внешне секреторной деятельности поджелудочной железы, сопровождающееся снижением объема спонтанного панкреатического секрета на 91% (р < 0,001).

Сравнительное изучение эффективности внутриартериального и внутривенного путей введения 5-фу

Оценка эффективности внутриартериальной терапии 5-фу проведена на 23 собаках с деструктивным панкреатитом.

Животные были разделены на две группы в зависимости от пути введения препарата. В первой группе (17 собак) оценивался лечебный эффект внутриартериального применения цитостатика. Собакам второй группы 5-фу вводили в вену задней конечности. Критериями оценки эффективности лечения служили выживаемость животных, ферменты крови в динамике, морфологический контроль поджелудочной железы, изменения в брюшной полости.

Летальность в первой группе составила 29%; животные погибли на 2-4-е сутки с момента воспроизведения модели заболевания. Установлено, что на исход заболевания существенно влияет число введений препарата. Наилучшие результаты лечения получены в группе животных, которым лекарственное вещество вводили в течение 2 или 3 дней. После проведенного внутриартериального лечения наблюдалось быстрое снижение протео- и липолитической активности.

Динамическое исследование амилазы крови показало достоверное ее снижение на 2-й день и приближение к нормальному уровню на третьи сутки с момента воспроизведения панкреатита. Через 6 часов после введения 5-фу липолитическая активность снизилась на 45%. Активность трипсина у всех животных через 6 часов оставалась в пределах нормы во все периоды исследования. Резкое снижение липазы, по нашему мнению, обусловлено, с одной стороны, торможением образования фермента в клетках поджелудочной железы, а с другой — ингибирующим свойством а-фторуксусной кислоты. 5-фу, блокируя синтез ферментных белков поджелудочной железы, вызывает временный функциональный покой органа.

Выжившие животные были умерщвлены в сроки от 5 дней до 2 месяцев для гистологического исследования поджелудочной железы и других внутренних органов.

У животных первой группы, умерщвленных на 5-й день после лечения, на вскрытии обнаружено, что некротический процесс в поджелудочной железе был приостановлен и не получил дальнейшего развития, что было подтверждено в дальнейшем при гистологическом исследовании органа. Количество геморрагического экссудата в брюшной полости не превышало 20 мл (в 10—30 раз меньше, чем у контрольных животных). У всех животных были обнаружены, единичные бляшки стеатонекроза, в то время как у животных контрольной группы жировые некрозы имели генерализованный характер. Микроскопические изменения поджелудочной железы свидетельствовали о прерывании патологического процесса в ней. У собак, умерщвленных на 10-й день, в брюшной полости выпота не обнаружено. Железа плотная, с мелкими очагами некроза, местами спаяна с прилежащими органами. При гистологическом исследовании поджелудочной железы обнаружено разрастание молодой соединительной ткани.

На вскрытии собак, умерщвленных в более поздние сроки (60-й день), поджелудочная железа была уменьшена в размерах, бугристая и расположена в виде узкой полоски вдоль двенадцатиперстной кишки. Сальник на всем протяжении был припаян к железе. При гистологическом исследовании поджелудочной железы отмечено разрастание междольковой соединительной ткани. Ацинусы заключены в соединительнотканные оболочки. Только у 2 собак склероз был выражен незначительно,

У животных, леченных 5-фу и погибших в разные сроки при явлениях сердечно-сосудистой и почечной недостаточности, обнаружены признаки панкреонекроза. Они пережили собак контрольной (нелеченной) группы.

Из 6 животных, которым 5-фу применяли внутривенно в дозе 15 мг/кг, ' погибли 3 (50%) на первые-вторые сутки эксперимента. Нормализация показателей ферментов у этих животных обычно наступала на 3-4 дня позже.

Таким образом, сравнительное изучение эффективности внутривенного и внутриартериального способов введений 5-фу свидетельствует о несомненном преимуществе последнего. При внутриартериальном введении 5-фу основное его количество проходит непосредственно через сосудистую систему поджелудочной железы, что значительно повышает лечебное действие. Внутриартериальное применение химиопрепарата в 2 раза эффективнее внутривенного при лечении деструктивного панкреатита. Макро-и микроскопические изменения свидетельствовали о признаках обратного развития патологического процесса в железе.

Внутриаортальное введение 5-фу в эксперименте

Отсутствие необходимых навыков и оборудования делает катетеризацию чревного ствола малодоступной широкому кругу хирургов. Эта методика выполнима только при наличии рентгеноперационной. Поэтому внутриаортальная катетеризация с целью введения лекарственных средств при панкреонекрозе представляется нам более простой и приме нимой в условиях любого хирургического стационара.

Последующие эксперименты (56 собак) посвящены лабораторно-морфологическим исследованиям влияния внутриаортального введения 5-фу на поджелудочную железу в норме и при панкреонекрозе.

В первой серии опытов было исследовано распределение радиоактив ного препарата в интактной поджелудочной железе и в условиях панкрео некроза при внутриаортальном и внутривенном путях введения (16 со бак).

Во второй серии опытов представлена морфологическая характеристика интактной поджелудочной железы и влияние различных доз 5-фу при внутриаортальном введении на ткань поджелудочной железы (24 со баки).

В опытах третьей серии изучена эффективность лечения 5-фу экспе риментального панкреонекроза (16 собак ).

Проведенные исследования убедительно доказали преимущества внутри аортального введения препарата по сравнению с системным. Несомненно, что при данном способе введения только часть препарата попадает непосредственно в сосуды железы. Однако при гистологическом изучении поджелудочной железы через 15 мин, 2,6 ч после внутриаортального введения цитостати ков (10 мг/кг) во всех отделах поджелудочной железы выявлены признаки торможения синтеза секрета в ацинарных клетках, изменения качественной характеристики секретируемых ферментов и нарушения внутриклеточного энергетического обмена (рис. 26). При гистологическом изучении железы через 24 и 48 часов отсутствовали признаки изменения структуры органа. После изучения полутонких срезов четко выявились признаки преобладания фазы накопления секреторного цикла, задержки выделения секрета в просвет протоков и снижение цитоплазмы базальных отделов панкреоцитов. Ультра структурным подтверждением снижения синтеза в эти сроки являлись сохранившиеся изменения в ядрах в виде разряжения хроматина, отсутствия кон денсации рибосом у ядерных пор. Уменьшение панкреоцитов через 24 и 48 часов после введения цитостатика указывало на сохранение угнетения синтеза ферментов в них при отсутствии повреждения органелл.

Оптимальная и лечебная доза для внутриаортального пути введения 5-фу составила 10 мг/кг.

Внутрипротоковое введение 5-фу

Для патогенетического обоснования терапевтического эффекта цито статика, введенного в главный панкреатический проток, было проведено три серии опытов на животных. Экспериментальные исследования проведены на 22 беспородных собаках.

У 8 собак (первая серия), которые были распределены на две группы, изучали морфологические изменения в интактной железе под влиянием 5-фу через 15 мин, 6 и 24 часа после внутрипротокового его введения. В первой группе (5 собак) введение цитостатика осуществлялось без дав ления после аспирации панкреатического секрета. Во второй группе (3 со баки) препарат вводили под давлением выше 100 мм вод. ст. без предва рительной аспирации секрета.

Во второй серии использовано 6 собак, которые распределены на 2 груп пы (по 3 собаки в каждой). Задача исследования заключалась в изучении распределения радиоактивного 5-фу, введенного в главный панкреатиче ский проток, в условиях функционального покоя железы и острого экспе риментального панкреатита.

В третьей серии опытов на 8 собаках с экспериментальным острым панкреатитом в динамике изучали изменения органоспецифическихфер ментов в сыворотке крови и морфологические изменения паренхимы поджелудочной железы после введения 5-фу в главный панкреатический проток. Оценена эффективность лечения. Доза 5-фу, введенного в про ток, составляла 1—2,0 мл (50-100 мг).

Введение 5-фу в главный панкреатический проток прерывало развитие некротического процесса в железе, что сопровождалось достаточно быстрым купированием острых явлений заболевания. При этом гистологически и ультраструктурно выявлялись признаки отграничения очагов повреждения, отсутствие прогрессирования повреждений в ацинарных клетках и сохранение способности к внутриклеточному отграничению фокальных некрозов (рис. 27). При сравнении с группой нелеченных жи вотных наблюдалось уменьшение дисциркуляторных расстройств в кро веносных сосудах.

У 2 собак из 8, погибших на вторые сутки лечения, на секции обнаружены единичные бляшки жирового некроза, в то время как у нелеченных животных стеатонекрозы имели генерализованный характер в железе и распространялись по брюшине. Морфологические исследования свиде тельствовали об обратном развитии патологического процесса в железе.

Распределение 5-фу, меченного тритием, в поджелудочной железе по зволило установить наиболее рациональный путь его введения. Макси мальная концентрация препарата в железе создается при введении цито статика в главный панкреатический проток. Отмечено, что накопление радиоактивной метки в железе было почти равномерным во всех отделах.

При этом способе введения концентрации меченного цитостатика в тканях головки железы в 4 раза, теле — в 8 раз, в хвосте — в 11 раз больше по сравнению с той, которая определяется при введении препарата в чрев ный ствол. Кроме того, в условиях острого панкреатита 5-фу ³Н накапли вается в железе в 6 раз большем количестве при внутриаортальном, чем при внутривенном введении (головка железы). Установлена существен ная разница степени насыщения периферических органов и крови при внутрипротоковом и внутрисосудистых путях введения. Так, наши иссле дования показали, что концентрация изотопа в органах при внутрипро токовом введении во много раз ниже, чем при внутрисосудистых методах использования. Причем в легких, костном мозге изотоп практически не обнаруживается. Содержание метки в крови оказалось более чем в 9 раз, в селезенке — в 175 раз, а в печени — в 50 раз меньше по сравнению с таковым при введении препарата в чревный ствол (таблица 11). Такая низкая концентрация в периферических тканях при внутрипротоковом введении создается и связи с быстрым включением 5-фу в метаболические процессы в железе. Максимально препарат в печени накапливается при внутри венном и внутриартериальном введении, а в легких — при внутривенном введении. При внутрипротоковом введении происходит равномерное распределение радиоактивного препарата в поджелудочной железе, а его концентрация в органе достигает максимума. В то же время в других органах и системах обнаруживается минимальное его накопление.

Таблица 11. Распределение 5-фу 3Н в поджелудочной железе, внутренних органах и крови при различных путях введения в условиях экспериментального панкреатита (имп/мин/г, имп/мин/мл))

Введение лекарственных веществ в главный панкреатический проток теоретически может быть связано с риском возникновения внутрипрото-ковой гипертензии. Однако анализ результатов гистологических и ультраструктурных исследований показал, что изменения эпителиоцитов протоков после введения препарата под давлением ниже 100 мм вод. ст. имеют обратимый характер. Во все сроки наблюдения были отмечены признаки торможения секреторной активности панкреоцитов, сопровождающегося резким снижением накопления секрета. Изучение активности органоспецифических ферментов поджелудочной железы в динамике после внутрипротокового введения 5-фу свидетельствовало о высокой терапевтической эффективности метода. Не обнаружено изменений количества эритроцитов, лейкоцитов и лимфоцитов в крови в динамике на протяжении всего периода наблюдения. Тщательная экспериментальная проверка позволила широко внедрить рациональные пути введения ци-тостатиков при остром панкреатите в клиническую практику. Таковыми оказались эндоваскулярный и интрадуктальный пути введения блокато-ров биосинтеза в железе.

Наши данные подтверждены исследованиями Г.П. Титовой (1989), которая установила, что лечение экспериментального геморрагического панкреонекроза 5-фу сопровождается резким торможением секреторной активности и ферментного протеолиза ткани поджелудочной железы, быстрым рассасыванием зон некроза с коллабированием железистой паренхимы без образования рубцов. 5-фу временно блокировал процессы внутриклеточной регенерации, вызывая прогрессирующую атрофию аци-нарной ткани, развитие междолькового склероза и хронического воспаления в органе. Применение цитостатиков при мелкоочаговом панкреонекрозе предотвращало прогрессирование ферментного некроза, гемореологиче-ских расстройств и воспаления, что способствовало заживлению очагов деструкции с развитием междолькового склероза или липоматоза. При крупномасштабных поражениях железы происходило быстрое отграничение очагов деструкции соединительнотканной капсулой, а замедленная резорбция некротизированных тканей не предотвращала их расплавления и формирования ложных кист и абсцессов. Наблюдалось также предотвращение прогрессирования ферментолиза вследствие торможения секреции, стабилизации плазматических мембран, исключающих пара-педез и гиперферментемию с уменьшением масштабов деструкции, отсутствие колликвации, геморрагии, нагноения некротизированных тканей и восстановление нарушенного кровообращения в сосудах микро циркуляторного русла поджелудочной железы.

Показания и техника введения препарата

Показанием к применению 5-фу являются деструктивные формы заболевания (мелко- и крупноочаговый, субтотальный жировой и геморра-гический панкреатит), отечная форма панкреатита с выраженной эндогенной интоксикацией. Противопоказания — гнойные осложнения забо левания (гнойный парапанкреатит, абсцесс поджелудочной железы и др.) с нормальной ферментативной активностью, почечно-печеночная недостаточность. Относительным противопоказанием является лейкопе ния (ниже 3,0 х 10⁹/л).

Катетеризацию аорты и чревного ствола проводили по методике Сель-дингера-Эдмана под местной анестезией.

Катетеризация аорты осуществляется следующим образом. После определения пульсации бедренной артерии в скарповском треугольнике на 1,5 см ниже паховой связки производится анестезия кожи и подкожной клетчатки вокруг сосуда 0,5—2% раствором новокаина. Затем над сосудом в месте пункции скальпелем производится насечка кожи. Через этот про кол кожи под углом 45° к коже бедра медленно проводится игла Сельдин-гера и устанавливается на передней стенке бедренной артерии, о чем свидетельствуют ее пульсаторные движения. Колющим движением пунктируется стенка бедренной артерии, после чего у хирурга появляется ощущение «проваливания» (нередки случаи прокалывания передней и задней стенки сосуда). Мандрен удаляется, игла еще более наклоняется к бедру, и ее медленно выводят. При появлении алой пульсирующей струи крови через просвет иглы в артерию вводят проводник мягким концом в центральном направлении на длину 10-15 см. Иглу извлекают наружу, артерию в месте пункции, во избежание подтекания крови, прижимают пальцем. На "свободный конец проводника надевают катетер соответствующего диаметра и по проводнику легкими вращательными движениями вводят в аорту. Насильственное проведение зонда категорически противопоказано. Затем проводник удаляют. Катетер промывают раствором гепарина и под контролем ЭОПа конец его вводят в устье чревного ствола. Поиск устья чревного ствола проводят вдоль аорты враща тельными движениями по часовой стрелке или против нее на уровне Th_xll-L1, направляя «клюв» зонда кпереди. Место нахождения и контроль правильности расположения катетера осуществляют путем пробного введения 3-5 мл 76% верографина. О локализации кончика в заданном положении свидетельствует «кивок« его при глубоком дыхании больного. Ва-

рианты аномального отхождения чревной артерии и ее ветвей, неудачно подобранная кривизна зонда, резко выраженные атеросклеротические изменения сосудов могут послужить причиной неудачной попытки катетеризации чревного ствола. В этих ситуациях верхушку зонда для проведения внутриартериальной инфузионной терапии устанавливают на 5-6 см выше обычного уровня отхождения чревного ствола. Катетер фиксируют вблизи места пункции двумя шелковыми швами к коже бедра. Больного переводят в реанимационное отделение, где ему проводят длительную чрескатетерную внутриартериальную терапию.

Результаты внутрисосудистой терапии 5-фу

Эндоваскулярная терапия 5-фу проведена 660 больным деструктивным панкреатитом в возрасте от 20 до 82 лет. Из них 506 пациентам препарат вводили интрааортально, 100 — в чревный ствол и 54 интрааортальное введение цитостатика сочетали с гемосорбцией. Кроме того, интрааортально 101 больныму вводили рибонуклеазу или сандостатин. 42 пациентам катетеризация аорты произведена дважды.

Внутриаортальное введение препарата

361 больной (29%) поступил в первые двое суток заболевания, 145 (29%) — через 48 часов. Общее состояние расценено как тяжелое у 324 больных (64%), средней тяжести — у 182 (36%).

Из 506 пациентов у 191 (38%) был диагностирован геморрагический панкреонекроз, у 315 (62%) —жировой панкреонекроз. 68% больным лечение начато на первые-вторые сутки с момента поступления, а 160 больным — на третьи-четвертые.

Продолжительность терапии цитостатиком зависела от эффективности лечения, которая контролировалась по клиническим данным, результатам исследования ферментов в крови и моче, и обычно составляла 1-3 дня. Внутриаортально 129 больным 5-фу вводили однократно, 246 — двухкратно и 131 — трижды. Средняя суточная доза препарата составила 750 мг. У 77% больных катетер в аорте находился не более 3 суток, что уменьшает риск осложнений эндоваскулярной терапии.

5-фу вводили одномоментно и фракционно при помощи шприца. Во всех случаях терапия проводилась в условиях реанимационного отделения, по показаниям сочеталась с другими лечебными мероприятиями (перитонеальный диализ, форсированный диурез и др.).

Высокий клинический эффект внутриартериальной терапии 5-фу по сравнению с другими методами лечения отмечался при жировом панкрео-некрозе. Через 4-5 часов с момента начала лечения состояние больных

улучшалось. Амилаза крови, составляющая до лечения 160 ± 45 мг/ч/мл, на вторые сутки приближалась к норме у 98% больных, а снижение уровня трипсина и ингибитора трипсина начиналось с первых суток и приближалось к норме на четвертые сутки. Исследование трансамидиназы показало, что к концу третьих суток она обнаруживалась у 40% больных, а к пятым суткам — только у 4%. Медленное повышение уровня липазы крови было наиболее характерным для жирового панкреонекроза, а нормализация показателей этого фермента происходила к пятым суткам. Лейкопения при лечении 5-фу отмечалась крайне редко (в 4% случаев). У 14% больных в процессе лечения образовались парапанкреатические инфильтраты.

Эффективность лечения зависит от сроков его начала с момента заболевания и объема поражения поджелудочной железы. Эти факторы должны учитываться при определении показаний к назначению цитостатиков.

Для демонстрации эффективности внутриаортальной терапии 5-фу приводим следующее наблюдение.

Больной Т., 28лет (и.б. 20575), поступил в клинику через 13 часов от момента заболевания с жалобами на боли в эпигастральной области, тошноту, многократную рвоту, сухость во рту и слабость. При осмотре: состояние средней тяжести, пульс 96уд/мин, АД 120/80ммрт.ст., температура тела 37,9°. Язык суховат. Живот несколько вздут, при пальпации болезненный в эпигастральной области, где определяется напряжение мышц. Симптом Щеткина-Блюм-берга сомнительный. Амилаза крови —124мг/ч/мл (норма до 30мг/ч/мл)метод Каравея, уроамилаза — 512 ед., трипсин — 0, ингибитор трипсина — 739,2 ед., трансамидиназа — 0,1 мкмоль/мин/мл, липаза — 7,1 ед. Лейкоциты —< 19,2 х 10⁹/л. Больной госпитализирован в реанимационное отделение. Терапия включала обезболивание, спазмолитики, антибиотики, внутривенную инфузионную детоксикационную терапию, но состояние больного ухудшилось—усиА лились боли в животе, появилась тахикардия (до 112 уд/мин), повысилась амилаза крови до 144 мг/ч/мл.

Через 7 часов с момента поступления произведено зондирование брюшной аорты. Внутриаорталъная инфузионная терапия включала 5-фу (750мг), глю-козоновокаиновую смесь, гемодез, раствор Рингера-Локка, плазму. При гастро-дуоденоскопии выявлен папиллит и гастродуоденит. В связи с сохраняющейся интоксикацией и появившимися признаками панкреатогенного перитонита произведена лапароскопия и дренирование брюшной полости. В брюшной полосА ти выявлено большое количество геморрагической жидкости, раздутые петли тонкой и поперечной ободочной кишок с кровоизлияниями на серозной поверхноА сти. Через двое суток прекращено введение в аорту 5-фу, а через трое суток удален катетер из брюшной аорты и дренажи из брюшной полости. К этому времени амилаза крови снизилась до 53,3; липаза — до 5,3; уровни трипсина, инги- < битора трипсина и трансамидиназы нормализовались. На четвертые сутки у больного развилась клиника интоксикационного делирия, которая купирована в течение суток.

Больной выписан через 20 суток в удовлетворительном состоянии. Такой положительный эффект проведенной терапии мы связываем с угнетением синтеза ферментов, в результате чего снижается степень их коздействия на поджелудочную железу. Снятию болевого синдрома способствует уменьшение внутрипротокового давления, которое является результатом торможения внешней секреции блокатором панкреатического биосинтеза.

Из 506 больных с деструктивным панкреатитом, которым проводилась внутриаортальная терапия 5-фу, умерло 20% (103 больных). При геморрагическом панкреонекрозе летальность составила 38%, а при жировой — 10%. При поступлении больных в первые сутки от момента заболевания из 361 больных умерло 8,6% (31); на третьи-четвертые — из 145 больных погибло 50% (72).

У17 умерших в период гемодинамических нарушений на секции обнаружено тотальное или субтотальное поражение железы с вовлечением и воспалительно-деструктивный процесс окружающих тканей. Кроме того, у 6 выявлена острая токсическая дистрофия печени, у 1 — тромбоз брыжеечных сосудов, у 1 — острые язвы желудка, явившиеся причиной профузного кровотечения.

В период функциональной недостаточности паренхиматозных органов погибло 36 больных. Основной причиной смерти послужила быстро прогрессирующая печеночно-почечная недостаточность (28). Один больной умер от разлитого гнойного перитонита. Профузное кровотечение из острых язв желудка и пищевода послужило причиной смерти 2 больных. 5 больных погибли от сердечно-сосудистой недостаточности, пневмонии. В третьем периоде (дегенеративно-гнойных осложнений) выявлена наиболее высокая летальность — 49% (50 больных).

Внутриартериальное (в чревный ствол) введение препарата

Результаты интрацелиакальной терапии 5-фу изучены у 100 больных с деструктивным панкреатитом. Из них у 73 лечение началось на первые-вторые сутки с момента заболевания. Следует отметить, что контингент больных в этой группе был значительно тяжелее.

Тяжелое состояние перед лечением было у 74 больных (74%), средней тяжести — у 19 (19%), у остальных 7 (7%) — крайне тяжелое.

При помощи современного арсенала диагностических возможностей у 74% больных диагностирован жировой панкреонекроз, у 26% — геморрагический.

Региональная терапия 5-фу осуществлялась одномоментно фракци-онно в дозе 5 мг/кг. 27 больным 5-фу вводили однократно, 55 — двукратно, 16 — трехкратно. На протяжении 4 дней препарат вводили 2 пациен-! там. Для завершающей внутриартериальной медикаментозной терапии и закрепления эффекта катетер находился в чревном стволе максимально 8 дней. Средняя суточная доза 5-фу составляла 350 ± 62 мг/кг.

Анализ клинических данных показал, что после однократного, реже двухкратного, введения цитостатика улучшалось общее состояние. Уменьшались боли в животе, исчезали явлении интоксикации, стабилизировалась гемодинамика.

Непосредственное благоприятное влияние 5-фу, сопровождающееся уменьшением болей через 4-5 часов лечения у 86% больных, мы связываем с угнетением ферментообразования, в результате чего снижается степень их воздействия на поджелудочную железу. Кроме того, торможение внешней секреции приводит к уменьшению внутрипротокового давления, что также способствует снятию болевого синдрома. У остальных 14% больных болевой синдром был купирован на 2-4-е сутки лечения вследствие позднего поступления и далеко зашедшего процесса в железе

При введении препарата в чревный ствол отмечалось более раннее, по сравнению с внутриаортальным, выведение больных из стадии токсемии с нормализацией содержания ферментов в крови; купирование аутолиза ткани поджелудочной железы.

Наряду с клинической симптоматикой отмечены положительные сдвиги и в лабораторных показателях. Так, амилаза крови, составлявщая в среднем до лечения 540 ± 58 ед/мл, к 3-му дню лечения приблизилась к норме. Показатели липазы крови нормализовались спустя 4-6 часов с момента лечения. Со 2-го дня лечения достоверно снижался уровень трипсина и его ингибитора, достигая нормы на 3-й день. Увеличивалось содержание прекалликреина и ингибитора калликреина. Амилаза мочи ' в 32% наблюдений уже на следующий день лечения снижалась до нормальных показателей. Снижение уровня панкреатических ферментов к 3-му дню лечения обусловлено применением 5-фу. Значительно меньшие изменения под действием терапии 5-фу претерпевало содержание ирекалликреина, которое нормализовалось лишь к 10-му дню. Этот факт свидетельствует о том, что равновесие в кининовой системе наступает го-раздо позже улучшения состояния больного.

Лейкопения отмечена у одного больного, резкого снижения лимфоцитов в течение всего периода наблюдения не было. У 8 больных в динамике мочения выявлены парапанкреатические инфильтраты.

Из 100 больных, которым 5-фу вводился в чревный ствол, умерло 12 (12%). Из них у 8 на секции обнаружен геморрагический панкреонекроз, а у 4 — жировой. У 8 из 12 больных цитостатики'применены с запозданием — на 3-4-й день заболевания, когда уже развился суб- и тотальный панкреонекроз.

Трое больных были выведены из токсемии и погибли через месяц от других заболеваний (инфаркт миокарда, болезнь Пика). 2 больных в возрасте 68 и 80 лет умерли на 5-6-е сутки от печеночно-почечной недостаточности, холангита и абсцессов печени на фоне стихающих острых явле-ний в поджелудочной железе. 4 больных с геморрагическим панкреатитом умерли после операций по поводу гнойных осложнений.

Метод позволяет ликвидировать явления токсемии в первые дни, но не предупреждает гнойных осложнений в железе или парапанкреатиче-i кой клетчатке. Лишь у 3 (3%) больных смерть наступила в стадии токсемии от прогрессирующего панкреонекроза.

Таблица 12. Сравнительные данные лечения деструктивного панкреатита различными методами (1975-1980 гг.)

Осложнения эндоваскулярной терапии

Осложнениями эндоваскулярной терапии у наших больных (11%) явились гематома бедра после удаления катетера, кровотечение из места пункции, тромбоз сосуда, спазм бедренной артерии, который удалось ликвидировать консервативными мероприятиями. У 1 из 27 больных было произведено вскрытие подкожной гематомы бедра и у 1 — вскрытие на гноившейся гематомы с перевязкой бедренной артерии.

В 19 случаях после удаления катетера на 3-й и 5-й дни наблюдалось кровотечение из места пункции, которое было остановлено применением тугой повязки и гемостатической терапии. Причиной кровотечения и об разования гематом бедра было высокое артериальное давление.

Стойкий спазм бедренной артерии, который удалось купировать кон сервативными мероприятиями, не прекращая основного лечения, наблюдался у 4 больных. У всех остальных больных на стороне зондирования отмечалась удовлетворительная пульсация сосудов стопы.

В 5,8% случаев наблюдалось тромбирование катетера, что привело к преждевременному его удалению.

С целью предупреждения тромбирования катетера мы у всех больных применяли гепарин (5000—10000 ЕД), добавляя его в лечебный коктейль, либо использовали его для промывания катетера.

В 28 случаях на аутопсии в брюшной аорте найдены мелкие присте ночные тромбы диаметром до 0,2-0,3 см, которые явились следствием длительного (более 5 дней) нахождения катетера в сосуде. Эти тромбы не вызывали окклюзии ветвей брюшной аорты и не могли явиться причиной каких-либо изменений во внутренних органах.

Таким образом, наблюдаемые осложнения не представляют опасности для жизни больных. Как правило, все они являются обратимыми и исчезают через некоторое время после прекращения лечения. Представления об опасности длительной внутриартериальной терапии преувеличены. Мы считаем, что внутриартериальная терапия практически не имеет противопоказаний, за исключением воспаления в месте пункции бедра и отсутствия пульсации сосуда. Основным условием чрескожного зондирования является хорошая проходимость магистральных артерий на всем протяжении. При необходимости (региональное введение антибиотиков, внутриартериальный форсированной диурез) возможна пункция и кате теризация бедренной артерии с другой стороны.

Внутрипротоковая терапия 5-фторурацилом

Полученные нами в результате экспериментальных исследований данные показали, что внутрипротоковый путь введения 5-фу при деструктивном панкреатите дает реальную возможность предупредить и приостановить процессы аутолиза непосредственно в экзокринных клетках; блокировать поступление активных ферментных субстанций в кровь.

Внутрипротоковый метод лечения применен 38 больным деструктивным острым панкреатитом. Из 38 больных у 28 (74%) диагностирован жировой панкреонекроз, у — 10 (26%) геморрагический. Кроме того, для сравнения лечебного эффекта 5-фу эндоскопическим способом вводился 50 больным с отечной формой заболевания.

При поступлении общее состояние у больных с панкреонекрозом средней тяжести было у 27 (71%) больных, тяжелое — у 11 (29%).

У 4 больных с панкреонекрозом отмечались различные нарушения психики (делириозное состояние, депрессия).

По срокам поступления в клинику с момента заболевания и начала лечения больные распределялись следующим образом: до 24 часов — 15 (39%), до 48 часов — 8 (21%), до 72 часов -— 8 (21%), по прошествии 3 суток—7(18%).

При поступлении у всех больных регистрировалась повышенная активность амилазы крови, которая при отечном панкреатите составляла 80 ±16,2 мг/ч/мл (р<0,05), а при деструктивном — 98 ±14,4 мг/ч/мл (р < 0,05). Причем у 5 больных с панкреонекрозом уровень фермента более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы.

У 2 больных с деструкцией железы, поступивших в первые сутки заболевания, липолитическая активность сыворотки крови не достигала значений, достоверно отличающихся от нормального уровня. Такая же картина наблюдалась у всех больных с отечной формой панкреатита.

У больных, поступавших на вторые-третьи сутки с момента приступа, активность липазы составляла 0,88 + 0,12 ед, (р <0,05).

При отечной форме панкреатита уровень трипсина составлял 5,8 + 0,7 ед., а его ингибитора — 610+ 17 ед. (р >0,05). При панкреонекрозе выявлены довольно широкие пределы колебаний их уровня (4,6-8,6 и 650-800 ед. соответственно). У 6 больных с панкреонекрозом при поступлении в сыворотке крови была обнаружена трансамидиназа (0,056 ±0,01, р<0,05).

Доза 5-фу составляла 5,0 + 1,7 мл (250 ± 70 мг).

Катетеризацию главного панкреатического протока производили через дуоденоскоп. Для канюляции использовали зонд длиной 150 см, диаметром 1,8 мм со специально сконструированной верхушкой. 5-фу вводили в проток после предварительной активной аспирации панкреатического сока в течение 30 мин.

Анализ клинических и лабораторных данных показал, что после однократного введения препарата улучшалось общее состояние, уменьшались или полностью исчезали боли в животе.

В результате своевременно начатого внутрипротокового введения 5-фу у всех 50 больных с отеком железы наблюдалось обратное развитие патологического процесса.

Благоприятное влияние 5-фу, сопровождающееся купированием болей через 3—4 часа после начала лечения, мы связываем с блокадой панкреатического протеинового синтеза, в результате чего снижается степень воздействия на поджелудочную железу. Кроме того, аспирация панкреатического сока и торможение внешней секреции, в свою очередь, приводят к уменьшению внутрипротокового давления и снятию болевого синдрома.

Параллельно улучшению общего состояния больных уменьшались, а затем и исчезали местные и общие симптомы острого панкреатита, нормализовались лабораторные показатели. Так, при отеке железы амилаза крови, составляющая до лечения, в среднем, 80 ± 16,2 мг/ч/мл, в течение первых суток лечения приближалась к норме (36 ±4,6 мг/ч/мл, р<0,1). Со 2-го дня лечения достоверно снижался и достигал нормальных показателей уровень трипсина. Тенденция к снижению ингибитора трипсина наблюдалась на 5-е сутки. Нормализация показателей активности уроамилазы у всех наблюдаемых больных происходила на 2-е сутки после введения цитостатика.

Летальных исходов у больных с отеком железы не наблюдалось.

Больным с деструктивным панкреатитом внутрипротоковую терапи: 5-фу начинали в первые сутки с момента поступления.У этой группы больных признаки прогрессирующей деструкции поджелудочной железы проявлялись нарастанием местных и общих симптомов панкреатоген-ного перитонита, энзимной токсемии, расстройством центральной гемодинамики и функции паренхиматозных органов. Надо полагать, что у больных с прогрессирующим течением панкреонекроза имеют место изменения в поджелудочной железе, аналогичные острому экспериментальному панкреатиту, то есть нарастают аутолитические процессы в ацинарных клетках при отсутствии отграничения зон продолжающейся деструкции.

Энзимологические исследования при деструктивном панкреатите показали, что, в отличие от отечной формы, наряду с повышением амило-литической и протеолитической активности поджелудочной железы наблюдалось достоверное увеличение активности липазы и сывороточной трансамидиназы.

У всех 38 больных с деструктивным панкреатитом в результате лечения было достигнуто улучшение общего состояния. Под влиянием тера пии 5-фу по предлагаемой нами методике уменьшались явления ферментной токсемии, нормализовались ферментные и другие биохимические показатели. Амилаза и трипсин в сыворотке крови нормализовались в течение первых 3 суток, а липаза — через 4—5 часов с момента введения цитостатика. Через трое суток сывороточная трансамидиназа не определялась.

Лишь у 4 больных нам пришлось прибегнуть к повторному введению 5-фу через 36 и 48 часов после первой процедуры. У 3 из них была отечная, у 1 больной — деструктивная форма заболевания. Основным показанием для повторного введения цитостатика было сохранение высокой активности в сыворотке крови панкреатических ферментов (амилаза, трипсин), в то время как болевой синдром значительно уменьшался или исчезал полностью. Дополнительное введение 5-фу в той же дозе привело к снижению ферментных показателей в течение последующих суток и дальнейшему улучшению клинических показателей.

У 3 больных этой группы (6,1 %) была проведена лапароскопия в связи с сохраняющимся на фоне проводимого лечения напряжением мышц брюшной стенки и признаками перитонита. А отмечавшиеся еще у 18 больных признаки раздражения брюшины купировались после аспирации содержимого протока и интрадуктального введения 5-фу.

Примером эффективности внутрипротоковой терапии деструктивного панкреатита блокатором панкреатического протеинового синтеза мо-л<ет служить следующее клиническое наблюдение.

При поступлении состояние средней тяжести. Субиктеричность склер. Пульс 60уд/мин, АД 140/90мм рт.ст., температура 37,2°. Язык сухой. Живот несколько вздут, мягкий, при пальпации резко болезнен в верхних отделах. Симптомы раздражения брюшины положительны. Симптомы Мейо—Робсона, Ортнера положительные. Анализ крови: эр. 4,5х 10¹²/л;лЛ2,8у. 10'1л.; п. 4; с. 55; ('.ОЭ 14 мм/ч. Амилаза крови —• 126,4 мг/ч/мл, трипсин — 7,2 ед., ингибитор трипсина — 780 ед., липаза — 0,5 ед., трансамидиназа — 0,1 ед. Амилаза мочи — 32 ед. Консервативные мероприятия, включающие внутривенный форсированный диурез, введение спазмолитиков, анальгетиков, проводимые в течение 12 часов, эффекта не дали.

26.06 произведена лапароскопия, обнаружены бляшки жирового некроза, пан-креатогенный перитонит. Брюшная полость дренирована, налажен проточный перитонеальный диализ. В этот же день произведена гастродуоденоскопия. После активной аспирации 10мл секрета (вязкого, схлопьями фибрина) в главный панкреатический проток введено 5 мл (250 мг) 5% раствора 5-фу. Через 24 часа уменьшились боли в животе, появилась перистальтика. Нормализова-пись ферменты крови: амилаза — 20 мг/ч/мл, трипсин — 3 ед., ингибитор трипсина — 890 ед., липаза и трансамидиназа — 0.6.07— на 12-е сутки смомента заболевания в связи сухудшением общего состояния (повышение температуры тела, нарастание лейкоцитоза с палочкоядерньш сдвигом влево, повышением СОЭ, уровня фибриногена) больной переведен в реанимационное отделение.

При ультразвуковом исследовании в головке поджелудочной железы обнаружено неоднородное полостное образование размерами 3,5 х 4,0 см.

В течение 5 дней проводился форсированный диурез, антибактериальная терапия с положительным эффектом. В результате нормализовалась температура тела, улучшились лабораторные показатели. При контрольной эхолокации на 34-й день поджелудочная железа уменьшилась в размерах, имелись участки уплотнения ткани.

Выписан на 35-й день в удовлетворительном состоянии. Изменения лейкограммы после интрадуктальной терапии не отмечено. У больных с деструктивным панкреатитом, которым 5-фу вводили в проток, в динамике лечения не обнаружены парапанкреатические инфильтраты, только у 1 (3%) развились гнойные осложнения.

В результате проведенных нами комплексных лечебных мероприятий, включающих внутрипротоковое введение 5-фу, из 38 больных умерло 3 (7,9%). Все они перенесли фазу токсемии и погибли на 5,14 и 22-й дни болезни. При патологоанатомическом исследовании у 2 был обнаружен тотальный и у одного — субтотальный некроз железы. У 1 из умерших выявлен жировой панкреонекроз с деструкцией парапанкреатической клетчатки и гнойными осложнениями, у остальных 2 — геморрагический некроз, почечно-печеночная дистрофия. Одна больная по поводу флегмоны забрюшинной клетчатки оперирована на 22-е сутки с момента по ступления и умерла через 7 дней после операции.

Летальность в группе больных с геморрагическим типом некроза составила 20 %, жировом — 4%.

Таким образом, клиническая апробация предложенного нами способа введения 5-фу в проток поджелудочной железы показала его высокую терапевтическую эффективность. Внутрипротоковое введение препарата способствовало торможению активности ферментов непосредственно в ацинарной ткани, значительному снижению уровня ферментов в крови и быстрому устранению ферментной токсемии. Весьма существенным является и тот факт, что при интрадуктальной терапии значительно быстрее нормализовался уровень ферментов крови, по сравнению с другими способами введения цитостатика. Кроме того, отмечено минимальное количество гнойных осложнений и не было случаев лейкопении после лечения.

Комбинация различных эндоскопических методик при лечении панкреатита представляется вполне рациональной. Так, вмешательства на БДС и катетеризация главного панкреатического протока с эвакуацией секрета устраняют причину нарушения оттока секрета. Поэтому эндоскопические методы лечения следует рассматривать как дополняющие друг друга и вместе с тем органично вписывающиеся в общий комплекс лечения острого панкреатита.

Сравнительная оценка результатов лечения 5-фу при различных Путях его введения представлена в таблице 13.

Таблица 13. Оценка результатов лечения деструктивного панкреатита 5-фторурацилом (в процентах)