Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Синдром избыточного бактериального роста, возникший в
результате длительного приема ингибиторов протонной помпы
Е. Ю. Плотникова, *, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Краснова**, кандидат медицинских наук
К. А. Краснов**, кандидат медицинских наук
Е. Н. Баранова*
* ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово
** МБУЗ ГКБ № 3 им. М. А. Подгорбунского, Кемерово
Под синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР)
понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное
заселение тонкой кишки фекальной или орофарингеальной микрофлорой,
сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и
витамина В12. Увеличение количества условно-патогенной микрофлоры в тонкой кишке
выявляется в 70–95% случаев хронической патологии кишечника. При СИБР
увеличивается не только количество, но меняется и спектр микроорганизмов со
сдвигом в сторону грамотрицательных бактерий и анаэробов. У 30% здоровых людей
тощая кишка в норме стерильна, у остальных — имеет низкую плотность заселения,
которая увеличивается по мере приближения к ободочной кишке и только в
дистальном отделе подвздошной кишки обнаруживается микрофлора фекального типа:
энтеробактерии, стрептококки, анаэробы рода бактероидов и др. [1].
К наиболее важным этиологическим факторам СИБР относятся:
- нарушение функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые
процессы, первичная функциональная недостаточность);
- последствия хирургических операций (анатомическая или хирургически
сформированная слепая петля; тонко-толстокишечный анастомоз или свищ,
ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки);
- заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанные с моторными
расстройствами, — гастростаз, дуоденостаз, стаз содержимого в тонкой и толстой
кишках (хронические запоры, в том числе у больных диабетом);
- нарушения полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и
мальабсорбция), в том числе связанные с ахлоргидрией различного происхождения
(оперированный желудок, хронический атрофический гастрит, длительный прием
ингибиторов протонной помпы (ИПП)), с внешнесекреторной недостаточностью
поджелудочной железы (хронический панкреатит), с патологией желчевыводящих
путей (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит);
- энтеропатии (дисахаридазная недостаточность и прочие пищевые
интолерантности);
- длительный пищевой дисбаланс;
- хронические воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, синдром
короткой кишки;
- поступление бактерий из внекишечного резервуара (например, при холангите);
- местные и системные иммунные нарушения — лучевое, химическое воздействие (цитостатики),
СПИД;
- антибиотикотерапия;
- стрессы различного происхождения;
- опухоли кишечника и мезентериальных лимфатических узлов [2];
- оказывающие негативное влияние на микробный пейзаж кишечника различные
диеты для похудения, «чистки» с применением объемных клизм и особенно
гидроколонотерапия, которая имеет определенную популярность, но настойчиво не
рекомендуется гастроэнтерологами всего мира, так как грубо нарушает микробные
биотопы.
Верификацию избыточного бактериального роста в тонкой кишке проводят с
помощью прямого и непрямых методов диагностики данного синдрома. «Золотым
стандартом» диагностики СИБР является посев микрофлоры, для этого необходима
аспирация содержимого тонкой кишки с немедленным посевом аспирата на питательную
среду. Но избыточный бактериальный рост может затрагивать наиболее дистальные
участки тонкого кишечника, что находится вне пределов досягаемости
инструментария [3]. В 2008 г. был принят Римский консенсус по водородным тестам,
в котором изложены рекомендации международных экспертов для клинической практики
относительно показаний и методов проведения H2-дыхательных тестов при
заболеваниях пищеварительного канала [4]. Метод дешев, прост, однако многие
практикующие врачи не только не знают основных положений консенсуса, но и до сих
пор вообще не знакомы с этим тестом, не знают их диагностических возможностей,
определенных ограничений и недостатков. Сегодня во многих российских клиниках
метод дыхательного водородного теста с лактулозой (ЛДТВ) используется для
скрининговой диагностики СИБР, в том числе ИПП-индуцированных.
