Преимущества комбинированной терапии гастроэзофагеального рефлюкса у больных бронхиальной астмой: результаты рандомизированного исследования

А.Л. Акопов, Д.И. Филиппов, И.А. Зарембо, Б.Д. Старостин, М.В. Пузань, М.Ю. Каменева, В.П. Молодцова
Научно-исследовательский институт пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Резюме : 60 больных бронхиальной астмой (БА) с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) были включены в исследование. Этим больным выполнялась рентгенография грудной клетки, спирометрия, фибробронхоскопия, а также фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) и суточное мониторирование уровня рН пищевода. При подтверждении диагноза ГЭРБ пациентам, наряду с проводимой ранее базисной терапией БА, назначалось лечение ингибиторами протонной помпы, омепразол 20 мг дважды в день, больным первой группы и во второй группе омепразол 20 мг два раза в день в сочетании с прокинетиком, домперидон 10 мг три раза в день, в течение четырех недель. Результаты лечения оценивались через 4 недели при повторном клинико-инструментальном обследовании.

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28 больных, а при монотерапии только в 17 наблюдениях. 19 из 30 больных (63,3%) группы комбинированного лечения отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания (уменьшение кашля, частоты приступов удушья, нормализация сна). Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования β2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В результате терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг.

Ключевые слова:    бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Проблемы, связанные с развитием, течением и осложнениями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), стали чрезвычайно актуальными в последнее десятилетие, что обусловлено широкой распространенностью заболевания. В 1996 году термин ГЭРБ был внесен в Международную классификацию болезней. ГЭРБ – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся воспалительным повреждением дистального отдела пищевода вследствие повторяющегося забрасывания в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [11].

Особенность гастроэзофагеального рефлюкса – наличие целого ряда внепищеводных проявлений, нередко являющихся первым или даже единственным клиническим симптомом ГЭРБ [3,8,11].

В последние годы проведено несколько исследований, предполагающих установление взаимовлияния хронической патологии органов дыхания, в частности, бронхиальной астмы (БА), и ГЭРБ, однако их взаимосвязь достоверно доказана не была. В то же время, клинический опыт подтверждает, что ранняя диагностика и правильное лечение ГЭРБ часто приводит к улучшению течения БА у отобранных больных. Так, по данным Kiljander T.O. et al. (1999), у пациентов с БА, принимавших омепразол ежедневно, выявлено достоверное уменьшение степени одышки и кашля [6]. В исследовании Fild S. K (1999) показано, что у больных БА и ГЭРБ, получавших омепразол, отмечен достоверный рост ОФВ1 в 26% наблюдений [13]. По мнению многих авторов, разработка принципов диагностики и лечения ГЭРБ у пульмонологических больных является актуальной и перспективной.

Цель исследования – оценить эффективность комбинированной терапии ГЭРБ у больных БА ингибитором протонной помпы (омепразол) в сочетании с прокинетиком (домперидон), по сравнению с монотерапией омепразолом.

Материал и методы исследования. Критериями включения больных в исследование были:

 

Из исследования исключались больные, получавшие ранее терапию омепразолом, а также оперированные на органах желудочно-кишечного тракта.

Все больные обследовались в фазу затихающего обострения БА. Наряду с клинико-анамнестическим обследованием, всем больным выполнялась рентгенография грудной клетки, спирометрия, фибробронхоскопия (ФБС) (аппарат OLYMPUS Т20). Как отмечено выше, исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта включало ФЭГДС (аппарат ГД-ВО 10), а также суточное мониторирование уровня рН пищевода (аппарат «Гастроскан 24»).

Больные были рандомизированы на две группы: в группе А, наряду с базисной терапией БА, проводилась стандартная терапия ГЭРБ омепразолом 20 мг х 2 раза в сутки; в группе Б больным дополнительно назначался прокинетик (домперидон) 10 мг х 3 раза в сутки за 20 мин до еды. Результаты лечения больных обеих групп оценивались через 4 недели при повторном клиническом исследовании, а также путем анализа динамики показателей функции внешнего дыхания (спирометрии), ФЭГДС, а также ФБС.

Исследование проводилось как проспективное, рандомизированное, открытое, в параллельных группах. Основной задачей исследования было сравнение клинической эффективности терапии среди больных обеих групп. Планировалось включение в исследование 60 больных. Разница показателей между группами оценивалась с использованием теста χ2.

Результаты исследования: С февраля по июнь 2006 года 60 больных были включены в исследование, по 30 в каждую 3группу, из которых 18 мужчин и 42 женщины в возрасте от 18 до 60 лет. Всем 60 больным терапия ГЭРБ проведена в полном планируемом объеме, так же как и последующее клинико-инструментальное обследование.

A. Клиническая картина

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. При сравнении клинических параметров в группе А и группе Б достоверных различий обнаружено не было. В обеих группах женщины составляли большинство. По степени тяжести БА больные группы А распределились следующим образом: у 12 больных имела место БА легкой степени тяжести, у 15 – среднетяжелой, у трех – тяжелой; больные группы Б: у 13 – легкая степень БА, среднетяжелая БА у 14 и трое больных с тяжелой степенью БА. В группе А катаральный эзофагит диагностирован в 27 наблюдениях, а в группе Б – в 29 наблюдениях.
 

Таблица 1. Распределение больных по клинической симптоматике

Длительность клинических проявлений БА составляла от 1 года до 18 лет. У 80% больных имело место нарастание выраженности респираторных расстройств в течение последнего года. 42 пациента (70%) предъявляли жалобы на приступы удушья преимущественно в ночное время. 50 больных (83,3%) беспокоил кашель, у 56 (93,3%) больных имели место периодические «свистящие» хрипы. 36 больных (60%) отмечали связь жалоб со стороны органов дыхания с изжогой, болями за грудиной и отрыжкой, а также их усиление в горизонтальном положении тела. У 32 пациентов (53,3%) имела место осиплость голоса. Все больные в течение более чем 6 месяцев наблюдались у пульмонологов, однако контроль над БА был не полным.

В таблице 1 представлена встречаемость симптомов ГЭРБ у больных обеих групп. У всех 60 больных (100%) имела место изжога той или иной степени выраженности, регургитация – у 46 больных (76,7%), боли и дискомфорт в эпигастрии – у 32 (53,3%), тошнота – у 28 (46,7%), отрыжка – у 16 (26,7%), рвота – у 14 (23,3%), дисфагия – у 10 (16,7%), загрудинные (некардиальные) боли – 8 больных (13,3%).

B. Результаты исследования органов дыхания

Рентгенологически у больных, включенных в исследование, органической патологии выявлено не было. У 10 больных (16,7%) показатели спирометрии были в пределах нормы. Больные с легкой персистирующей БА получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в дозе 200 мкг в сутки в пересчете на беклометазон при этом постбронходилятационный ОФВ1 составил 90 ± 10% от должного. Больные с персистирующим течением среднетяжелой БА получали ИГКС в дозе 1000мкг в сутки в пересчете на беклометазон. Постбронходилятационный ОФВ1 у данных больных составил 67 ± 5% от должного. Больные с тяжелой степенью БА получали 2000 мкг ИГКС в сутки в пересчете на беклометазон с постбронходилятационным ОФВ1 45 ± 5% от должного. При фибробронхоскопии у 51,6% больных диагностирован катаральный эндобронхит, у 21,7% – атрофия слизистой бронхов.

С. Результаты исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта

При ФЭГДС явления эзофагита в нижней трети пищевода были отмечены у всех 60 больных. В 57 наблюдениях диагностирован катаральный эзофагит, в трех – эрозивный эзофагит. У всех больных установлена недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, а у 16 (26,7%) диагностирован пролапс слизистой желудка в пищевод.

По результатам 24-часовой рН-метрии у 44 из 60 пациентов (73,3%) подтвердилось наличие ГЭРБ по суммарному индексу De Meester [12].

Число эпизодов рефлюкса c уровнем рН менее 4,0 в нижней трети пищевода за 24 часа превышало 47 у 21 (70%) обследованных группы А и у 23 (76,7%) группы Б. У 18 (60%) группы А и 15 (50%) группы Б больных длительность наиболее продолжительного рефлюкса была более 9 минут. Более четырех эпизодов рефлюкса длительностью более 5 мин в течение суток имело место у 7 (23,3%) обследуемых групп А, 10 (33,3%) группы Б. Суммарный индекс De Meester составил 38,3 в группе А, 40 в группе Б. У 13 (21,7%) больных зафиксирована взаимосвязь приступов удушья в предутренние часы (с 4 до 7 утра) со снижением уровня рН ниже 4,0 в пищеводе, а у 17 больных (28,3%) отмечено возникновение кашля и одышки в период регистрации рефлюксов в течение 30 минут после приема пищи.

D. Результаты лечения ГЭРБ

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28 больных группы Б, а при монотерапии только в 17 наблюдениях (группа А). При этом изжога прекратилась у всех 100% больных. У 13 (56,7%) пациентов группы А сохранялись пищеводные жалобы, такие как отрыжка, регургитация, тошнота (табл. 2).

Таблица 2. Результаты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания (уменьшение кашля, частоты приступов удушья, нормализация сна). Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования β2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В группе А полное исчезновение легочных проявлений ГЭРБ наблюдалось лишь у 6 (20%) больных.

По результатам контрольной ФЭГДС, у больных группы Б катаральный эзофагит был выявлен у одного больного (3,3%), в группе А – у двух больных (6,7%), в то время как до лечения эзофагит имел место у всех 60 больных. При фибробронхоскопии катаральный эндобронхит был диагностирован только у двух (6,7%) больных группы А. До лечения эндобронхит отмечался у 17 больных группы А и 14 больных группы Б.

В группе Б отмечен более выраженный прирост ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения (табл. 3).

В результате терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг. Осложнений от проводимой терапии ГЭРБ у больных групп А и Б не отмечено.

Таблица 3. Средний прирост обьема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) после проведенного лечения (%)

Эпидемиологические исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ МОNICA в России в 1999 г., показали высокую частоту ГЭРБ среди населения страны в целом: изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% – часто или постоянно [2]. Эпизоды рефлюкса могут иметь место у здоровых людей и протекать бессимптомно [9]. Для возникновения ГЭРБ должны присутствовать значительные дефекты антирефлюксного барьера, главную роль в формировании которого играют ножки диафрагмы и диафрагмально-пищеводная связка [12]. Основной причиной рефлюкса считают преходящую релаксацию нижнего пищеводного сфинктера [5]. Изолированный хронический кашель и симптомы бронхиальной обструкции часто вызываются и/или провоцируются ГЭРБ [10]. При этом достаточно сложно дифференцировать внепищеводные проявления ГЭРБ от истинной БА. В нашем исследовании диагноз БА был доказан на основании клинических и лабораторных данных согласно современным международным стандартам.

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком показала лучшую эффективность купирования всех пищеводных проявлений ГЭРБ, чем при монотерапии. При этом изжога прекратилась у всех 100% больных в группе Б. У 13 (56,7%) пациентов группы А сохранялись пищеводные жалобы.

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания. Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования β2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В группе А полное исчезновение легочных проявлений ГЭРБ наблюдалось лишь у 6 (20%) больных.

В группе Б отмечен более выраженный прирост ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения. В результате комплексной терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг. В литературных данных не описывается настолько высокого прироста ОФВ1 у больных БА на фоне лечения ГЭРБ. В нашем исследовании такое улучшение, очевидно, связано с изначально измененной проходимостью дыхательных путей на фоне затихающего обострения БА.

Заключение. У пациентов с БА выявлена клинико-патогенетическая связь с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. По данным 24-часовой рН-метрии отмечено, что кашель возникал одновременно с забросом кислоты в проксимальный отдел пищевода. Это связано со стимуляцией рецепторов слизистой оболочки пищевода кислым желудочным содержимым, приводящей к рефлекторному бронхоспазму. Кашель и дыхательный дискомфорт возникают преимущественно при изменении положения тела, особенно при наклонах в дневное время суток, чаще ночью, что, вероятно, обусловлено горизонтальным положением тела и аспирацией желудочного содержимого [11]. В.С. Волков и соавт. (2003) провели анализ 4489 протоколов ФГДС и у 48,9% пациентов обнаружили дуоденогастральный рефлюкс[1]. Поэтому комбинированная терапия ГЭРБ показала лучшую эффективность.

В нашем исследовании показана необходимость клинической и инструментальной оценки наличия ГЭРБ у больных БА. При наличии у больного БА клинических данных за ГЭРБ проведение комбинированной антирефлюксной терапии омепразолом и домперидоном вместе с базисной терапией БА позволяет достичь лучшего контроля над ней по сравнению с монотерапией омепразолом.

Список литературы

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач