Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
6.4. Ингибиторы протеаз в лечении деструктивного панкреатита
В 1930 г. Фрэй (Frey) впервые успешно применил для лечения острого
панкреатита инактиватор калликреина трасилол. Первыми очищенный ингибитор
протеаз получили М. Kunitz и J. H. Norlrop в 1936 г. из поджелудочной железы
животных.
Общим свойством ингибиторов (антиферментных препаратов) является способность
блокировать активность протеолитических ферментов путем образования с ними
стойких неактивных комплексов. К настоящему времени опубликовано более 2000
работ, посвященных применению антиферментных препаратов для лечения острого
панкреатита как в клинике, так и в эксперименте. Однако единого мнения о
патогенетической обоснованности их применения, эффективности, дозах, путях
введения не сложилось. Многие хирурги считают, что применение ингибиторов
эффекта не дает, ссылаясь на то, что антиферментные препараты даже в больших
дозах не прерывают некротический процесс в железе и пара-панкреатической
клетчатке. При отечной форме панкреатита использование трасилола и других
антиферментных препаратов не оправдано как с клинической, так и с экономической
точки зрения. Однако полностью отказываться от применения ингибиторов протеаз не
следует.
Опыт отечественных и зарубежных клиницистов свидетельствует, что' ингибиторы
протеолиза подавляют образование кининов и аутолиз путем инактивации трипсина,
калликреина, химотрипсина и плазмина. Нами отмечено, что при помощи ингибиторов
нередко удается вывести больных из шока, токсемии, добиться улучшения общего
состояния и нормализации некоторых биохимических показателей. Кроме того,
известно, что антиферментные препараты тормозят эстеразную, протеолитическую и
кининогеназную активность плазменного и панкреатического калликреина.
После введения больному антиферментного препарата в течение 5 минут
образуется неактивный комплекс ингибитор-фермент (Werle, 1963). Через 60 минут
после инфузии содержание ингибитора в крови сильно снижается, тогда как в почках
к этому времени содержится чуть более 50% введенного ингибитора. Полное
угнетение фермента наблюдается только при наличии избытка ингибитора.
Экспериментально установлено, что до 98% антиферментов в виде комплекса из
организма выводятся почками. Принято считать, что трасилол и его аналоги
ингибируют фибринолиз, тормозят активность кини-ногенина (калликреина) в ткани
железы, угнетают общую метаболическую активность паренхимы железы, активно
влияют на микроциркуля-цию и насыщение кислородом тканей, ингибируют эластазу,
химотрипсин непосредственно в поджелудочной железе. Период полувыведения
трасилола, контрикала и других протеаз из крови — 2 часа. Поэтому антиферментные
препараты необходимо вводить часто. Интервалы между введениями не должны
превышать 3 часов, а уровень инактиватора должен быть всегда выше уровня
протеолитических ферментов. В связи с этим длительное введение малых доз
ингибиторов нецелесообразно и малоэффективно. Суточная доза ингибиторов должна
определяться с учетом периода полувыведения их из крови (2 часа). Основное
количество антиферментных препаратов должно быть введено в первые сутки
заболевания.
По нашим данным (Маят B.C. и соавт., 1976), основанным на анализе результатов
лечения 107 больных, внутривенное введение антиферментных препаратов даже в
больших дозах не останавливает начавшийся некроз поджелудочной железы. Важно
отметить, что эффективность ингибиторов определяется тем, сколько времени прошло
с начала заболевания к моменту их применения и дозой вводимого препарата. По
данным многих клиницистов, антиферментные препараты следует вводить в первые 6
часов от начала заболевания. Более обнадеживающие результаты получены при
введении ингибиторов в чревный ствол. Савельев B.C. (1983) рекомендует
фракционное введение антиферментных препаратов с интервалами в 3-4 часа.
Г.П. Титова (1989) установила, что ингибиторы протеаз при экспериментальном
панкреатите не отграничивают масштабов деструкции железы и не ликвидируют
местные гемореологические расстройства.
В клинической практике достаточно широкое распространение получили следующие
ингибиторы протеаз: контрикал, трасилол (Германия), гордокс (Венгрия), пантрипин
(Россия), цалол (Италия).
