5.11 Герпетическая инфекция

В настоящее время около 80% населения переносят первичную острую герпесвирусную инфекцию в возрасте до 13 лет, а к 50-летнему возрасту 90% населения имеет в анамнезе перенесенную герпесвирусную инфекцию. Рецидивирующим герпесом губ (лабиальный герпес) страдает до 30% населения, рецидивирующим генитальным герпесом - около 0,01% населения, рецидивирующим офтальмогерпесом - около 5% всех лиц, перенесших острую форму.

Герпесвирусы являются ДНК-вирусами и, как все другие вирусы, являются внутриклеточными паразитами, способными размножаться только внутри клеток организма хозяина, причем каждый тип герпесвирусов имеет тропизм к определенным клеткам и тканям.

К настоящему времени известно 8 типов герпесвирусов человека, имеющих клиническое значение, то есть вызывающих четко диффиренцированные заболевания:

• Вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 1 типа (ВПГ-1) – наиболее часто вызывает поражения слизистой полости рта, глаз и кожи (орофациальный герпес, его рецидивирующую форму – herpes labialis) и значительно реже поражение гениталий.
• Вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 2 типа (ВПГ-2) – вызывает поражение гениталий.
• Вирус герпеса человека 3 типа (ВГЧ-3) или вирус varicella-zoster (VZV) – вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай.
• Вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-4) или вирус Эпштейна-Барр – вызывает инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, ворсистую (волосатую) лейкоплакию языка.
• Вирус герпеса человека 5 типа (ВГЧ-5) – вызывает цитомегаловирусную инфекцию.
• Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) – вызывает фатальные интерстициальные пневмонии и инфекционные розеолы новорожденных (ложную краснуху).
• Вирус герпеса человека 7 типа синдром хронической усталости у взрослых.
• Вирус герпеса человека 8 типа ассоциирован с саркомой Капоши, с лимфопролиферативными заболеваниями.

Вирусы простого герпеса 1 и 2 типа и VZV объединены в подсемейство α-герпесвирусов, цитомегаловирус и вирусы герпеса человека 6 и 7 типов – в подсемейство β-герпесвирусов; вирус Эпштейна-Барр и вирус герпеса человека 8 типа – в подсемейство γ-герпесвирусов.

Наиболее распространённые герпесвирусные заболевания вызываются ВПГ 1 и 2 типа, цитомегаловирусом и вирусом varicella-zoster.

Передача герпесвирусов происходит при контакте жидкостей тела носителя (кровь, слюна, сперма, секрет слизистых) с чувствительными участками тела неинфицированного человека – контактный путь (более характерен для ВПГ-2) и воздушно-капельным путем (более характерен для ВПГ-1 и вируса varicella-zoster).

Возможен и трансплацентарный путь передачи инфекции, причем в этом случае развивается генерализованная форма инфекции с тяжелыми поражениями не только кожных покровов, но и внутренних органов: печени, селезенки, надпочечников, головного мозга.

В дальнейшем вирус распространяется внутри организма гематогенным, лимфогенным и нейрогенным путями, инфицирует сенсорные ганглии вегетативной нервной системы. Так для ВПГ 1 типа наиболее характерно поражение ганглиев тройничного нерва, однако распространение в другие области (например верхние и нижние шейные ганглии) также возможно. При ВПГ-2 чаще поражаются ганглии сакрального нерва S2-S5.

После инфицирования герпесвирусы в латентном состоянии находятся в организме хозяина в течение всей его жизни и при реактивации вызывают рецидивы заболевания. В течении герпетической инфекции выделяют 6 стадий:

1. Стадия предвестников. Во время начальной фазы инфекции вирус реплицируется в ганглиях, а затем распространяется по нервным волокнам вызывая появление покалывания, зуда и жжения в зоне иннервации соответствующего нерва. Продолжительность от нескольких часов до 1 дня.
2. Стадия гиперемии. Буквально в тот же день, что и покалывание возникает отек и покраснение губы. Состояние обычно сопровождается зудом и длится в среднем 1-2 дня.
3. Стадия пузырьков. Образуется группа из нескольких пузырьков, которые сливаются между собой в один болезненный наполненный лимфой пузырь. Обычно это происходит на второй день и сопровождается очень болезненными ощущениями.
4. Стадия образования эрозии. На 3 день пузырьки преобразуются в язвочки и гнойнички, которые затем формируют зону поражения. Обычно она серого цвета с ярко-красным кольцом вокруг. Жидкость, выделяющаяся из зоны поражения, содержит частички вируса в концентрации 1 млн. на 1 мл и является особо заразной.
5. Стадия образования корочки. С 4 по 9 день зона поражения подсыхает и образуется корочка. При этом боль становится меньше, но появляется сильный зуд. Корочки отторгаются, механическое их удаление может сопровождаться кровоточивостью.
6. Стадия заживления. На 9-11 день происходит затягивание раны и заживление. Тем не менее покраснение может сохраняться еще дня два. В этот период вирус возвращается в дремлющее состояние, в котором может находиться, пока не будет снова активизирован под воздействием факторов риска.

Наличие персистирования герпетических вирусов в латентном состоянии в вегетативных ганглиях во многом определяет хроническое рецидивирующее течение инфекции, влияет на характер назначаемого лечения и его результаты.

До настоящего времени нет общепринятого «золотого» стандарта лабораторной диагностики инфекций вызываемых вирусом герпеса, поэтому при наличии клинических проявлений, в отсутствие лабораторного подтверждения, необходимо проведение специфической противовирусной терапии.

В настоящее время существуют специфические противовирусные препараты для лечения инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2, вирусом Varicella zoster.

Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, ациклические нуклеозиды являются единственными, обладающими доказанной эффективностью.

Особенностью противовирусной терапии при всех герпетических инфекциях является строгое соблюдение режима дозирования препаратов. Задержка приёма или пропуск очередной дозы может вызвать явления так называемого «прорыва» – возобновления репликации вируса вследствие снижения эффективной концентрации противовирусного препарата в крови. Препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир и ганцикловир) являются пролекарствами, проникая в клетки, инфицированные вирусами, пройдя целый ряд метаболических превращений, под действием тимидинкиназы вируса становятся активными, блокируют синтез вирусной ДНК и прекращают репликацию вируса. В этой связи эффективность данных препаратов будет отмечаться только в период активной репликации вируса герпеса.

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Системная противовирусная химиотерапия позволяет добиться исчезновения клинических проявлений первичного эпизода или рецидива инфекции, а также предупредить их появление при условии начала лечения в продромальном периоде или в течение 1 сут после появления клинических признаков герпеса. Однако она не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем.

Местное лечение очагов поражения наружными формами специфических препаратов возможно лишь при herpes labialis и, в сочетании с системными введением, при герпетическом кератоконъюнктивите. При его применении в продромальном периоде или сразу после первичных проявлений длительность обострения уменьшается и выраженность симптомов смягчается. В　дополнение к специфическим препаратам целесообразно местное применение антисептиков при вторичной бактериальной инфекции, что способствует более быстрой эпителизации эрозивно-язвенных поражений.

Попытки одновременного назначения иммуномодуляторов, индукторов интерферона, гормонов тимуса, адаптогенов и т.п. с целью активизации факторов иммунной защиты и повышения эффективности лечения, лишены серьезных оснований. Нет ни одного исследования, выполненного в рамках доказательной медицины, свидетельствующего о положительном влиянии подобного рода «сопутствующей» терапии.

Несмотря на многочисленные и длительные исследования, до сих пор не получено эффективной профилактической вакцины против герпесвирусов. Локальный характер поражения и латентное течение инфекции без вирусемии приводят к тому, что даже успешная выработка антител не предотвращает очередного рецидива.

Клинически различают первичный эпизод герпетической инфекции и рецидив герпетической инфекции.

Орофациальный герпес чаще вызывается ВПГ-1. Первичный эпизод обычно протекает в виде гингивостоматита и фарингита, рецидивы, как правило, в виде herpes labialis.

Наиболее частая форма первичного орофациального герпеса и встречается у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Клиническая картина герпетического стоматита складывается из общих и местных проявлений гингивостоматита (от катарального до язвенно-некротического с болезненными везикуло-эрозивными высыпаниями). Разрешение процесса происходит через 2-3 недели. Рецидивы герпетического стоматита как у детей, так и у взрослых, менее выражены и характеризуется единичными высыпаниями.

Лечение первичного эпизода у взрослых пациентов проводится одним из противогерпетических ЛС для приема внутрь:

• Ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• Ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• Валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• Фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 8 ч в течение 5 дней.

Лечение первичного эпизода можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

Лечение герпетического стоматита у детей, как правило проводится только ацикловиром, так как остальные противогерпетические препараты запрещены к использованию у детей раннего возраста (валацикловир разрешен к применению с 12 лет, фамцикловир с 16 лет).

• Ацикловир 10-15 мг/кг х 4 раз в сутки (но не более 0,8г в сутки), лечение можно продолжать до 7-10 дней, если не произошло заживление элементов.
• Ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней при массе тела ребенка свыше 40 кг.

При ограниченных очагах и редких рецидивах herpes labialis можно ограничиться только местным лечением, которое проводится 5% кремом ацикловира или 2% кремом пенцикловира. Эффективность терапии зависит от сроков ее начала. Терапию следует начинать при появлении первых признаков наступающего рецидива в виде легкого зуда, парестезий, покраснения или в течение первых суток после появления пузырьковых высыпаний. Крем наносят на очаги поражения 5-6 раз в сутки в течение 5-10 дней. При наличии вторичной бактериальной инфекции элементы обрабатываются антисептиками. Местное лечение можно сочетать с системным применением, в случаях обширных поражений и частых рецидивов.

У взрослых пациентов используется один из нижеприведенных режимов терапии внутрь, которые обладают равной эффективностью:

• Ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• Ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• Ацикловир 0,8 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• Валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней;
• Фамцикловир 0,125 г каждые 12 ч в течение 5 дней.

Генитальный герпес.

Генитальный герпес вызывается в основном ВПГ-2, однако в последние годы увеличилась частота случаев генитального герпеса, вызываемого ВПГ-1, что отражает возросшую популярность орогенитального секса в различных группах населения.

Основным клиническими признаком генитального герпеса являются сгруппированные везикулы, заполненные серозной жидкостью, которые трансформируются в эрозии и язвы. Обычно их появление сопровождается лихорадкой, болью, недомоганием, дизурией.

У женщин чаще всего поражаются устье мочеиспускательного канала или половые губы, но могут возникать и экстрагенитальные поражения промежности, перианальной области, бедер и ягодиц, у 70-90% женщин диагностируется цервицит. Типичные поражения при генитальном герпесе у мужчин располагаются на головке полового члена, венечной бороздке, в уретре, на теле полового члена или в перианальной области. Реже высыпания появляются на коже мошонки, промежности, бедер или ягодиц. Первый эпизод генитального герпеса обычно протекает тяжелее, чем его рецидивы. Развитию рецидивов способствуют стресс, менструация, травмы, переохлаждения.

В　настоящее время чаще встречаются атипичные клинические проявления генитального герпеса, напоминающие симптомы других инфекций передающихся половым путем (кандидоз и т.д.), дерматитов и дерматозов.

Генитальный герпес у беременных женщин может привести к инфицированию плода или новорожденного и развитию неонатального герпеса. Заражение генитальным герпесом во время беременности может привести к её самопроизвольному прерыванию. Наиболее опасным в плане инфицирования плода и новорожденного (риск составляет 30-50%) является возникновение первого эпизода заболевания во второй половине беременности и накануне родов. Заражение новорожденных в 90% случаев происходит во время родов, в 5-8% - во время беременности и лишь изредка – после родов. Риск заражения при наличии рецидивирующего генитального герпеса или возникновении первого эпизода в первой половине беременности составляет 3%.

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Системная противовирусная химиотерапия позволяет добиться исчезновения клинических проявлений первичного эпизода или рецидива инфекции, а также предупредить их появление при условии начала лечения в продромальном периоде или в течение суток после появления клинических признаков герпеса. Однако она не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем.

• Лечение первичного эпизода инфекции;
• Лечение рецидива герпетической инфекции;
• Профилактическая (супрессивная) терапия, когда пациент получает непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения репликации вируса и развития рецидива (рис. 5.33).

Выбор препаратов и доз лекарственных средств, при лечении первичного эпизода и рецидива герпетической инфекции идентичен. Единственным отличием являются более длительные курсы используемые для лечения рецидива герпетической инфекции, так если при лечении первичного эпизода рекомендуется лечение в течении 5 суток, до для лечения рецидива можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

• Ацикловир – по 0,4 г внутрь 3 раз в сутки;
• Ацикловир – по 0,2 г внутрь 5 раз в сутки;
• Валацикловир – по 0,5 г внутрь 2 раз в сутки;
• Фамцикловир – по 0,25 г внутрь 3 раз в сутки.

В　дополнение к противовирусной терапии рекомендуется использовать примочки с физиологическим раствором на очаги поражения и анальгетики. Местные анестетики применяют с осторожностью из-за потенциального риска сенсибилизации. При присоединении вторичной бактериальной инфекции, пораженные участки обрабатываются антисептиками.

При рецидивирующих инфекциях, специфическая супрессивная противовирусная терапия, может проводиться при частоте обострений 6 и более эпизодов в год или по желанию пациента допустима и при менее частых обострениях и может продолжаться от 3-6 месяцев до 1 года и более. После 1 года такого лечения возможно по желанию пациента сделать перерыв для оценки естественного течения заболевания. При этом достаточно наблюдение в течение как минимум двух обострений.

При данном виде терапии число рецидивов уменьшается на 75% и более, облегчается их клиническое течение и улучшается психосексуальное самочувствие больных. При генитальном герпесе оно способно облегчать, укорачивать симптоматику (при начале приёма препаратов в продромальном периоде или в течение 24 часов после появления высыпаний длительность эпизода обострения снижается в среднем на 1-2 дня). Риск передачи ВПГ-2 половому партнёру от пациента, ежедневно принимающего валацикловир, при одновременном постоянном использовании презервативов снижается почти вдвое. Однако специфическое лечение не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту и тяжесть последующих рецидивов.

Профилактическая (превентивная или супрессивная) противовирусная терапия проводится одним из следующих препаратов:

• Ацикловир – по 0,4 г внутрь каждые 12 часов;
• Валацикловир – по 0,5 г внутрь каждые 24 часов;
• Фамцикловир – по 0,25 г внутрь каждые 12 часов

Существующий опыт применения супрессивной терапии показал ее эффективность и безопасность.

Безопасность системной терапии беременных ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром полностью не доказана. Назначение ацикловира беременным во время I-II триместра противопоказана. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного использования. В этой связи проводится местная терапия антисептиками.

В настоящее время допустимо применение беременным с рецидивирующим генитальным герпесом супрессивной терапии ацикловиром (0,4 г каждые 12 ч) за 4 нед до предполагаемого срока родов, что может предотвратить обострение и, таким образом, позволить родоразрешение через естественные родовые пути. При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или у роженицы во время родов показано кесарево сечение.

Рис. 5.33 Лечение генитального герпеса.

Возникает в результате реактивации вируса Varicella zoster в черепно-спинномозговых ганглиях. Обычно развивается одностороннее поражение нерва и иннервируемого им участка кожи – дерматом.

Наиболее частой локализацией являются грудные и поясничные дерматомы. Обычно начало заболевания характеризуется болью по ходу дерматома, которая появляется за 48-72 часа до высыпаний. Далее эритематозные и макуло-папулярные элементы быстро прогрессируют в везикулы, которые имеют склонность к слиянию в многокамерные пузыри. У лиц с нормальной иммунной системой сыпь нарастает в первые 3-5 дней и держится в течение 10-15 дней, иногда до 1 месяца.

Наиболее значимыми клиническими проявлениями заболевания являются острый неврит и последующая постгерпетическая невралгия. Последняя редко встречается в молодом возрасте, но после 50 лет может развиваться у 25-50% пациентов. До 50% больных данной возрастной группы страдают изнуряющей болью на протяжении месяца и более. Постгерпетическая невралгия может быть причиной постоянной или периодической колющей боли в области поражённого дерматома. Боль может усиливаться в ночное время или при перемене температуры. В наиболее тяжелых случаях невралгия может быть причиной инвалидности.

Предполагается, что повторный эпизод опоясывающего герпеса развивается у 4% больных, однако, рецидивирующие высыпания по ходу дерматома обычно вызываются ВПГ.

Противовирусные препараты, используемые для лечения, укорачивают период высыпаний в среднем на 1 день, уменьшают число новых кожных элементов примерно на 25% и уменьшают общие симптомы у трети пациентов. Специфическое лечение необходимо начинать в первые 24 часа после начала заболевания. При опоясывающем лишае системная противовирусная терапия ускоряет заживление кожных элементов и уменьшает частоту острого неврита.

У взрослых используют следующие режимы лечения в течении 7-10 дней:

• Ацикловир – по 0,8 г внутрь 5 раз в сутки;
• Валацикловир – по 1 г внутрь каждые 8 часов;
• Фамцикловир – по 0,25-0,5 г внутрь каждые 8 часов.

У детей 2-16 лет применяют ацикловир внутрь 20　мг/кг в 4 приема (но не более 800　мг) в течение 5 дней.