Главная    Med Top 50    Поиск и бронирование лекарств    Реклама  

  MedLinks.ru - Вся медицина в Интернет

Логин    Пароль   
Поиск   
  
     
 

Основные разделы
· Разделы медицины
· Библиотека
· Книги и руководства
· Словари
· Рефераты
· Доски объявлений
· Психологические тесты
· Мнение МедРунета
· Биржа труда
· Почтовые рассылки
· Популярное · Медицинские сайты
· Зарубежная медицина
· Реестр специалистов
· Медучреждения · Тендеры
· Исследования
· Новости медицины
· Новости сервера
· Пресс-релизы
· Медицинские события · Быстрый поиск
· Расширенный поиск
· Поиск лекарств
· Вопросы доктору
· Гостевая книга
· Чат
· Рекламные услуги
· Публикации
· Экспорт информации
· Для медицинских сайтов

Рекламa
 

Статистика



 Медицинская библиотека / Раздел "Книги и руководства"

 Антигистаминные лекарственные средства второго поколения и их активные метаболиты

Медицинская библиотека / Раздел "Книги и руководства" / Клинико-фармакологические особенности применения антигистаминных лекарственных средств в практике педиатра / Антигистаминные лекарственные средства второго поколения и их активные метаболиты
Закладки Оставить комментарий получить код Версия для печати Отправить ссылку другу Оценить материал
Коды ссылок на публикацию

Постоянная ссылка:


BB код для форумов:


HTML код:

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Cлов в этом тексте - 3631; прочтений - 108
Размер шрифта: 12px | 16px | 20px



Антигистаминные лекарственные средства второго поколения и их активные метаболиты

С конца 1970-х гг. начался период внедрения в медицинскую практику антигистаминных препаратов «нового» или 2 поколения, которые широко ис-

пользуются в настоящее время в терапии аллергических заболеваний наряду с их активными метаболитами, лишенными седативного эффекта. Существенным отличием антигистаминных ЛС 2 поколения и их метаболитов от 1 поколения является наличие у них не только Н1-блокирующего действия, но и противоаллергического, противовоспалительного эффектов за счет ингибирования целого ряда БАВ, цитокинов, интерлейкинов.

Быстро всасываются из ЖКТ. Противоаллергическое действие начинается в среднем через 20 мин и сохраняется до 24 ч. Приём пищи практически не влияет на фармакологические свойства лоратадина, дезлоратадина, цетиризина и левоцетиризина, однако скорость их всасывания несколько снижается. Прием эбастина вместе с жирной пищей ускоряет его абсорбцию, не влияя на время достижения Стах метаболита и не оказывает влияния на клинические эффекты эбастина (таблица 4).

Таблица 4 Фармакокинетика антигистаминных лекарственных средств 2 поколения и их активных метаболитов

Препараты

Биодоступность

Связывание с белками крови

%

Время достижения Смах, ч

Т ½, ч

Антигистаминные препараты ІІ поколения

Диметинден

70

90

2, 7-12

6 11

Цетиризин

-

93

1

7-10

Лоратадин

-

95-97

1

3-20

8,8-92-активный метаболит

Эбастин

-

95

2,6-4

15-19 -активный метаболит

Фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов

Левоцетиризин

100

90

0,9

7-10

Фексофенадин

33

60-70

1-3

11-15

Дезлоратадин

-

83-87

2-6

20-30

Клиническая фармакология: национальное руководство / под. Ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 976 с.

Антигистаминные препараты 2 поколения и фармакологически активные метаболиты не проникают через ГЭБ. Антигистаминные препараты 2 поколения метаболизируются в печени гидролизом (лоратадин), гидроксилированием (дезлоратадин), деалкилироваиием (до 10% левоцетиризин). Лоратадин практически полностью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. В присутствии ингибиторов этой ферментной системы лоратаднн может метаболизироваться изоферментом CYP2D6. Минимально метаболиизируются в печени цитиризин, левоцитиризин (до 10%). Фексофенадин не подвергается метаболизму в печени. Большинство антигистаминных препаратов 2 поколения выводится почками и через кишечник, цетиризин и левоцетиризин выводятся преимущественно через почки. Т1/2 возрастает при приеме: лоратадина у пожилых людей, у больных с хроническими заболеваниями печени, а также при хроническом алкоголизме; цетиризина у больных с хроническими заболеваниями почек, у лиц пожилого возраста, у детей в возрасте от 2 до 15 лет Т1/2 снижен. Левоцетиризин выделяется с грудным молоком.

Механизм действия антигистаминных препаратов 2 поколения и их ак-

тивных метаболитов связан с наличием Н1-блокирующего действия, а также с присутствием противоаллергического и противовоспалительного эффектов. Антигистаминные препараты второго поколения и их активные метаболиты способны подавлять адгезию н хемотаксис эоэинофилов; IgE-обусловленную активацию базофилов; экспрессию внутриклеточных молекул адгезии (ICAMI); способны ингибировать простагландины, триптазу, лейкотриены, интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13), ФНО α, выделение провоспалительных хемокинов.

Антигистаминные препараты 2 поколения снижают проницаемость капилляров и экссудацию, стабилизируют мембраны тучных клеток и препятствуют высвобождению из них БАВ, вызывающих бронхоспазм и способствующих развитию ранней и поздней стадии аллергического воспаления.

Антигистаминные препараты 2 поколения высокоселективны к Н1рецепторам. Благодаря их липофобности эти ЛС либо не проникают через ГЭБ, либо проникают в низких концентрациях, не оказывают в терапевтических дозах седативного и других эффектов на ЦНС, не вызывают привыкания при длительном применении, не снижают умственной и физической трудоспособности, не обладают миелорелаксирующим эффектами, поэтому могут применяться амбулаторно при аллергическом рините, дерматите.

Длительность курсового лечения антигистаминными препаратами 2 поколения и их активными метаболитами не ограничена временем (определяется врачом в каждом конкретном случае). Противовоспалительные эффекты этих средств наиболее отчетливо проявляются при лечении уже в течение 1 месяца приема. Антигистаминные препараты 2 поколения имеют целый ряд преимуществ:

  • высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам;
  • быстрое начало действия и отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
  • достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 ч);
  • отсутствие блокады других типов рецепторов (почти не обладают седативным и холинергическим эффектом);
  • незначительное проникновение или непроходимость через ГЭБ в терапевтических дозах;
  • отсутствие тахифилаксии.

Побочные эффекты встречаются значительно реже в сравнении с антигистаминными препаратами 1 поколения. Они не вызывают сухости слизистой оболочки дыхательных путей и могут использоваться в комплексной терапии при лечении БА в сочетании с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к ЛС (таблица 5).

Таблица 5 Частота возникновения седативного эффекта при применении антигистаминных лекарственных средств (n=6 000 пациентов)

I поколение

II поколение

Хлоропирамин 22%

Терфенадин 4,8%

Диметинден 7,8%

Лоратадин 5%

Кестин (10 мг.) 7,2%

Цетиризин 18%

Плацебо 4%

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общ. ред. А.Г. Гилмана. ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд / Пер. с англ. — М.: Практика, 2006. 1648 с.

В терапевтических дозах эти ЛС обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении их метаболизма ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (кардиотоксический эффект). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других ЛС и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450, а также при превышении терапевтической дозы в 2–4 раза. Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT на ЭКГ, развитие веретенообразной желудочковой экстрасистолии, или синдром «пируэта», атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса) характерно в большей степени для терфенадина и астемизола (запрещены и изъяты из продажи) и в меньшей степени для лоратадина, эбастина. Редко могут появляться такие побочные эффекты как аллергические реакции, жажда, лихорадка, фотосенсибилизация, повышенная потливость; очень редко — аллопеция (таблица 6).

Таблица 6 Фармакологическое взаимодействие антигистаминных лекарственных средств 2 поколения

Лекарственные средства

Возникающие эффекты

Антациды

абсорбция фексофенадина снижается

Антибактериальные средства

возможно повышение плазменной концентрации лоратадина при сочетании с эритромицином

Противодиабетические средства

снижается число тромбоцитов при совместном применении бигуанидов и кетотифена

Противогрибковые средства

возможно повышение плазменной концентрации лоратадина кетоконазолом

Противовирусные средства

плазменные концентрации антигистаминных средств повышаются ритонавиром

Противоязвенные средства

возможно повышение плазменной концентрации лоратадина циметидином

Этанол усиливает угнетающее действие акривастина на ЦНС, но не влияет на эффекты эбастина и дезлоратадина. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D (кетоконазол, эритромицин, циметидин, ритонавир) повышают концентрацию лоратадина, эбастина и фексофенадина в крови (но не левоцетиризина). Прием АL2+или Mg2+ содержащих антацидов приводит к снижению биодоступности. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности цетиризина (см. таблицу 6).

Препараты противопоказаны при гиперчуствительности, беременности и кормлении грудью. Некоторые препараты имеют ограничения по применению у детей: в неонатальном периоде (диметинден с 1 мес, хлоропирамин в растворе для инъекций у детей с 1 мес); в детском возрасте от 6 мес до 1 года (дезлоратадин в сиропе и цетиризин в каплях с 6 мес, хлоропирамин в таблетках у детей с 1 года), в детском возрасте до 2 лет (лоратадин, левоцетиризин), до 12 лет (акривастин, дезлоратадин в таблетках). Рекомендуется отменить лечение не менее чем за 1 нед. до проведения кожной пробы на аллергены. С осторожностью их применяют при печеночной или почечной недостаточности.

Выпускаются эти ЛС только в форме для энтерального приема: в таблетках, сиропе, каплях и применяют, как правило, 1 раз в день.

Особенности применения отдельных антигистаминных лекарственных средств 2 поколения

Диметинден (Dimetindene).

После приема внутрь быстро всасывается. Возможен антихолинeргический эффект. Седативный эффект наблюдается у 7,8% пациентов. Хорошо проникает в ткани. Отсутствует кардиотоксический эффект. Метаболизируется путем реакций гидроксилирования и метоксилирования в печени, выводится с желчью и мочой (90% в виде метаболита). При накожной аппликации биодоступность 10%. Проникает через ГЭБ. Снижает быстроту психомоторных реакций, нарушает координацию движений. У детей в возрасте менее 1 года препарат может вызвать седативный эффект, сопровождающийся эпизодами ночного апноэ. С осторожностью назначают больным с закрытоугольной глаукомой, обструкцией шейки мочевого пузыря (например, при ДГПЖ), больным хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Лоратадин (Loratadine).

Интенсивно биотрансформируется в печени системой цитохрома Р450 (активный метаболит – дескарбоэтоксилоратадина). В течение 24ч 27% общей дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Через 10 сут. экскретируются в равной степени с мочой и фекалиями. Т1/2 лоратадина – в среднем 8,4 ч, активного метаболита в среднем 28 ч. Легко проникает в грудное молоко в концентрации, эквивалентной уровню в плазме. При печеночной и/или почечной недостаточности уменьшают начальную дозу у взрослых до 5 мг 1 раз/сут или 10 мг через день. Категория действия на плод по FDA — В.

Эбастин (Ebastine).Абсорбция в ЖКТ 85-95%, метаболизируется в печени (активный метаболит – карэбастин). Жирная пища ускоряет абсорбцию (биодоступность возрастает до 50%). После 5-дневного курса лечения антигистаминное действие эбастина сохраняется 72 ч. Выводится почками 60-70%, в виде коньюгатов. Не проникает через ГЭБ.

Цетиризин (Cetirizine).

Всасывается из ЖКТ быстро не менее 70%, пища уменьшает скорость всасывания. Эффект проявляется в течение 1–2 ч после приема, длительность действия более 24 ч, у новорожденных и детей до 2 лет — около 12 ч, у пожилых людей — удлиняется. Минимально метаболизируется в печени (неактивный метаболит). В течение 24 ч 60% выводится с мочой, 10% — с фекалиями. Проникает в грудное молоко. При нарушении функции почек (Cl креатинина ниже 30 мл/мин) T1/2 увеличивается в 3 раза. При назначении цетиризина у 20% больных возможно развитие седативного эффекта. Нельзя применять при уровне клиренса креатинина меньше 10 мл/мин. Категория действия на плод по FDA — В.

Фармакологически активные метаболиты Н1-гистаминоблокаторов 2 поколения лишены побочных эффектов исходного соединения. К ним относятся: левовращающий изомер цетиризина левоцетиризин; метаболит терфенадина — фексофенадин; метаболит лоратадина — дезлоратадин, редко оказывающий слабое седативное действие.

Особенности действия фармакологически активных метаболитов Н1гистаминоблокаторов 2 поколения заключаются в следующем:

  • высокая селективная активность к Н1-рецепторам;
  • снижают выделение хемотоксических факторов эозинофилов и нейтрофилов из тучных клеток;
  • способствуют уменьшению накопления клеток в шоковом органе;
  • обладают высоким противовоспалительным, антипролиферативным эффектом;
  • оказывают более выраженное влияние не только на раннюю, но и на позднюю фазу аллергической реакции.

Особенности применения активных метаболитов антигистаминных лекарственных средств второго поколения

Фексафенадин (Fexofenadine).

Фексофенадин получен путем замены последней СН группы в терфенадине на СООН. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Не проникает через ГЭБ, секретируется в грудное молоко. Слабо (5%) метаболизируется в печени, выводится с фекалиями (80%) и с мочой (11%). На фоне нарушения функции почек и проведения гемодиализа Cmax повышается, и Т1/2 удлиняется.

Не вызывает изменений функции кальциевых и калиевых каналов кардиомиоцитов, интервала QT. Противовоспалительное действие связано с подавлением эозинофилиндуцированного высвобождения медиаторов воспаления и IgE-обусловленной активацией базофилов и высвобождения гистамина. Категория действия на плод по FDA — C.

Дезлоратадин (Desloratadine).

После приема внутрь через 30 минут определяется в плазме крови. Дезлоратадин не подавляет систему цитохрома (CYP 2D6 или CYP 3A4). Метаболизируется путем гидроксилирования и глюкуронирования. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Выводится с мочой (менее 2% в неизмененном виде) и фекалиями (менее 7% в неизмененном виде). Ограничен к применению при выраженной почечной недостаточности. Категория действия на плод по FDA — C.

Подавляет выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкинов: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-13); хемотаксис и адгезию эозинофильных гранулоцитов; IgE-зависимое выделение простагландина D2, гистамина и лейкотриена С4; образование супероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофильными гранулоцитами; экспрессию Р-селектина и других молекул адгезии.

В 2001 г. удалось применить технологию, позволяющую успешно разделить энантиомеры цетиризина, являющегося рацемической смесью двух изомеров: левоцетиризина и декстроцетиризина.

Левоцетиризин (Levocetirizine).

Левоцетиризин это активный изомер цетиризина (декстроцетиризин практически не обладает антигистаминным действием). Способность связываться и продолжительность связи с Н1-рецептором у левоцетиризина в два раза превышает аффинность цетиризина и приблизительно в 30 раз превышает аффинность декстроцетиризина.

Абсорбируется из ЖКТ до 100%, прием пищи уменьшает скорость абсорбции. Начинает действовать через 15 минут после приема у 50% больных, Постоянный уровень концентрации достигается через 2 суток. Объем распределения низкий (0,4 л/кг). В небольших количествах (< 14 %) метаболизируется в печени без участия системы цитохромов путем деалкилирования (фармакологически неактивного метаболита). Не обладает кардиотоксическим действием. Т1/2 около 8 ч. Около 85,4 % принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде; около 12,9 % через кишечник. У пациентов с почечной недостаточностью Т1/2 удлиняется. На фоне приема левоцетиризина снижается экспрессия молекул адгезии, уменьшается миграция эозинофилов, нейтрофилов и базофилов в органы-мишени, достоверно увеличивается количество регуляторных T-клеток (CD4+, CD25+).

Особенности дозирования активных метаболитов антигистаминных препаратов 2 поколения представлены в таблице 7.

Таблица 7 Антигистаминные препараты 2 поколения и их активные метаболиты

Международное непатентованное наименование

Форма выпуска

Дозы и кратность приема

Диметиндена малеат

капли для приема внутрь (1 мл = 20 ка-

пель = 0,001 г) 0,1%,

20 мл.

капсулы 0,004 г

от 1 месяца до 1 года по 3-10 капель; от 1 года до 3 лет по 10-15 капель; от 3 до 12 лет по 15-20 капель. кратность приема капель 3 раза/сут. Старше 12 лет 1 капсула 1-2 раз/сут

Лоратадин

сироп (5 мл=0,005г) табл.0,01 г;

Внутрь 1 раз в сутки детям 2-12 лет с массой менее 30 кг 0,005 г, с массой тела более 30 кг 0,01 г.

Дети старше 12 лет и взрослые – 0,01 г/сут

Цетиризин

табл. 0,01 г; капли

(1мл=20капель=0,01 г)

Взрослые – 0,01 г/сут

Внутрь в возрасте 6 мес – 1 год по 0,0025 г 1 раз/сутки, 1-2 года по 0,0025

г 2 раза/сутки, 2-6 лет по 0,0025 г 2 ра-

за/сутки или 0,005 г 1 раз/сутки, 6-12

лет по 0,005 2 раза/сутки или 0,01 г 1

раз /сутки, с 12 лет по 0,01 г 1 раз/сутки.

Левоцетиризин

Таблетки 0, 005 г

Внутрь в возрасте 2-6 лет по 0,00125 г 2 раза/сутки, старше 6 лет по 0,005 г 1 раз/сутки

Фексофенадин

таблетки 0,030 г;

0,120 г; 0,180 г

Внутрь детям 6-12 лет 0,03 г в 1 или 2 приема, старше 12 лет и взрослые 0,120,18 г в 1 прием

Дезлоратадин

сироп (1 мл-0,005г)

Взрослые и дети старше 12 лет 0,01 г в сутки

Внутрь 1 раз/сутки в возрасте 6 мес5

лет по 0,00125 г, 6-11 лет по 0,0025 г, старше 12 лет по 0.005 г

Эбастин

таблетки 0,01 г

Внутрь 1 раз/сутки детям 1-12 лет

0,005мг, 12-15 лет 0,01 г, старше 15 лет

0,01 -0,02 г

Скепьян, Е.Н. Пищевая аллергия и вопросы профилактики: учеб.метод. пособие / Е.Н. Скепьян, Н.А Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 27с.

Скепьян, Н.А. Респираторные заболевания: учеб.метод. пособие / Н.А Скепьян, Е.Н Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 51с.




[ Оглавление книги | Главная страница раздела ]

 Поиск по медицинской библиотеке

Поиск
  

Искать в: Публикациях Комментариях Книгах и руководствах



Реклама

Мнение МедРунета
Какие проявления агрессии со стороны пациента, его друзей и родственников по отношению лично к себе Вы испытывали в своей медицинской практике?

Словесные оскорбления
Угроза словами
Мягкое физическое насилие (толкание, захват руки, рукава, лацканов)
Применение грубой силы (удар, удушение)
Угроза оружием
Сексуальные домогательства
Таких случаев не было



Результаты | Все опросы

Рассылки Medlinks.ru

Новости сервера
Мнение МедРунета


Социальные сети

Реклама


Правила использования и правовая информация | Рекламные услуги | Ваша страница | Обратная связь |





MedLinks.Ru - Медицина в Рунете версия 4.7.18. © Медицинский сайт MedLinks.ru 2000-2017. Все права защищены.
При использовании любых материалов сайта, включая фотографии и тексты, активная ссылка на www.medlinks.ru обязательна.