Контрикал — препарат, выделенный из легких крупного рогатого скота. Тормозит
активность трипсина, калликреина, плазмина. Применяется внутривенно и дозируется
в антитрипсиновых единицах (1 ЕД инактиви-рует 6 мкг трипсина). Разовая доза при
остром панкреатите — 20000 ЕД, суточная — 60000 ЕД. Курс лечения — 500000-700000
ЕД. Препарат можно применять местно путем обкалывания парапанкреатической
клетчатки.
Трасилол получают из слюнных желез животных. Препарат тормозит активность
плазмина, калликреина, трипсина и других протеолитических ферментов. Причем на
активный трипсин он действует в 4 раза слабее, чем на активность калликреина.
Полупериод его циркуляции в крови — 150 минут. Применяется в дозе: 50000-75000
ЕД, в тяжелых случаях — до 100000 ЕД; вводится внутривенно капельно в 250-500 мл
5% раствора глюкозы. На курс лечения — 400000-500000 ЕД. Курс антиферментной
терапии прекращается обычно к 7-10-му дню.
Гордокс, как и трасилол, получают из слюнных желез животных. Применяют
внутривенно. В качестве начальной дозы следует вводить по 500000 ЕД медленно,
затем по 50 000 ЕД каждый час капельно. В последующие дни после улучшения
состояния суточную дозу постепенно можно уменьшить до 300000-500000 ЕД.
Пантрипин получают из поджелудочной железы животных. Одна единица его
соответствует 800 ЕД трасилола. Суточная доза составляет 300 ЕД, при тяжелых
формах — до 400-500 ЕД одномоментно.
Цалол получают из околоушных желез крупного рогатого скота. Разовая доза — 25
000 ЕД, суточная — 50 000 ЕД. Вводят внутривенно. Курс лечения — 300000-400000
ЕД.
Ингибиторы протеаз можно вводить в сальниковую сумку, забрю-шинно во время
операции.
Осложнения при применении ингибиторов протеаз встречаются крайне редко. Есть
отдельные упоминания об анафилактических и кожных аллергических реакциях,
развитии тромбофлебита по ходу вен. P. Kyrle (1962) наблюдал развитие псевдокист,
абсцессов.
При назначении антиферментного лечения больным с острым панкреатитом следует
руководствоваться следующими принципами: 1) учет фактора времени (ранняя
диагностика, госпитализация и лечение); 2) учет клинико-морфологической формы
острого панкреатита; 3) раннее применение высоких доз антиферментных препаратов;
4) применение комбини-рованных методов введения ингибиторов (Савельев B.C. и
соавт., 1976).
Внутривенный путь введения ингибиторов протеаз не позволяет создать большой
их концентрации в поджелудочной железе. С целью улучшения результатов лечения
панкреатита B.C. Савельев (1976), Ю.А. Нестеренко и соавт. (1978) рекомендуют
вводить ингибиторы протеаз внут-риаортально или путем избирательной
катетеризации чревной артерии по Сельдингеру-Эдману. В клинике этот способ
впервые был применен К.Н. Grozinger и Wenz (1965). В настоящее время не
популярен.
B.C. Брискин и соавт. (1989) провели внутриаортальную терапию у 92 больных
острым панкреатитом. Катетеризировали чревный ствол или верхнебрыжеечную
артерию, реже сразу обе артерии. В состав лекарственных смесей входили:
желатиноль, полиглюкин, альбумин, а также но-шпа, папаверин, компламин,
антибиотики, гордокс (600 000-800 000 ЕД в сутки). Объем инфузии зависел от
показателей ОЦК и составлял от 2000 до 3500 мл в сутки. При необходимости
дополнительное количество жидкости и лекарственных препаратов вводили
внутривенно. Авторы считают, что распространение воспалительного процесса по
забрюшинной клетчатке может быть остановлено путем введения жидкостей и
лекарственных препаратов одновременно в две артерии.
В.П. Григорьев (1978) для введения ингибиторов осуществлял катетеризацию
правой желудочно-сальниковой артерии. Преимуществом ме-чного введения
ингибиторов протеаз является то, что, помимо непосредственного действия на
поджелудочную железу, оно позволяет миновать естественные биологические фильтры
— печень и легкие.
В клинической практике ингибиторы протеаз не нашли широкого применения по
экономическим соображениям, а также в связи с неэффективностью при тотальном
панкреонекрозе. Однако при выраженной токсемии целесообразно комбинированное
лечение цитостатиками и ингибиторами протеаз, что позволяет эффективно
блокировать процесс и самой железе и инактивировать ферменты, циркулирующие в
крови, нимфе, тканях.