Факторы риска и патогенез заболевания

Общепринято полагать, что основными факторами риска развития ХОБЛ являются курение, наследственно обусловленная недостаточность альфа-1 -антитрипсина, воздействие производственных поллютантов (Чучалин А.Г., 1998).

Этиологически ХОБЛ связывают с действием экзогенных и эндогенных факторов риска (Кокосов А.Н., 2000), которые подразделяются на три категории: «установленные», «высоко вероятные» и «возможно вероятные». Среди экзогенных «установленных» факторов выделяют: курение и профессиональные летучие вредности, к «высоковероятным» относят: загрязнение окружающей среды производственными и бытовыми вредностями, низкий социально-экономический уровень, к «возможно вероятным»: некоторые формы респираторной инфекции, например: аденовирусной. Среди эндогенных: «установленные» - врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина (Buist A. S., 1996), «высоковероятные» -семейный характер болезни, гиперреактивность бронхов, недоношенность плода при рождении ребенка; «возможно вероятные» - ограничиваются генетической предрасположенностью к патологии, маркерами которой являются группа крови А и отсутствие IgA.

На долю курения табака приходится 80-90% риска возникновения ХОБЛ. Возраст, в котором курение было начато, общее количество пачка-лет и продолжающееся курение определяют смертность от хронической обструктивной болезни легких. В развитии ХОБЛ большое значение имеет, так называемое, пассивное курение. Курение - одна из наиболее важных предотвращаемых причин заболеваемости и смертности от ХОБЛ. Вдыхание табачного дыма вызывает немедленную бронхоконстрикцию и временное возрастание реактивности бронхов. Постоянное курение приводит к хронической гиперсекреции слизи и необратимой потере функции легких, хотя, по данным Burns B.H., индивидуальная чувствительность к табаку может вариировать.

В ряде исследований показано, что некурящие в основном теряют 35-40 мл ОФВ₁ на год жизни, а курящие – 50мл (Fitzgerald J.M., Swan, M.O. 1992,; Fletcher C. 1976).

Суммарный дефект функции легких тесно связан с количеством табака, выкуренного в течение жизни. Изменения, происходящие в результате курения, практически необратимы (Diez E. , J. Claverfa T. Serra, J.A. Cayela, J.M. Jansa, R. Pedro, J.R. 1996). Шанс развития симптомов заболевания увеличивается с каждым числом выкуриваемых сигарет в день (Jarnis M.J. , 1997).

Только один фактор риска может быть сравним по значимости с курением - это гомозиготный недостаток альфа-1-антитрипсина. Частота его встречаемости при ХОБЛ - менее 1% случаев. При дефиците альфа-1-антитрипсина у курящих проявления ХОБЛ возникают приблизительно на 10 лет ранее по сравнению с нормальным фенотипом (Buist A.S., 1996).

Для развития ХОБЛ имеют значение и другие агенты: воздушные поллютанты (особенно двуокись серы); низкий социально-экономический статус; алкоголизм; пассивное табакокурение в детстве (Choulle P., 1989, Deckhujisen P.N., Gosselink R. 1996).

Еще одним важным фактором риска развития ХОБЛ является наличие гиперреактивности бронхов (Buist A.S., 1996).

Нарушение иммунологического равновесия также является фактором риска развития ХОБЛ (Сидорова Л.Д., Логвиненко А.С., 1982).

Вопрос о роли наследственности окончательно не решен. У членов одной семьи, как правило, морфофункциональные показатели легких сходны, но является ли причиной этого наследственность или окружающая среда не ясно. A.J. Ghio et al. считают, что сходство между членами семьи можно объяснить их сходством в физическом сложении. F. Kauffman Et al. отмечают наличие черт, необъяснимых таким образом. Низкое отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ некоторые авторы пытались связать со специфическими генетическими маркерами: патологическими фенотипами ингибиторов альфа-1-протеазы и антигенами групп крови (Kalsheker N., Morgan K.). B.H. Cohen et al. внесли предположение, что 20% вариантов отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ зависит от генетических факторов, а 2% -от выраженного дефицита ингибиторов альфа-1-протеазы (Cluff L.E. ). Однако эти цифры нельзя экстраполировать на другие популяции, поскольку фенотипы ингибиторов альфа-1-протеазы весьма вариабельны, как и факторы внешней среды, приводящие к заболеванию легких. Хронический продуктивный кашель также часто представляет собой семейное явление, в этом играют роль и наследственность и среда (Tager J.).

Существовавшее ранее твердое убеждение, что детские респираторные заболевания существенно не влияют на заболеваемость, было поколеблено наблюдением за тем, что нарушения дыхания у молодых людей возникают на фоне перенесенных в детстве бронхитов и пневмоний (Cohen B.H. , C. Bull, W.B. Bias, S. Brashears, G.A. Chase, E.L. Diamond, 1975). Исследование функции легких новорожденных имеет прогностическое значение (Martinez F.D., W.Morgan, A.L. Wright, C.Y. Holberg, L.M. Taussiy, 1988). Дети, рождающиеся с обструкцией дыхательных путей, не более других подвержены инфекциям нижних дыхательных путей, тем не менее у них чаще таким инфекциям сопутствует удушье. Следовательно, уже при рождении имеются клинически значимые различия в развитии легких, которые необходимо учитывать. Исследованиеями D.Barker с соавт. доказана зависимость между ОФВ-1 на шестом десятке лет жизни и весом при рождении, которая не зависит от курения и инфекционных заболеваний (Barker D., K. Gogfray, C. Fall, C. Osmond, P. Winter, S. Shaheen, 1991).

Наиболее важным фактором риска плода является курение матери. Известно, что дети матерей, куривших весь период беременности, рождались с худшими показателями функции легких в течение первых 2-х недель жизни, чем дети матерей куривших непостоянно, а последние - с худшими, чем дети не куривших матерей (Hanrahan J.P., , I.B. Tager, M.R. Segal, T.D. Tosteson, R.G. Castile, H.Van Vanakis, 1992).

Инфекции нижних дыхательных путей, перенесенных в детстве, увеличивают риск последующего развития ХОБЛ, нарушая функцию легких, их развитие и механизмы защиты (Вишнякова Л.А., 1993). По мнению С.Н. Авдеева (2003), Е.Б. Букреевой с соавторами (2005) респираторные инфекции у пациентов с установленной ХОБЛ ускоряют развитие функциональных нарушений, а наличие ХОБЛ приводит к учащению и утяжелению респираторных инфекций.

Профессиональные поллютанты также рассматриваются в качестве обстоятельств, приводящих к возникновению ХОБЛ (Kauffman F. et al., 1979). Многочисленными исследованиями доказана связь развития ХОБЛ с вредными факторами современного промышленного производства, особенно с пылью и токсическими газами. Среднее предприятие выбрасывает в окружающую среду не менее 70-80 токсических веществ, 60-70% из которых являются веществами 1 и 2 класса токсичности. При их комплексном влиянии на популяционное здоровье невозможно определить индивидуальное токсическое воздействие каждого из них (Антонов Н.С. , 1998).

Наибольший вклад в суммарный валовой выброс вносят 5 веществ: сернистый ангидрид, пыль (в целом), углеводороды, окись азота, окись углерода - 97,1% (Прусаков В.М., 1990).

В целом в Российской Федерации ежегодно в атмосферный воздух поступает свыше 30 млн. тонн вредных веществ от промышленных предприятий и около 20 млн. тонн от автотранспорта, что в расчете на одного жителя дает недопустимую нагрузку в количестве 400 кг. Воздействие неблагоприятных производственных факторов на снижение показателя ОФВ-1 у больных ХОБЛ значительно усиливается в группе курящих по сравнению с некурящими (Беляков В.Д., 1993).

Описано появление респираторных симптомов, связанное с экологией жилища: уровнем диоксида азота и высокой влажностью жилых помещений, а также с содержанием пыли в атмосферном воздухе (Сабирова З.Ф., 2004). Использование некоторых видов топлива без адекватной вентиляции нередко ведет к загрязнению домашнего воздуха и к формированию ХОБЛ (Васильева О.С., 2003).

Концептуально при анализе экзогенного воздействия следует учитывать общий вред ингалируемых частиц. Каждый тип частицы в зависимости от ее размера и состава может иметь различное значение для риска развития ХОБЛ, а общий риск будет зависеть от интегрального воздействия экзогенных факторов. К примеру, курение табака (активное или пассивное), загрязнение воздуха в жилище или в атмосфере и профессиональное вредное воздействие, возможно, действуют аддитивно, увеличивая тем самым риск развития ХОБЛ у конкретного человека.

Пол, раса, наследственность и социально-экономический статус также имеют значение в формировании ХОБЛ: респираторные симптомы более распространены среди мужчин; смертность выше среди белокожих, ХОБЛ чаще встречается среди родственников. В последние годы в связи с все большим распространением курения среди женщин половые различия в эпидемиологической распространенности ХОБЛ стираются. Заболеваемость и смертность напрямую связаны с социально-экономическим статусом человека, его образованностью и интеллектом, что в значительной степени обусловлено пониманием личностью вреда факторов риска (Игнатьев В.А. с соавт., 2004). Заболевание чаще встречается у лиц низких социальных сословий , при этом у лиц, больных ХОБЛ, с более высоким уровнем дохода показатели качества жизни выше, чем у лиц с более низким уровнем доходов (Ермолаев А.А. с соавт., 2005). Высоко значение относительного риска для ХОБЛ среди низких слоев населения в сравнении с семьями с нормальными доходами.

Таким образом, наличие факторов риска развития ХОБЛ позволяет заподозрить возможность развития заболевания.

Факторы риска для ХОБЛ приведены в таблице 1, они разделены на внутренние и внешние.

Таблица 1. Факторы риска для ХОБЛ

Становится все более ясным, что ХОБЛ может течь десятилетиями, прежде чем появятся симптомы болезни. Нарушенное развитие функции легких в детстве и подростковом возрасте, вызванное рецидивирующей инфекцией или курением табака, в молодые взрослые годы может вести к низшим значениям максимально достижимой функции легких. Нарушение роста легких, часто в сочетании с укорочением фазы плато у курящих подростков, увеличивает риск возникновения ХОБЛ. Тем не менее, ускоренное ухудшение функции легких по-прежнему является единственной наиболее важной чертой ХОБЛ. Обычно ХОБЛ - прогрессирующее заболевание, особенно если продолжается воздействие на пациента патогенных субстанций, чаще всего табачного дыма. Если такое воздействие прекращается, болезнь может по-прежнему прогрессировать, что в основном объясняется естественным ухудшением функции легких с возрастом. Вместе с тем прекращение вредных воздействий даже при наличии значимого ограничения скорости воздушного потока может привести к некоторому улучшению легочной функции и замедлить или даже остановить прогрессирование болезни.

У мужчин, которые бросили курить в начале исследования, наблюдалось падение ОФВ₁ 30,2 мл/год, в то время как у женщин этот показатель составлял 21,5 мл/год. У мужчин, продолжавших курить в течение 11 лет, падение ОФВ, составляло 66,1 мл/год, у женщин -54,2 мл/год. Если соотнести эти результаты с должными величинами, то нет разницы между показателями мужчин и женщин, которые продолжали курить.

Патогенетическую основу ХОБЛ составляет хронический воспалительный процесс трахеобронхиального дерева, легочной паренхимы и сосудов, при котором выделяется повышенное количество макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов (Ноников В.Е., 2004).

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления (Шмелев Е.И., 2003).

А.Г. Чучалин (2001) полагает, что при ХОБЛ ведущую патогенетическую роль играет обструкция бронхов, возникающая вследствие рецидивов хронического воспаления и вовлечения в процесс терминального отдела дыхательных путей.

Важным элементом патогенного воздействия является индукция оксидативного стресса, проявление которого в значительной степени связано с активацией перекисного окисления липидов ( Волчегорский И.А., 2003).

В прогрессии болезни особое значение придается нарушению репаративной фазы воспаления, развитию матриксного ремоделинга (Черняев А.Л., 2003).

В последние годы доказана роль оксида азота в патологии легких, который обладает сосудорасширяющим и прямым бронходилятирующим действием, регулирует сосудистое сопротивление, участвует в противоинфекционной защите и поддержании местного иммунитета, усиливает функцию реснитчатого эпителия и способствует очищению респираторного тракта (Мартынюк Т.В. и соавт. 2003; Кароли Н.А. с соавт., 2004).

Наиболее важным патогистологическим признаком, наблюдаемым при ХОБЛ, является прогрессирующее сужение просветов бронхиол (Черняев А.Л., 2003). Все это приводит в мукостазу, недостаточной вентиляции легких с гипоксемией и нагрузкой на правые отделы сердца, развитием легочной артериальной гипертензии и легочного сердца и дыхательной недостаточности.

Следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов, болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности фармакотерапии и нарастанием дыхательной недостаточности. В современной литературе большое внимание уделяется системным проявлениям при ХОБЛ, которые реализуются через распространенные воспалительные реакции, прогрессирующие газовые расстройства, тканевую гипоксию, изменения гемодинамики (Чернеховская Н.Е. с соавт., 2005). Особое место в этом процессе принадлежит нарушениям микроциркуляции, которые носят не только системный, но и генерализованный характер, и определяются далеко за пределами пораженного органа.

В прогнозе болезни большое значение придается функциональному состоянию респираторных мышц, и с появлением синдрома их утомления

болезнь всегда прогрессирует, что мгновенно сказывается на усугублении признаков дыхательной недостаточности (Чучалин А.Г., 1998).

Для больных ХОБЛ характерно наличие системных (экстрапульмональных) проявлений болезни, что связано с системным проявлением оксидативного стресса и высокой концентрацией провоспалительных цитокинов, а также дисфункцией скелетных мышц. Причинами низкой толерантности мышц к физической нагрузке являются: низкий анаэробный порог; падение рН в мышцах при возрастании физической нагрузки; медленное потребление мышцами кислорода; снижение мышечной массы. Это происходит в результате детренированности из-за вынужденного малоподвижного образа жизни, скелетной миопатии вследствие приема системных ГКС и хронической гипоксемии, нарушений нутритивного статуса и низкого уровня анаболических гормонов (Белевский А.С., 2003).

Дисфункция скелетной мускулатуры проявляется потерей мышечной массы и различными отклонениями в биоэнергетике. Системные проявления ХОБЛ имеют прямое отношение к общему состоянию здоровья больных, их качеству жизни и прогностически значимо (Шмелев Е.И., 2003).