После расшифровки механизмов регуляции кислотопродукции желудка в первой
четверти ХХ века была показана роль основных стимуляторов секреции —
ацетилхолина, гистамина и гастрина. Гистамин открыли физиолог Henry Dale и химик
George Barger при исследовании физиологических эффектов спорыньи. За серию
исследований в этой области Henry Dale был удостоен Нобелевской премии 1936 г.
При этом впервые стимулирующий эффект гистамина на железы желудка доказал ученик
И. П. Павлова Лев Попельский. Первая революция в лечении кислотозависимых
заболеваний, отмеченная Нобелевской премией по физиологии и медицине 1988 года,
произошла после 1972 г., когда James Whyte Black, испробовав более 700 разных
молекул, синтезировал первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов —
циметидин. Этот препарат обеспечил существенное снижение секреции соляной
кислоты париетальными клетками тела желудка путем блокады стимулирующего
воздействия на них гистамина. Внедрение в клиническую практику циметидина и
Н2-блокаторов следующих поколений ранитидина и фамотидина значительно повысило
эффективность лечения больных кислотозависимыми заболеваниями.
Ключевой механизм секреции соляной кислоты — Н+-К+-АТФаза
париетальных клеток желудка (протонная помпа) был открыт A. Ganser и J. Forte в
1973 г. George Sachs и его сотрудники начали работу по созданию ИПП, но в связи
с коммерческим успехом H2-блокаторов работа над этой программой в
Великобритании была остановлена [5, 6]. Однако в исследовательской лаборатории в
Mölndal (Швеция), был разработан замещенный бензимидазол H149/94, ковалентно
блокировавший протонную помпу [7]. Молекула H149/94 стала первым ИПП, который
успешно прошел исследование у людей [8]. Препарат, получивший название омепразол,
был защищен Европейским патентом SE 78–423 от 14 апреля 1978 г. В 1988 г.
омепразол был впервые одобрен в Швеции для лечения язвы двенадцатиперстной
кишки, затем в 1989 г. он был введен в фармакопеи Канады и США для лечения язвы
двенадцатиперстной кишки, язвы желудка, рефлюкс-эзофагита и синдрома Золлингера–Эллисона.
Появление первого ИПП открыло новую эру в лечении язвенной болезни, позволило
практически полностью отказаться от хирургических методов, курсовое лечение
которым обеспечило более эффективный контроль секреции соляной кислоты, чем
ваготомия.
Положительные эффекты ИПП неоспоримы, они являются основными препаратами в
лечении кислотозависимых заболеваний, но, как и все другие лекарственные
средства, они также имеют ряд побочных эффектов. Чаще всего побочные эффекты
слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или
возраста больного.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ: диарея, метеоризм, боли в животе, запор.
Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с
угнетением кислотной продукции, а метеоризм является следствием возникновения
синдрома избыточного бактериального роста. Осложнения со стороны центральной
нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость. Они редко бывают
тяжелыми и проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит
прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные
больные. Достаточно редко встречаются аллергические и псевдоаллергические
реакции: кожный зуд, крапивница, отек Квинке, острый диссеминированный
эпидермальный некроз, васкулит. Часть из них требует немедленной отмены
препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением
в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый
характер, проходят самопроизвольно и редко (< 0,1%) требуют отмены ИПП. Описано
большое количество «редких» осложнений: повышение печеночных трансаминаз,
артралгии, астенический синдром, интерстициальный нефрит, нарушения зрения,
слуха, пищеварения с уменьшением массы тела, импотенция, гинекомастия, нарушение
электролитного баланса и др. Эта группа осложнений требует срочной отмены
препарата, проведения интенсивной терапии и длительного наблюдения [9].
ИПП являются мощными антисекреторными препаратами, приводящими к
гипохлоргидрии, которая в свою очередь является фактором риска для развития СИБР
[10]. Наличие желудочной кислоты является основной защитой от орофарингеальной и
кишечной инфекции. Таким образом, нет ничего удивительного, что удаление этой
естественной защиты неизбежно приводит к клинически значимым нарушениям кишечной
флоры у ряда пациентов, принимающих ИПП. Уже давно установлено, что ИПП может
изменить бактериальные профили желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки.
Например, J. Thorens и соавт. обследовали 47 рандомизированных пациентов с
язвенной болезнью, которые получали 4 недели циметидин или омепразол, а затем у
них был исследован аспират из тонкой кишки на состояние микрофлоры. Авторы
обнаружили более высокий уровень бактериального роста после приема омепразола
(53% против 17%) [11]. Этот вывод был дублирован M. Fried и соавт., которые
показали, что ИПП-индуцированные СИБР были обусловлены не только
орофарингеальной микрофлорой, но и толстокишечной [12]. J. Theisen и его коллеги
обнаружили, что подавление желудочной кислоты омепразолом привело к высокой
распространенности СИБР, которое, в свою очередь, привело к заметному повышению
концентрации неконъюгированных желчных кислот. Кроме того, Льюис и соавт.
документально подтверждено, что омепразол-индуцированный СИБР был связан с более
коротким кишечным транзитом [13]. Эти исследования показали, что
ИПП-индуцированный СИБР потенциально может привести к развитию симптомов
синдрома раздраженной кишки (СРК), таких как диарея, в результате повышенной
осмотической нагрузки от желчных кислот в сочетании с более быстрым кишечным
транзитом. Следует отметить, что наиболее распространенными побочными эффектами
ИПП во всех исследованиях были боль в животе, вздутие живота, метеоризм, запор,
понос, симптомы, которые пересекаются с СРК и возникают у 5% принимающих ИПП
[14].
Очень немногие исследования изучали взаимосвязь между использованием ИПП и
СИБР с СРК. M. Majewski и его коллеги представили данные о когортном
исследовании 204 пациентов с СРК и СИБР, часть которых одновременно принимали
ИПП [15]. Авторы обнаружили, что при использовании ИПП было больше
ЛДТВ-позитивных пациентов (48%) по сравнению с ЛДТВ-негативными пациентами
(39%). Несмотря на то, что эта разница не была статистически значимой (р = 0,2),
а изучение не предполагало учет воздействия ИПП на результаты ЛДТВ, равно как и
не исследовалась зависимость «доза/реакция» для сравнения количества и
продолжительности воздействия ИПП на результаты ЛДТВ. Тем не менее, в
исследовании приводятся исходные данные, с числовыми тенденциями, которые
указывают на взаимосвязь приема ИПП и возникновения ЛДТВ-положительного СИБР.
Более того, последние данные показывают, что среди ЛДТВ-положительных пациентов
(включая пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК)), принимающих
рифаксимин, снижался уровень повторного возникновения СИБР при одновременном
использовании ИПП [16]. Важно выявлять различные типы кишечных инфекций,
связанных с ИПП, хотя инфекционные осложнения являются редкими событиями в такой
ситуации. Ряд исследований по выявлению взаимосвязей между ИПП и СИБР нередко
указывают на инфекционные заболевания [11, 17]. Среди возбудителей встречались
такие как шигеллы, сальмонеллы, иерсинии и Clostridium difficile —
такие осложнения встречаются менее чем у 1% пациентов с осложнениями по типу
СИБР при приеме ИПП [18]. M. R. Brennan и соавт. предложили рассматривать
влияние ИПП на микробный пейзаж кишечника в виде «айсберга», где «выше
ватерлинии» расположены специфические бактериальные агенты (например, C.
difficile), приводящие к инфекционным заболеваниям, а ниже располагается
обычная микрофлора, которая приводит к формированию СИБР при приеме ИПП.
Заслуживают внимание два когортных исследования, проведенных в медицинских
центрах Новой Англии. В нем участвовали 1166 пациентов и определялись
причинно-следственные связи влияния ингибиторов протонной помпы на увеличение
риска возникновения повторного колита C. difficile-этиологии. В первом
исследовании применение ИПП во время лечения инфекции
C. difficile было связано с более высоким риском рецидива инфекции
C. difficile у 42% пациентов. Второе исследование показало, что при
увеличении эффекта «доза/реакция» при снижении кислотопродукции желудка у
стационарных больных, принимающих ИПП, повышается риск внутрибольничной C.
difficile-инфекции [19].
У 50% пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса для лечения
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), развивался СИБР, по сравнению с
четвертью пациентов с СРК, которые не принимали ИПП, в соответствии с данными
исследования, проведенного L. Lombardo и соавт. [20]. В исследовании 450
участников были обследованы с использованием дыхательного водородного теста с
глюкозой (ГДТВ) для выявления метаболической активности тонкокишечных бактерий.
200 из обследованных пациентов принимали один из нескольких ИПП в среднем в
течение 36 месяцев по поводу ГЭРБ. СИБР был выявлен у 50% пациентов, принимающих
ИПП, у 24,5% пациентов с СРК и только у 6% здоровых. Кроме того, исследователи
обнаружили корреляцию между продолжительностью лечения ИПП и обнаружению у них
СИБР, более 70% от принимавших ИПП более 13 месяцев в три раза чаще приобретали
СИБР, в отличие от тех, кто принимал ИПП в течение года или меньше. Многие
исследователи предлагают использовать дыхательные водородные тесты для
возможности мониторинга СИБР у пациентов для оценки влияния ИПП. Это, по их
словам, является способом контроля за использованием ИПП. L. Lombardo и соавт.
изучили применение у пациентов с ИПП-индуцированным СИБР антибиотика рифаксимина
по 400 мг три раза в день в течение 14 дней. Нормализация клинической картины и
ГДТВ произошла у 87% пациентов, принимавших ИПП, и у 91% пациентов в группе СРК
[21].
Большой ретроспективный анализ более 2000 водородных тестов с глюкозой или
лактулозой обнаружил, что использование ИПП было независимым предиктором
положительного водородного теста, связанным с СИБР, у пациентов с диабетом,
циррозом печени, сосудистыми, ревматологическими заболеваниями и при
гастроинтестинальных вмешательствах (отношение шансов (ОШ) 1,27, р = 0,028)
[22].
Еще в одном исследовании D. Compare и соавт. из 554 пациентов были отобраны
42 пациента с неэрозивной рефлюксной болезнью. Через 8 недель лечения ИПП
пациенты жаловались на вздутие живота (43%), метеоризм (17%), боли в животе (7%)
и диарею (2%). Через 6 месяцев СИБР был выявлен у 26% пациентов с помощью ГДТВ
[23].
Год назад в Американском гастроэнтерологическом журнале была опубликована
статья, в которой уменьшается роль влияния ИПП на формирование СИБР по данным
результатов ГДВТ и ЛДТВ. В этой статье анализируются результаты 10 исследований,
проведенных с 2004 по 2010 годы. Приводятся данные наблюдения 1191 пациента (70%
женского пола), из которых 566 (48%) принимали ИПП. Положительный ГДТВ был
связан с возрастом (ОШ 1,03, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,04) и
диареей (1,99, 95% ДИ 1,15–3,44) где уровень выдыхаемого H2 > 20
м.д.; с пожилым возрастом (ОШ 1,01, 95% ДИ 1,00–1,02) и диареей (ОШ 1,53, 95% ДИ
1,13–2,09) где уровень выдыхаемого H2 > 10 м.д., и с более старшим
возрастом (ОШ 1,01, 95% ДИ 1,00–1,02), где отмечался уровень выдыхаемого H2
> 20 м.д. или CH4 > 15 м.д. Применение ИПП не было связано с
положительным ГДТВ при использовании любого из этих критериев [24]. L. Lombardo
ответил на эту статью комментариями, указывая, что в работе не была оценена
длительность применения ИПП, которая непосредственно влияет на формирование СИБР
у пациентов, использующих ИПП [25].
Наибольший опыт лечения СИБР в мире был приобретен с использованием
рифаксимина. Рифаксимин (Альфа Нормикс) является несистемным антибиотиком,
полусинтетическим рифамицином, с очень низкой желудочно-кишечной резорбтивностью
и хорошей бактерицидной активностью. Антибактериальное действие его включает
грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, как аэробы, так и анаэробы
[26]. По данным различных исследований, рифаксимин улучшает симптомы у 33–92% и
нивелирует избыточный бактериальный рост при СИБР у 80% пациентов [27, 28].
Большинство авторов рекомендуют применять рифаксимин в течение 7–10 суток как
один курс лечения или в виде циклической терапии. Высокие дозы рифаксимина (1200
или 1600 мг/сут) были более эффективны, чем стандартные дозы (600 или 800 мг/сут)
[29, 30]. Рифаксимин, пожалуй, единственный антибиотик, который может достичь
долгосрочного благоприятного клинического эффекта у пациентов с раздраженной
толстой кишкой, ассоциированной с СИБР [31].
Таким образом, приведенные в нашей статье выводы и заключения требуют
дальнейшего исследования и подтверждения. Однако важно учитывать, что длительное
применение ИПП может привести к формированию СИБР, особенно у пациентов старших
возрастных групп, поэтому необходимо разрабатывать стратегию применения ИПП при
ГЭРБ с использованием минимальных доз или «по требованию». Необходимо изучать
влияние на микробный пейзаж тонкой кишки длительного применения ИПП при
вызванных приемом НПВС-гастропатиях, хронических панкреатитах и других
кислотозависимых заболеваниях. С целью контроля и мониторинга развития СИБР у
этих пациентов необходимо применять ЛДТВ. Препаратом выбора для коррекции СИБР
может служить рифаксимин.
Литература
- Плотникова Е. Ю., Борщ М. В., Краснова М. В., Баранова Е. Н.
Некоторые аспекты диагностики и лечения избыточной бактериальной контаминации
тонкой кишки в клинической практике // Лечащий Врач. 2013. № 2. С. 52–56.
- Kopacova M., Bures J., Cyrany J. et al. Small intestinal
bacterial overgrowth syndrome // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (24). Р.
2978–2990.
- Singh, V. V., Toskes, P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth:
Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol.
2004. Vol. 7 (1). Р. 19–28.
- Gasbarrini A., Corazza G. R., Gasbarrini G., Montalto M. 1 st
Rome H2-Breath Testing Consensus Conference Working Group. Methodology and
indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome
Consensus Conference // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009, Mar 30. Vol. 29 (suppl.
1). P. 1–49.
- Sachs G., Chang H. H., Rabon E. et al. A non-electrogenic H+ pump
in plasma membrane of hog stomach // J Biol Chem. 1976. Vol. 251. Р.
7690–7698.
- Parsons M. E. Proton Pump Inhibitors // Gut. 2000. Vol. 47. Р.
316.
- Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituted
benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking H+, K+ATPase //
Nature. 1981. Vol. 290. Р. 156–161.
- Olbe L., Haglund U., Leth R. et al. Effect of substituted
benzimidazole (H149/94) on gastric acid secretion in humans //
Gastroenterology. 1982. Vol. 83. Р. 193–198.
- Минушкин О. Н. Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной
помпы // Лечащий Врач. 2007. № 6. С. 12–16.
- Williams C., McColl K. E. Review article: Proton pump inhibitors
and bacterial overgrowth // Aliment Pharmacol Ther. 2006. Vol. 23. Р. 3–10.
- Thorens J., Froehlichn F., Schwizer W. et al. Bacterial
overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: A
prospective randomised double blind study // Gut. 1996. Vol. 39. Р. 54–9.
- Fried M., Siegrist H., Frei R. et al. Duodenal bacterial
overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole // Gut. 1994. Vol.
35. Р. 23–6.
- Theisen J., Nehra D., Citron D. et al. Suppression of gastric
acid secretion in patients with GERD results in gastric bacterial overgrowth
and deconjugation of bile acids // J Gastrointest Surg. 2000. Vol. 4. Р.
50–54.
- Brennan M. R. Spiegel, William D. Chey, Lin Chang. Bacterial
Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: Unifying Hypothesis or a Spurious
Consequence of Proton Pump Inhibitors? // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103
(12). Р. 2972–2976.
- Majewski M., McCallum R. W. Results of small intestinal bacterial
overgrowth testing in irritable bowel syndrome patients: Clinical profiles and
effects of antibiotic trial // Adv Med Sci. 2007. Vol. 52. Р. 139–42.
- Lauritano E., Gabrielli M., Scarpellini E. et al. High recurrence
of small intestinal bacterial overgrowth after antibiotic treatment // DDW.
2007. Vol. AB. S. 1203.
- Laine L., Ahnen D., McClain C. et al. Review article: Potential
GI effects of long-term acid suppression with PPIs // Aliment Pharmacol Ther.
2000. Vol. 14. Р. 651–68.
- Dial S., Delaney J. A., Barkun A. N. et al. Use of gastric
acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium
difficile-associated disease // JAMA. 2005. Vol. 294. Р. 2989–95.
- Moon М. А. C. difficile infection, PPI link strengthened (Clinical
report) // Family Practice News. 2010. Vol. 1. Р. 40.
- Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence
of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy
// Clin Gastroenterol Hepatol. 2010. Vol. 8 (6). Р. 504–508.
- J. Bacterial Overgrowth Found in 50% of Those Using PPIs // Family
Practice News. 2010. Vol. 1. Р. 40.
- Hong S., Mann N., Chey W. et al. Do proton pump inhibitors (PPIs)
predispose to the development of SIBO in IBS versus non-IBS patients? // Am J
Gastroenterol. 2009. Vol. 104 (Suppl 3). S. 103–104.
- Compare D., Pica L., Rocco A. et al. Effects of long-term PPI
treatment on producing bowel symptoms and SIBO // Eur J Clin Invest. 2011. Vol.
41 (4). Р. 380–386.
- Ratuapli S. K., Ellington T. G., O’Neill M. T. еt al. Proton Pump
Inhibitor Therapy Use Does Not Predispose to Small Intestinal Bacterial
Overgrowth // The American Journal of Gastroenterology. 2012. Vol. 107. Р.
730–735.
- Lombardo L. PPI Use and SIBO: Predisposition or Cause? // The
American Journal of Gastroenterology. 2012. Vol. 107. Р. 1923.
- Ojetti V., Lauritano E. C., Barbaro F. еt al. Rifaximin
pharmacology and clinical implications // Expert Opin Drug Metab Toxicol.
2009. Vol. 5. Р. 675–682.
- Lauritano E. C., Gabrielli M., Lupascu A. еt al. Rifaximin
dose-finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth
// Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 22. Р. 31–35.
- Peralta S., Cottone C., Doveri T. еt al. Small intestine
bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome-related symptoms: experience
with Rifaximin // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 15. Р. 2628–2631.
- Di Stefano M., Strocchi A., Malservisi S. еt al. Non-absorbable
antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms //
Aliment Pharmacol Ther. 2000. Vol. 14. Р. 1001–1008.
- Scarpellini E., Gabrielli M., Lauritano В. еt al. High dosage
rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth //
Aliment Pharmacol Ther. 2007. Vol. 25. Р. 781–786.
- Frissora C. L., Cash B. D. Review article: the role of
antibiotics vs. conventional pharmacotherapy in treating symptoms of irritable
bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2007. Vol. 25. Р. 1271–1281.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач