Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Привыкание к антиангинальным препаратам: клинически
значимая проблема?
С. Ю. Марцевич
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ
Под привыканием, или толерантностью, в
фармакологии понимают потерю или ослабление эффекта препарата во время его
регулярного применения Привыкание — достаточно распространенное явление.
Хорошо известно, что привыкание развивается к некоторым анальгетикам,
барбитуратам, слабительным, алкоголю.
До недавнего времени считалось, что единственной группой антиангинальных
препаратов, к которым может развиваться привыкание, являются нитраты. С
феноменом привыкания к нитратам врачи знакомы очень давно, почти столько же,
сколько эти препараты используются в клинической практике. Еще в 1888 г. была
опубликована статья D.Stewart [1], где сообщалось о лечившемся нитроглицерином
больном, которому со временем для достижения необходимого гипотензивного
эффекта потребовалось принимать дозу, во много раз превышавшую первоначальную.
Вскоре были описаны наблюдения над здоровыми людьми, регулярно
контактировавшими с нитроглицерином на производстве. Оказалось, что головная
боль, появлявшаяся у рабочих динамитных производств при первичном контакте с
этим веществом (powder headache), постепенно уменьшалась и полностью исчезала
через неделю [2]. Много позже, в 1961 году, был описан синдром возобновления
головных болей в понедельник (Monday head), т. е. после кратковременного
прерывания контакта с нитратами, у работников фармацевтических производств,
выпускавших новый для того времени препарат — изосорбида динитрат [3]. Этот
синдром хорошо иллюстрирует одно из свойств привыкания — его обратимость, т.
е. довольно быстрое восстановление чувствительности к препарату после
прекращения контакта с ним.
- Клиническая значимость привыкания и основные закономерности его
развития
Долгое время было непонятно, имеют ли приведенные выше данные какое-либо
значение для клиники. Некоторые авторы считали, что привыкание развивается
практически у всех больных, регулярно принимающих нитраты длительного действия
[4]. Другие, напротив, полагали, что явление привыкания имеет место лишь при
контакте с большими дозами нитратов и не характерно при назначении этих
препаратов больным в терапевтических дозах [5].
Вопрос о возможности развития привыкания к нитратам приобрел особую
значимость в последние десятилетия, когда все шире стали использоваться
препараты пролонгированного действия, способные в течение длительного времени
поддерживать соответствующую концентрацию в крови.
Дело в том, что, как показали специальные исследования, риск развития
привыкания прямо пропорционален длительности нахождения препарата в организме.
Кроме того, чем более постоянной является концентрация препарата в крови, тем
быстрее развивается привыкание к нему. Таким образом, при использовании
нитратов пролонгированного действия риск привыкания к ним должен быть особенно
высок.
Контролируемые клинико-фармакологические исследования, в которых изучалась
возможность развития привыкания к нитратам, начали проводиться с конца 70-х
годов и давали неоднозначные, а иногда и прямо противоположные результаты.
Основная причина противоречий заключалась, видимо, в том, что привыкание у
разных больных развивается по-разному. Проведенное нами специальное
исследование подтвердило, что при регулярном приеме обычных таблеток
изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10 — 30 мг 4 раза в день в течение 6
недель при стабильной стенокардии напряжения у части больных (примерно 20%) к
концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной
толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается
клинически значимым, а у примерно 40% больных признаков ослабления эффекта
препарата не отмечается [6].
На рис. 1 представлен пример развития полного привыкания к изосорбида
динитрату (нитросорбиду) у одного из больных стабильной стенокардией
напряжения. Видно, что при однократном применении препарат оказывал достаточно
выраженный эффект (проявлявшийся в увеличении продолжительности нагрузки после
его приема через 2 и 5 ч). На фоне регулярного применения этот эффект
практически исчез.
При использовании лекарственных форм нитратов более длительного, чем
обычные таблетки изосорбида динитрата, развитие привыкания может наступать
гораздо быстрее, а потеря эффекта может быть более значительной. В частности,
выявлено, что при использовании так называемого трансдермального
нитроглицерина — лекарственной формы, наклеиваемой на кожу и создающей в
течение длительного срока (до 24 ч) постоянные концентрации препарата в крови,
— признаки ослабления эффекта могут регистрироваться уже к концу первых суток
лечения. При регулярном длительном применении таких препаратов развитие
привыкания регистрируется в большинстве случаев, именно этим фактом в первую
очередь и объясняется относительно невысокая эффективность этих препаратов.
Многочисленные таблетированные лекарственные формы нитратов для приема
внутрь значительно пролонгированного действия (они способны поддерживать
концентрацию препараты в крови до 10-12 ч, а иногда и более) также с большой
вероятностью приводят к развитию привыкания при длительном назначении.
Вопрос о возможности развития привыкания к
нитратам приобрел особую значимость в последние десятилетия, когда все
шире стали использоваться препараты пролонгированного действия,
способные в течение длительного времени поддерживать соответствующую
концентрацию в крови. В лечении нитратами неприемлем рутинный подход, их
необходимо назначать дифференцированно, учитывая тяжесть заболевания,
особенности образа жизни больного |
Если же нитраты назначают таким образом, чтобы их действие продолжалось
ограниченное время, и если в процессе лечения имеются периоды, когда препарата
нет в организме (так называемый nitrate-free period), то выраженность
привыкания к ним значительно меньше. На этой закономерности основан принцип
так называемого прерывистого назначения нитратов, позволяющий снизить риск
развития привыкания к ним.
- Как избежать развития привыкания к нитратам
Возникает вопрос, как же лечить нитратами больных ишемической болезнью
сердца. С одной стороны, известно, что нитраты — самые эффективные
антиангинальные препараты, и вполне естественно желание врача назначить именно
эти средства и таким образом обеспечить достаточно длительный и равномерный их
эффект. С другой стороны, именно при таких способах назначения риск развития
привыкания наиболее высок. Ответ на этот вопрос, с нашей точки зрения, может
быть только один: в лечении нитратами неприемлем рутинный подход, их
необходимо назначать дифференцированно, учитывая тяжесть заболевания,
особенности образа жизни больного.
Рисунок 1. Пример развития привыкания к изосорбида динитрату при его
регулярном применении по 10 мг 4 раза в день в течение 1 месяца у больного с
ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения. По оси
абсцисс — время после приема препарата в часах. По оси ординат —
продолжительность физической нагрузки на тредмиле до появления приступа
стенокардии средней интенсивности в секундах. Зеленая линия — однократный
прием препарата. Черная линия — прием препарата через месяц регулярного
применения.
В целом следует стараться назначать нитраты лишь тогда, когда это крайне
необходимо больному. Очевидно, что у большинства больных стабильной
стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают предсказуемо, в
определенное время дня, при определенных физических или иных нагрузках.
Поэтому больным стабильной стенокардией 1-го и 2-го функционального класса
целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными
вызвать приступ стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы
короткого и умеренно пролонгированного действия — в первую очередь обычные
таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид, продолжительность его действия
колеблется от 2 до 5 ч, в срднем 3,5 ч) либо так называемый буккальный
нитроглицерин (тринитролонг) — препарат, содержащий нитроглицерин в
специальных полимерных пленках, наклеивающихся на десну (это средство обладает
достаточно выраженным антиангинальным действием в течение 2 — 3 ч).
Принципиально ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм
нитратов значительной продолжительности действия.
Больным с более тяжелым течением стенокардии нитраты следует назначать
более регулярно. При стенокардии напряжения 3-го функционального класса
следует стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо
нитраты обычной продолжительности действия (нитросорбид) 3 — 4 раза в день,
либо нитраты значительной продолжительности действия 1 — 2 раза в день. При
стенокардии 4-го функционального класса (когда приступы стенокардии могут
возникать в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы
обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны
лекарственные формы значительной продолжительности действия (их назначают 2 —
3 раза в день). При этом надо быть уверенным, что избранный препарат обладает
достаточно выраженным эффектом, т. е. не уступает по выраженности эффекта
обычным таблеткам для приема внутрь.
Следует отметить, однако, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как
правило, существует необходимость в комбинированной терапии антиангинальными
препаратами, поэтому в тех случаях, когда наряду с нитратами назначаются
антиангинальные препараты других групп, при назначении нитратов можно делать
перерывы, чтобы уменьшить риск развития привыкания к ним.
- Молсидомин — решение проблемы?
Существует еще один способ снижения вероятности привыкания к нитратам. Это
препарат, который по фармакологическому действию ничем не отличается от
нитратов, но реализация этого действия на биохимическом уровне происходит
совершенно иначе. Называется он молсидомин и входит с нитратами в одну группу
нитровазодилататоров. Антиангинальное действие молсидомина, в отличие от
нитратов, не зависит от наличия так называемых сульфгидрильных групп,
истощение запасов которых и является одной из причин развития привыкания.
Недавно нами было проведено исследование, в котором удалось показать, что
выраженность развития привыкания при регулярном применении молсидомина в
течение 3 недель существенно меньше, чем при регулярном применении изосорбида
динитрата в течение такого же срока. Поэтому в тех случаях, когда нитраты
приходится назначать часто и в течение длительного срока, их целесообразно
заменять на молсидомин.
- Привыкание к антагонистам кальция
Долгое время считалось, что нитраты — единственная группа антиангинальных
препаратов, к которым может развиваться привыкание, хотя специальных
исследований по изучению возможности развития привыкания к антиангинальным
препаратам других групп — бета-адреноблокаторам и антагонистам кальция —
практически не проводилось.
Рисунок 2. Влияние регулярной терапии нифедипином (60 — 120 мг в сутки)
в течение 2 месяцев на частоту приступов стенокардии (ПС) и потребность в
приеме нитроглицерина под язык (НГ) у 15 больных ишемической болезнью сердца и
стабильной стенокардией напряжения
Проведенное нами в середине 80-х годов исследование позволило сделать
вывод, что при регулярном применении верапамила в течение 6 недель у больных
стабильной стенокардией напряжения эффект оставался неизменным (по сравнению с
однократным применением), иными словами, к нему не возникало привыкания.
Совершенно противоположная ситуация наблюдалась при длительном применении
другого антагониста кальция — нифедипина. При регулярном приеме этого
препарата в суточной дозе от 60 до 120 мг у больных наблюдалось практически
полное исчезновение эффекта. На рис. 2 показана эффективность нифедипина в 1-ю
неделю регулярного приема и в последнюю неделю двухмесячного приема этого
препарата. Видно, что к концу периода лечения эффективность препарата
(оцениваемая по его влиянию на частоту приступов стенокардии и потребность в
приеме нитроглицерина) существенно снизилась.
Недавно нами было проведено сравнительное изучение возможности развития
привыкания к двум антагонистам кальция различного механизма действия —
нифедипину и дилтиазему. Оказалось, что регулярное применение обоих этих
препаратов ведет к ослаблению их эффекта, однако выраженность ослабления
эффекта нифедипина существенно больше.
Приведенные данные убеждают в том, что развитие привыкания к
антиангинальным препаратам — вполне реальное явление в повседневной практике
лечащего врача. Безусловно, клиническую значимость имеют лишь те случаи, когда
эффект препарата уменьшается весьма значительно. Задача практического врача —
знать, при лечении какими именно препаратами возможно развитие привыкания к
ним, и уметь вовремя распознать это явление.
Литература
1. Stewart D. D. Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia;
Polyclinic: 172.
2. Laws G. C. The effects of nitroglycerin on those who manufacture it. JAMA,
1898; 31: 793-794.
3. Mc. Guiness B. W., Harris E. L. «Monday head»: an interesting occupational
disorder. Brit. Med. J., 1961; 1: 745-747.
4. Needleman P., Johnson E. M. J. Mechanism of tolerance development to
organic nitrates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973; 184: 709-715.
5. Danahy D. T., Aronow W. S. Hemodynamic and antianginal effects of high dose
oral isosorbide dinitrate after chronic use. Circulation, 1977; 56: 205-212.
6. Марцевич С. Ю., Шакарова С. Ш., Метелица В. И., Стрельцов А. А.
Толерантность к антиангинальному эффекту нитратов. Подходы к изучению. Тер.
арх., 1984; 9: 46-50.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач