Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Лечение
Лечение патологических состояний, связанных с желчным рефлюксом, начинают с
диеты. При этом учитывают влияние пищевых продуктов на секрецию желчи. Однако
эффект диеты сомнителен [47, 63].
Основными препаратами лечения ГЭРБ остаются ИПП. Однако при наличии ДГЭР
наряду с ИПП должны быть назначены прокинетики и препараты урсодезоксихолевой
кислоты (УДХК) [19]. Применяют также антациды, холестирамин, сукральфат, баклофен [6,
25, 35, 51, 84, 99].
УДХК (Урсофальк) занимает значительное место и эффективна не только в лечении
билиарного сладжа, но и целого ряда других заболеваний ЖП, желчных путей и
печени.
Выделенная более ста лет назад УДХК в практической медицине стала применяться
с середины 70-х годов прошлого века после описания ее способности десатурации
желчи и растворения холестериновых камней.
По мере накопления клинического опыта были получены другие эффекты
положительного влияния УДХК на внутрипеченочную циркуляцию желчи, метаболизм
гепатоцитов и слизистую оболочку верхней половины пищеварительного тракта, что
значительно расширило показания к ее применению.
В настоящее время УДХК используется при ЖКБ, холестатических заболеваниях
печени, вирусных, алкогольных гепатитах, неалкогольном стеатогепатите,
холестерозе ЖП, рефлюкс-гастритах и других состояниях.
В печени из холестерина синтезируются холевая и хенодезоксихолевая кислоты
(первичные желчные кислоты). Из них в кишечнике в результате реакций
деконъюгации и дегидроксилирования под влиянием кишечной флоры образуются
деоксихолевая и литохолевая кислоты (вторичные желчные кислоты). УДХК -
третичная гидрофильная желчная кислота, которая образуется из хенодезоксихолевой
кислоты. УДХК составляет не более 5% от общего пула желчных кислот, содержащихся
в желчи. Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность
нарастают в следующем порядке: холевая кислота → УДХК → хенодезоксихолевая
кислота → деоксихолевая кислота → литохолевая кислота. Такая связь
гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные
кислоты липофильны, что обеспечивает их проникновение в липидные слои, в т. ч. в
клеточные мембраны и мембраны митохондрий, что вызывает нарушение их функций и
гибель [24, 41].
Более высокая полярность УДХК коррелирует с меньшей тенденцией к образованию
мицелл, чем объясняют отсутствие токсичности этой кислоты. При назначении в дозе
13-15 мг/кг/сут. УДХК замещает токсичные желчные кислоты и составляет около
половины пула желчных кислот в желчи [24, 27].
Механизмы действия УДХК (рис. 18) [6, 18].
Рис. 18. Механизмы действия УДХК [97]
Литолитический эффект:
- снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с
молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение
холестериновых камней.
Антихолестатический эффект:
- подавление секреции токсических желчных кислот в желчь за счет
конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
- стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации кальций-зависимой
а-протеинкиназы, что вызывает уменьшение концентрации гидрофобных желчных
кислот.
Холеретический эффект [20]:
- индукция бикарбонатного холереза, усиливающего выведение гидрофобных
желчных кислот в кишечник;
- вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет
конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке.
Цитопротективный эффект:
- встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны с ее
стабилизацией и повышением устойчивости к повреждающим факторам.
Дифференцированное влияние на регенерацию гепатоцитов [49, 65]:
- стимуляция митоза гепатоцитов и регенерации печени после резекции печени у
экспериментальных животных;
- торможение пролиферации клеток гепатомы у человека.
Модуляция апоптоза [52, 71, 74, 87]:
- снижение концентрации кальция в клетках, предотвращающее выход цитохрома С
из митохондрий, в свою очередь блокирующего активацию каспаз и апоптоз
холангиоцитов;
- торможение апоптоза гепатоцитов при холестатических заболеваниях печени;
- антиапоптотический эффект УДХК не ограничивается только печенью, но имеет
место и в центральной нервной системе;
- в слизистой толстой кишки УДХК влияет на апоптоз противоположно -
стимулирует его.
Иммуномодулирующий эффект:
- уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го
класса на холангиоцитах, что снижает их аутоиммунность; снижение продукции
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферона) [26].
Противовоспалительный эффект [44, 54, 67, 68, 69, 70]:
- снижение исходно повышенного уровня эозинофилов и содержания
простагландина Е2 в крови у пациентов с первичным билиарным циррозом;
- уменьшение активности фосфолипазы А2 в крови больных сЖКБ;
- торможение высвобождения воспалительных медиаторов из тучных клеток при
воспалительных заболеваниях кишечника.
Антитоксический эффект в отношении центральной нервной системы и печени
[87, 91]:
- торможение индуцированного гипербилирубинемией апоптоза астроцитов (в
экспериментах на животных);
- мобилизация транспортных систем нейронов центральной нервной системы,
ответственных за элиминацию из нее токсических желчных кислот;
- нейропротекторное действие;
- индукция CYP3A4 в печени.
Гипохолестеринемический эффект:
- снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени
и экскреции холестерина в желчь.
Противоопухолевый эффект [95]:
- предотвращение специфичных для рака толстой кишки клеточных (Ras)-мутаций;
- блокирование активации «диких» типов Ras;
- подавление экспрессии на раковых клетках циклооксигеназы-2;
- стимуляция апоптоза в слизистой толстой кишки.
Приведенный выше перечень не вместил всех свойств УДХК. На рис. 18 эффекты
Урсофалька отражены более полно.
Назначение УДХК способствует повышению ее концентрации в рефлюктате и
желудочном соке. В результате уменьшается повреждение слизистой рефлюктатом
[73], в то время как противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства УДХК
полезны в отношении уменьшения выраженности симптомов. Кроме того, УДХК
способствует нормализации моторики пищеварительного тракта [72]. Этот эффект
очень уместен для подавления ДГР и ДГЭР.
В последнее время доказан еще один механизм действия УДХК при билиарном
рефлюкс-эзофагите. Изучается патогенетическая роль желчных кислот и кассеты гена
фактора транскрипции CDX-2 в канцерогенезе при пищеводе Барретта: экспрессия
mRNA протеина CDX-2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) повышена. Она еще
больше увеличивается при ацидификации пищевода и при забросе дезоксихолевой
кислоты при пищеводе Барретта. G. Burnat показал, что при рефлюксе УДХК
дальнейшего роста экспрессии mRNA CDX-2 и VEGF не происходит, что снижает риск
малигнизации [48]. При приеме УДХК изменяется процентное соотношение желчных
кислот и снижается тяжесть эзофагита. Цитопротективный эффект УДХК послужил
основанием для применения ее при гастрите и эзофагите, обусловленном ДГР и ДГЭР.
Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и предотвращение индуцированного ими
апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и
эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода [6,
50, 58]. Подобный эффект имеет место и при лечении пожилых больных [14, 29, 53].
В двойном слепом исследовании больным с рефлюкс-гастритом и диспептическими
жалобами назначали УДХК по 150 мг 2 раза в день в течение 14 дней. Результаты
лечения УДХК были значительно лучше, чем плацебо [61].
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 26 пациентов с
диспепсией были разделены на две группы: пациенты первой группы получали УДХК по
300 мг в день в течение 20 дней, пациенты второй группы получали плацебо.
Значительное уменьшение жалоб достигнуто у 55% больных первой группы, тогда как
во второй группе подобный результат имел место только у 21% больных (рис. 19)
[98].
Рис. 19. Значительное уменьшение выраженности
симптомов у больных с рефлюкс-гастритом при лечении УДХК по сравнению с плацебо
(по L. Aggio et al., 1986 [98])
P. Pazzi et al. назначали УДХК в дозе 300 мг в день в течение месяца одной
группе пациентов с рефлюкс-гастритом, в то время как остальные больные получали
плацебо. В группе УДХК получено уменьшение выраженности симптомов на 50%
(использовали шкалу тяжести симптомов), а в группе плацебо подобный эффект
зарегистрирован только у 1/10 больных. Клиническое улучшение в группе УДХК
коррелировало с эндоскопической картиной [81].
P. Ventura et al. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании
получили уменьшение или полное исчезновение диспептических жалоб у 80,4%
больных, получавших УДХК по 250 мг 2 раза в день в течение 2 месяцев [100].
Е.В. Онучина с соавт. провели исследование, подтвердившее эффективность УДХК
в лечении больных с пищеводом Барретта. Авторы обследовали 62 больных с длиной
метаплазии менее 3 см. Методом рандомизации больные были разделены на две
группы. Больные первой группы получали омепразол в суточной дозе 40 мг, а
больные второй группы омепразол в той же дозе сочетали с приемом УДХК в суточной
дозе 10 мг/кг. Результаты оценивали через пять лет. Комбинированная терапия
омепразолом и УДХК способствовала положительной динамике, которая заключалась в
отсутствии метаплазии у 32,3% больных, тогда как в группе омепразола такой
результат достигался достоверно реже - только у 6,5% пациентов. Частота
диагностики эрозивного эзофагита в группе омепразола снизилась с 80,6% до 51,6%
(недостоверно), тогда как в группе комбинированной терапии - с 86,7% до 16,1% (р<0,001).
Вероятность персистирования пищеводных жалоб на фоне монотерапии ИПП была в 2,8
раза, а боли в эпигастрии в 6,0 раз выше по сравнению с группой больных с
пищеводом Барретта, получавших омепразол и УДХК. К моменту завершения
исследования в группе с УДХК внепищеводные жалобы и тяжесть в эпигастрии вообще
отсутствовали, тогда как в группе принимавших только ИПП частота таких жалоб
составила соответственно 16,1 % и 22,6%. В группе ИПП+УДХК неопластическую
прогрессию не регистрировали ни в одном случае. В то же время у 16,1% больных из
группы ИПП на фоне кишечной метаплазии обнаружили развитие дисплазии. Эти данные
убедительно демонстрируют эффективность УДХК в лечении больных с пищеводом
Барретта [29].
Безусловно, в ряде случаев при рефрактерности к консервативному лечению
возникает необходимость в эндоскопических и оперативных вмешательствах для
уменьшения выраженности ДГЭР и ликвидации вызванных им осложнений, в частности,
метаплазии пищеводного эпителия [25, 51].