Обоснованность выбора фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учетом изменений временных показателей вариабельности сердечного ритма

Рябова Е.А., Зверева С.И., Еремина Е.Ю., Литюшкина М.И.
ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», 430005, Российская Федерация, Республика Мордовия

Резюме. Актуальность проблемы. Изменение временных параметров вариабельности сердечного ритма необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата для лечения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Цель работы: изучить зависимость изменения показателей вариабельности сердечного ритма от показателей, характеризующих состояние рН в пищеводе.

Материалы и методы. Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (n=71) проводилось суточное гастрокардиомониторирование с помощью прибора «Гастрокардиомонитор» («Исток-Система», Фрязино, Россия) с дальнейшей оценкой ВСР.

Результаты и обсуждение. Значения среднего рН нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ находятся в прямой корреляционной зависимости с показателями SDNN (r=0,23, p=0,02), rMSSD (r=0,21,p=0,04), pNN50 (r=0,21, p=0,04). Смещение рН в кислую сторону ассоциируется с большей ригидностью сердечного ритма, что свидетельствует о возрастании риска развития аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов. Экспозиция кислого рефлюктата обратно пропорциональна величине циркадного индекса (r=-0,25, p=0,01), SDNN (r=-0,27, p=0,01), rMSSD (r=-0,37, p=0,00), Мо (r=-0,29, p=0,00). Подобная зависимость ассоциируется с повышением тонуса симпатической нервной системы и возрастанием роли центральной нервной системы в регуляции ритма сердца. Увеличение значения индекса рефлюкса у пациентов с ГЭРБ достоверно приводит к повышению значений показателей pNN50 (r=0,24, p=0,02), преобладанию быстрых высокочастотных компонентов в структуре ВСР.

Выводы. Учитывая высокий риск развития аритмий у пациентов с ГЭРБ, выбор лекарственного препарата должен проводиться с учетом его влияния на ВСР. Это позволит снизить количество эпизодов нарушений ритма сердца, что особенно актуально при сочетанном течении ГЭРБ и ИБС.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения ритма сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ, вариабельность сердечного ритма, альгинаты, прокинетики.

Актуальность. В 2012 году Huang C-C. и соавторами было проведено исследование, показавшее, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) ассоциируется с высоким риском развития аритмий, в том числе с фибрилляцией предсердий [13].

Вместе с тем довольно часто встречается коморбидное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [6], характеризующееся взаимным отягощением двух нозологий с патогененетической точки зрения с одной стороны [5, 8], фармакотерапевтической – с другой.

Так, ингибиторы протонной помпы (ИПП), являющиеся препаратами выбора при лечении ГЭРБ, по литературным данным, обладают аритмогенным эффектом [13]. В то же время ряд клинических исследований показали, что назначение препаратов данной группы снижает количество пароксизмов фибрилляции предсердий [1, 11, 12].

При сочетании ГЭРБ и ИБС включение в схему лечения альгинатов также является обоснованным. В случае их назначения при проведении суточного мониторирования ЭКГ выявлена тенденция к нормализации сердечного ритма [3].

Прокинетики – группа лекарственных препаратов, нормализующих моторику пищевода, повышающих тонус нижнего пищеводного сфинктера [11]. Однако имеются данные об их негативном влиянии на вариабельность сердечного ритма (ВСР) [2, 3, 13, 15, 17, 20].

Наиболее часто применяемыми препаратами этой группы являются метоклопрамид, домперидон и цизаприд.

Применение метоклопрамида для лечения пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ИБС ограничивают такие его побочные эффекты, как тахикардия, нестабильность артериального давления [20].

Домперидон – селективный блокатор дофаминовых рецепторов периферического действия, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. По результатам некоторых исследований, этот препарат способствует потенцированию вегетативного дисбаланса, в связи с чем его назначение не рекомендовано пациентам с ИБС [18].

Цизаприд, помимо выраженных прокинетических, обладает проаритмогенными свойствми. Как показали клинические исследования, он удлиняет интервала QT. В связи с этим назначение цизаприда, на сегодняшний день, ограничено предписаниями DCGI (Индия) и FDA (США) [20].

Итоприда гидрохлорид – антагонист дофаминовых D2-рецепторов и блокатор ацетилхолинестеразы. Преимуществом данного препарата при назначении пациентам с ГЭРБ и ИБС является то, что он практически не проникает через гемато-энцефалический барьер и на сегодняшний день не известны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. В нескольких клинических исследованиях было показано, что он не вызывает удлинения интервала QT [15, 16, 17, 18].

Цель работы. Изучить изменение временных показателей ВСР у пациентов с ГЭРБ в зависимости от показателей рН, характеризующих состояние рН в пищеводе.

Материалы и методы. В исследовании участвовал 71 пациент с ГЭРБ. Всем им проводилось суточное гастрокардиомониторирование с помощью прибора «Гастрокардиомонитор» («Исток-Система», Фрязино, Россия) с дальнейшей оценкой ВСР. При анализе рН-грамм для характеристики состояния рН в пищеводе использовали следующие показатели [7]: среднее значение рН в дистальном отделе пищевода, количество кислых и щелочных гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) длительностью более 5 минут, индекс рефлюкса. В исследовании использовали следующие «рекомендованные» параметры анализа ВСР на длительном промежутке времени [4]:
 

• standard deviation of the NN intervals (SDNN) - стандартное отклонение всех RR–интервалов;
• arithmetic mean of the RR intervals (Mean RR) - среднеарифметическое интервалов RR;
• the root-mean-square difference between the duration of neighboring RR intervals (RMSSD) - среднеквадратичное различие между длительностью соседних RR интервалов;
• циркадный индекс (ЦИ) - показатель, рассчитываемый как отношение средней дневной к средней ночной частоте сердечных сокращений;
• pNN50 - отношение RR- интервалов, отличающихся друг от друга по длительности более чем на 50 мсек, к общему количеству RR-интервалов;
• мода (Mo) - соответствует количеству наиболее часто встречающихся RR-интервалов;
• амплитуда моды (AMo) - отражает процент интервалов, соответствующим значению моды.

Математико-статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel и Statistika-6 for Windows’96. Применялся анализ средних значений. Для оценки тесноты связи признаков в линейной форме использовался коэффициент корреляции, для оценки качества регрессионной модели – коэффициент Фишера. Статистически значимыми считались различия при значениях p<0,05.

Результаты и обсуждение. Анализ данных, полученных в ходе исследования, показал, что значения среднего рН нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ находятся в прямой корреляционной зависимости с показателями SDNN (r=0,23, p=0,02), rMSSD (r=0,21, p=0,04), pNN50 (r=0,21, p=0,04). Смещение рН в кислую сторону ассоциируется с большей ригидностью сердечного ритма, что свидетельствует о возрастании риска развития аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов (табл.1).

 

Таблица 1. Зависимость показателей ВСР от среднего значения рН

Как показало исследование, экспозиция кислого рефлюктанта обратно пропорциональна величине циркадного индекса (r=-0,25, p=0,01), SDNN (r=-0,27, p=0,01), rMSSD (r=-0,37, p=0,00), Мо (r=-0,29, p=0,00). Увеличение времени контакта кислого рефлюктанта со слизистой оболочкой пищевода ассоциируется с повышением тонуса симпатической нервной системы и возрастанием роли центральной нервной системы в регуляции ритма сердца (табл. 2).

 

Таблица 2. Зависимость показателей ВСР от экспозиции кислого рефлюктанта

Статистический анализ данных, показал, что увеличение значения индекса рефлюкса у пациентов с ГЭРБ достоверно приводит к повышению значений показателей pNN50 (r=0,24, p=0,02, табл. 3). Увеличение количества рефлюксов в единицу времени ассоциируется с преобладанием активности симпатической вегетативной нервной системы в регуляции сердечной деятельности, увеличением быстрых высокочастотных компонентов в структуре ВСР и, как следствие, с высоким риском развития нарушений ритма сердца.
 

Таблица 3. Зависимость показателей ВСР от индекса рефлюкса

Анализ результатов проведенного нами исследования показал, что преобладание кислых рефлюксов, длительная экспозиция кислого рефлюктанта со слизистой оболочкой пищевода свидетельстовали о повышении тонуса симпатической нервной системы и роли центральной нервной системы в регуляции сердечной возрастании риска, риска развития фатальных аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов. Эти данные не противоречат ранее проведенным исследованиям. Так, D.A. Johnson в 2006 г. установил достоверную связь эпизодов кислотного рефлюкса и наджелудочковых нарушений ритма [14]. Позднее, в Тайване (2012 г.) проведено национальное когортное исследование, в котором была доказана связь ГЭРБ повышенным риском развития тахиаритмий, в частности фибрилляции предсердий [13].

В литературе имеется указание на возможный патогенетический механизм развития аритмий у пациентов с ГЭРБ - формирование патологического эзофагокардиального рефлекса на фоне дисбаланса вегетативной нервной системы [20]. Как электрическое, так и механическое раздражение дистального отдела пищевода приводило к абсолютному увеличению высоких частот в спектре мощности на фоне уменьшения мощности низкочастотных показателей, что указывает на усиление вагоафферентной стимуляции сердечной деятельности на фоне вегетативного дисбаланса [19].

До настоящего времени вопрос о том, что является истинной причиной нарушений ритма у пациентов с ГЭРБ, остается открытым и дискуссионным. Одним из способов, позволяющим «количественно» спрогнозировать риск развития аритмий, обосновать выбор лекарственного препарата и оценить эффективность проводимой терапии, является Анализ последовательности RR-интервалов на фоне 24-часового мониторированния.

Заключение. Учитывая высокий риск развития аритмий у пациентов с ГЭРБ, выбор лекарственного препарата должен проводиться с учетом его влияния на ВСР. Это позволит снизить количество эпизодов нарушений ритма сердца, что особенно актуально при сочетанном течении ГЭРБ и ИБС.

Литература.

1. Алексеева О.П. Сочетанное течение ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. / Алексеева О. П., Долбин И. В., Пикулев Д. В. // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 7. – С. 7–12.
2. Бабак О.Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. / Бабак О. Я., Фадеенко Г. Д. / – К.: Интерфарма. 2000. – 175 c.
3. Бордин Д.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатами. / Бордин Д. С., Машарова А. А., Кожурина Т. С. // Лечащий Врач. – 2008. – № 6. – C. 93-94.
4. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. // Вестник аритмологии. – 1999. – № 11. – С. 53-78.
5. Зверева С. И. Распространенность и особенности кардиальных проявлений ГЭРБ. / Зверева С. И., Еремина Е. Ю. // Известия высших учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. Науки. – 2011. – № 1. – С. 80-90.
6. Зверева С. И. Распространенность и особенности сочетанного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца. / Зверева С. И., Еремина Е. Ю., Рябова Е. А. // Медицинский альманах. – 2011. – № 2. – С.103-106
7. Рапопорт С. И. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. / Рапопорт С. И., Лакшин А. А., Ракитин Б. В. И др. Под ред. академика РАМН Ф. И. Комарова. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М. – 2005. – 208 с.
8. Тверетинов А. Б. Синдром взаимного отягощения: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в сочетании с ишемической болезнью сердца. / Тверетинов А. Б., Фролова-Романюк Э. Ю., Кушнин И. Э. // Клиническая гастроэнтерология – 2008. – №6. – С. 32-35.
    
9. Шаповалова М.М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ней- рогенные аритмии сердца (обзор литературы) / М.М. Шаповалова // Молодой ученый – 2014. – №5. – С. 165-167.
10. Шилов А. М. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная реф- люксная болезнь в практике врача первичного звена. / Шилов А.М., Мельник М. В., Осия А. О. // Лечащий врач. – 2010. – № 7. – С. 86-88.
11. Budzyсski J. The effect of double dose of omeprazole on the course of angina pectoris and treadmill stress test in patients with coronary artery disease-a randomised, double-blind, placebo controlled, crossover trial. / Budzyсski J., Kіopocka M., Pulkowski G. et al. // Int. J. Cardiol. 2008. – Vol. 127. – N 2. – P. 233–239.
12. Hirofumi Nakamura. A case of paroxysmal atrial fibrillation improved after the administration of proton pump inhibitor for associated reflux esophagitis. / Hirofumi Nakamura, Gen Nakaji, Hideki Shimazu. // Fukuoka Acta Med. – 2007. – Vol. 98. – N 6. – P. 270–276.
13. Huang C-C. Gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation: a nationwide population-based study. / Huang C-C., Chan W-L., Luo J-C., Chen Y-C., Chen T-J., et al. // PLoSONE. –2012. – №7(10): e47575.
14. Johnson David A. MD. GERD Symptoms Linked to Cardiac Dysrhythmias / Johnson David A. MD // J. WatchGastroenterol. – 2006. – Р. 29.
15. Kamath Vinod K. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD. / Kamath Vinod K., Verghese J., Bhatia S. // JAMA. –2003. – Vol. 2. – N 8. – P. 95–98.
16. Kim J.K. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia. / Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al Kor. // J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 33. – P. 749–756.
17. Seema Gupta. Effect of itoprideHCl on QT interval in healthy adult volunteers. / Seema Gupta, Vinod Kapoor B.M., Gupta B. et al. // Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. – 2005. – Vol. 12. – N 4. – P. 207–210.
18. Takuma K. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. / Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. // The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. Nagoya. – 1997. – Р. 13–14.
19. Velagapudi P. Atrial fibrillation and acid reflux disease / P. Velagapudi, M. K. Turagam, M. A. Leal, A. G Kocheril // Clin Cardiol. – 2012. – №35 (3). – Р.180–186.
20. Wysowski D.K. Postmarketing reports of QT prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food and Drug administration regulatory actions. / Wysowski D.K., Corken A., Gallo T.H. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 1698–1703.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru