Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение
механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного
При обследовании сосудисто- тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у 88
здоровых доношенных детей, ( 19 - трехкратно в динамике первой недели жизни и 69
однократно) по 22 параметрам ( а также 10 взрослых доноров выявлена лабильность
и одновременно сбалансированность отдельных компонентов системы гемостаза,
которая на разных этапах данного периода. достигается различными механизмами и
отражает биологическую целесообразность и соответствие переходным состояниям
неонатального периода...Показано различие в поведении общекоагуляционных тестов
и агрегационной активности тромбоцитов на адреналин у детей, получавших и не
получавших в родильном зале викасол.
Тромбо-геморрагические расстройства остаются частым осложнением тяжелых форм
неонатальной патологии и непосредственной причиной смерти в этом периоде (Шабалов
Н.П., 1988; 1995). Отсутствие значительного прогресса в этой области связано,
на наш взгляд, с недостаточной ясностью процессов становления и регуляции
гемостаза у здоровых новорожденных. Общеизвестное положение о склонности
новорожденных как к геморрагическим, так и к тромботическим осложнениям до сих
пор не имеет однозначной интерпретации, а определение состояния коагуляционного
гемостаза новорожденных как “ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ”
также нуждается в определенной коррекции с точки зрения его трактовки. Главной,
на наш взгляд, задачей, требующей нового осмысления , является понимание 2-х
аспектов проблемы:
I. 1) все компоненты коагуляционного каскада являются
полифункциональными белками,
участвующими в регуляции сосудистого тонуса,
микроциркуляции, транскапиллярного обмена, клеточной пролиферации, острофазовом
ответе, иммунологической защите. 2) Сосудистая стенка, эндотелиоциты, лейкоциты
крови и тромбоциты также являются полифункциональными клетками
и источником многих регуляторных пептидов (например,
простагландинов и эйкозаноидов, тромбоцитарного фактора роста,
высокомолекулярного кининогена, биогенных аминов, лизосомальных ферментов, а
также спектра цитокинов. 3) Рецепторный аппарат клеток , участвующих в
гемостазе (через иммуноглобулиновые, селектиновые, интегриновые рецепторы, а
также рецепторы для гормонов и цитокинов) вовлекает их в общую систему
гомеостатической регуляции.
II. Роды и ранний постнатальный период жизни представляет
собой уникальное сочетание экстремальных воздействий,
требующее непрерывной смены механизмов адаптации на функциональном,
гормональном, биохимическом уровнях. Динамичные изменения в системе
гемостаза, отражая характер процессов адаптации ,
должны при этом не выходить за границы опасные развитием тромбозов или
кровотечений, то есть должен сохраняться баланс внутри самой системы.
В отношении I аспекта (полифункциональности белков и клеток) , к настоящему
времени накоплены значительные данные. Полифункциональность и взаимодействие
белков 4-х плазменных протеолитических систем хорошо иллюстрируется известным
фактом: активация Х11ф запускает не только внутренний путь
коагуляции, но и активирует калликреин,
высвобождающий из высокомолекулярного кининогена брадикинин, снижающий
артериальное давление, повышающий сосудистую проницаемость и контролирующий
уровень ренина в плазме, то есть обеспечение соответствия тонуса сосудов
реологическим свойствам крови. С1-ИН является не только блокатором контактной
фазы внутреннего пути коагуляции, но и ингибитором плазмина, калликреин/
кининана, ингибитором классического пути активации комплемента, выступая таким
образом в роли регулятора четырех плазменных каскадных протеолитических систем.
Система АТ-III – гепарин также рассматривается как ауторегулятор коагуляции и ,
опосредованно, как регулятор всех процессов, с участием гемостатических
компонентов.
Интимные механизмы взаимодействия плазменных и клеточных компонентов
гемостаза были предметом пристального внимания в последнее десятилетие.
Установлено, что. комплекс GpIIa/ IIIb на мембране является специфическим для
тромбоцитов интегрином, опосредующим эффекты фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН),
фактора Виллебрандта.. В настоящее время - рецептор для фибриногена и
фибронектина идентифицирован как CD41 , а рецептор для фактора Виллебранда – как
CD42 на тромбоцитах и мегакариоцитах. Фиксированные на мембране тромбоцита
активные плазменные факторы защищены от действия ингибиторов (Walsh P.N. et al
1987) . Тромбоцит несет также МЕМБРАННЫЕ [тромбоцит -ассоциированные Ig ¾
PAIg ] иммуноглобулиновые рецепторы, по-видимому, осуществляющие роль
посредников в проведении сигналов в клетку, а кроме
того, рецепторы Fc g R-II для иммуноглобулинов и ЦИК, свидетельствующие о тесной
связи иммунологических и гемостатических процессов. Тромбоциты выступают как
хелперные клетки в активации освобождения лизосомальных ферментов из
нейтрофильных лейкоцитов (Aldo Del Maschio et al,1989), факторов свертывания из
эндотелия. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР) активирует многие типы клеток, в
том числе моноциты, индуцирует синтез коллагена и фибронектина, ингибирует
активацию цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), .то есть координирует
индукцию и ингибирование различных генов. Таким образом,
тромбоциты являются полифункциональными клетками, обеспечивающими не только
регуляцию гемостаза, но и тонуса микрососудов, клеточной пролиферации,
гемореологию, связь гемостаза, воспаления и иммунитета. В связи с возможной
особой ролью тромбоцитов в регуляции регионарного гемостаза, следует упомянуть,
что вышедшие в кровь из костного мозга протромбоциты, достигнув
микроциркуляторного русла легких, освобождают там дополнительное количество
тромбоцитов (они составляют 7-17% тромбоцитов крови!). Этот момент необходимо
учитывать при переходе ребенка на внешнее дыхание.
Еще одной структурой, претендующей на центральное место в ауторегуляции
гемостаза считают эндотелий. Эта точка зрения была высказана в 1985 году
Naawroth P и коллегами и поддержана Gerlacy H. и соавторами в 1990 году.
Согласно этой концепции, эндотелиальные клетки могут контролировать экспрессию
рецепторов, осуществлять генерацию простациклинов, синтез тромбомодулина,
поддерживать низкий уровень продукции тканевых коагулянтов и, таким образом,
осуществлять стратегическую роль в регуляции коагуляции in vivo. Активность
эндотелиоцитов модулируется цитокинами: фактором некроза опухоли (ФНО),
ИЛ-1, ИЛ-10 и другими .
Особое место в регуляции гемокоагуляции принадлежит моноциту/макрофагу. На
это обратил внимание З.С.Баркаган (1988). Он считал макрофагально-моноцитарный
механизм как самостоятельный резервный механизм гемостаза,
обращая особое внимание на способность моноцитов/ макрофагов вырабатывать
большое количество тканевого тромбопластина, всех витамин- К- зависимых факторов
( Хф при этом секретируется макрофагами в частично активированном виде),
фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). ФАТ вызывает не только адгезию и
агрегацитю тромбоцитов, но и действует на функцию сердечно- сосудистой системы,
гладкие миоциты сосудов легких, бронхов, кишечника, активирует ПМЯ (Кузник Б.И.
и соавт., 1989) Одновременно макрофаг продуцирует активатор фибринолиза.
Таким образом, макрофаг в состоянии обеспечивать
местное регулирование гемостатического процесса, в то время как в системной
гемодинамике может сохраняться гипокоагуляционная направленность. В пользу
регулирующей роли органных (регионарных) макрофагов говорит известный факт, что
легочные макрофаги, синтезируя a 2-макроглобулин, выполняющий роль
временной “ловушки активированных протеаз” контролируют органный кровоток в
направлении обеспечения жидкого состояния крови малого круга и ,
таким образом, эффективность аппарата внешнего дыхания. Кроме того, 2-МГ
взаимодействующий с тромбоцитарным фактором роста (оказывающим дезагрегантный
эффект), модулируют его активность (Jung Huang,1989; Pellegrine A. etal.,1983;
Струкова С.М.,1995). Современные данные о продукции макрофагами цитокинов (с
аутокринным, паракринным и эндокринным эффектами)
заставляют обратить еще большее внимание на данные клетки. Показано, что
активированный моноцит/макрофаг способен продуцировать около 100 биологически
активных веществ. Первичные медиаторы цитокиновой сети являются монокинами (
ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО) .Они включают каскад вторичных медиаторов, продуцируемых
как макрофагами, так и Т- хелперами 1 и 2 типов. Цитокины, обладая
полифункциональностью, обеспечивают все этапы воспалительного гемостатического и
иммунологического процессов вплоть до выздоровления, то есть они способны
выполнять и иммуностимулирующие/ провоспалительные и гемопоэтические функции и
иммуносупрессивные/противо-воспалительные. Несомненный интерес представляет тот
факт, что нормальные роды сопровождаются повышением в крови ИЛ-6 (монокина) в
20-25 раз по сравнению с предродовым периодом. ( Dudley D.J. et al., 1994 ).
Спектр эффектов данного интерлейкина включает: индукцию продукции ИЛ-2,
колониестимулирующих факторов (КСФ), синтез острофазовых белков, часть которых
является про- и антикоагулянтами, продукцию IgA, IgM, IgG, индуцирует
созревание мегакариоцитов, остеобластов и
макрофагов, дифференцировку нейронов. С другой стороны, он же индуцирует апоптоз
нейтрофилов обладает противовоспалительным свойством, ингибирует пролиферацию,
стимулирует синтез рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ, блокирующего синтез
цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО).
Что касается II аспекта проблемы (влияния родов как сочетания многофакторных
экстремальных воздействий на гемостаз) то, с нашей точки зрения, эта сторона
проблемы гораздо менее исследована. Особенности гемостаза в переходном периоде
новорожденных обычно рассматриваются изолированно от функциональных и
метаболических перестроек в работе аппарата дыхания, кровообращения,
гормональных кризов, иммунитета и т д., что не позволяет сформулировать единую
концепцию адаптации новорожденного и тем более оценить значимость отдельных
параметров, в частности гемостатических. Роды - это сочетание родового стресса
(болевого, травматического, холодового, антигенного) с соответствующим профилем
гормонов. Это - переход из состояния невесомости в гравитацию, переход на
легочный тип дыхания с перестройкой всей системной гемодинамики , повышенное
кровоснабжение левых отделов сердца, легких, мозга, мышц, надпочечников при
ограничении притока крови к печени. Это переход на энтеральный тип питания. Это
повышенные потери воды и тепла с поверхности кожи и легких. Это физиологическая
полицитемия с последующей дополнительной гемоконцентрацией при потере массы
тела. Это катаболическая направленность обменных процессов со сдвигом в ацидоз.
Это повышенное разрушение клеток и , прежде всего лейкоцитов с выделением
клеточных протеаз и других биологически активных веществ , то есть изменение
функционирования всех систем организма, включающее необходимость обеспечения
тромбоза пупочных сосудов, то есть активацию системы гемостаза с одной стороны,
и поддержание жидкого состояния крови с другой. Роды также стимулируют
острофазовый ответ.
Разнонаправленность (с точки зрения воздействия на отдельные компоненты
гемостаза) процессов перестройки всех функциональных систем организма ребенка,
очевидно, отражается не только , и может быть не столько, на общем
гемостатическом потенциале, сколько на отдельных его составляющих:
концентрации про и спектре антикоагулянтов; изменении функциональной активности
тромбоцитов на отдельные агреганты; изменении характера взаимодействия между
клетками- участниками гемостаза (прежде всего имеется ввиду взаимодействие “
тромбоцит - эндотелиоцит - макрофаг”) при сохранении общего баланса в системе
гемостаза адекватного моменту адаптации. Известный парадокс между повышенной
свертываемостью цельной крови (in vitro) и удлинением всех коагуляционных тестов
у новорожденных при использовании плазмы связан,
по-видимому , именно с клеточными влияниями. Перечисленные выше клетки под
влиянием различных сигналов способны как активировать местно гемостаз, так и
препятствовать тромбообразованию и коагуляции. В физиологических
условиях, по нашему мнению, именно местными
(клеточными) факторами определяется гемостатическая ситуация в органе/ регионе и
она не всегда отражает общий гемостатический потенциал и совпадает с данными
параметров, определяемых в образцах венозной крови и плазмы стандартными
методами.
Целью настоящей работы было исследование максимально возможного комплекса
гемостатических параметров в динамике первой недели жизни для выявления
механизмов обеспечения баланса внутри системы гемостаза на разных отрезках
переходного периода и сопоставление данных параметров с особенностями и
динамикой физиологических перестроек и пограничных состояний в данный конкретный
момент
Материалы и методы исследования.
Группу детей составили 88 здоровых новорожденных, из которых 19 были
обследованы 3 раза (а 69 - однократно: у 30 детей - пуповинная кровь (19
обследованы на 3-й день жизни (49 детей - на 5-6 сутки жизни. Обследование
здоровых новорожденных проводили после согласования с администрацией родильных
домов и с согласия родителей. Для получения нормативных данных и контроля
реагентов обследована группа здоровых доноров мужского пола в возрасте 20-30
лет.
Характеристика обследованной группы. Возраст матерей обследованных детей
- колебался от 20 до 35 лет, в среднем 25,2 +0,6 лет, за исключением четырех
повторнородящих старше 35 лет и 5 первородящих младше 20 лет. У 48,9% женщин
отмечались хронические заболевания без обострения во время беременности
(нейродермит, вегето-сосудистая дистония, хронический тонзиллит, хронический
пиелонефрит, диффузный нетоксический зоб). Течение настоящей беременности у всех
женщин было благоприятным. 9,0% (8 матерей) имели Rh-отрицательную кровь без
антирезусных антител. Все женщины находились под наблюдением женской
консультации с 6-18 недель. 45,4% женщин были первобеременными, 31,8% -повторно
беременными первородящими, 22,8% - повторнородящими.
Роды у 82 женщин произошли естественным путем на сроке беременности 39-40
недель. Осложнений родовой деятельности у них не отмечалось. В среднем,
длительность родов у первородящих составила 10,8 часов, у повторнородящих - 7,1
часа. У 30,7% первородящих длительность родов была от 12 до 24 часов. У
повторнородящих не превышала 12 часов. Длительность безводного промежутка ни у
одной из рожениц не превышала 12 часов. Послеродовый период у матерей протекал
гладко. У 6 женщин роды были произведены путем кесарева сечения из-за имеющегося
рубца на матке. Операции носили плановый характер, произведены в сроке 39-40
недель без технических трудностей, послеоперационный период протекал без
осложнений.
Все дети родились на сроке гестации 39-40 недель, с массой тела, в среднем
3576 ( 59 г и длиной тела, в среднем 51,4 ( 0,2 см. Оценка по шкале Апгар
составляла на 1-й минуте 7-9 баллов, на 5-й минуте - 8-9 баллов. Состояние при
рождении у всех детей было удовлетворительным. У 38,4% детей отмечалась
преходящая неврологическая симптоматика (тремор при крике или незначительная
мышечная гипотония). В течение периода адаптации у 69,3% новорожденных на 3-4
сутки жизни развивалась транзиторная физиологическая желтуха, максимальный
уровень билирубина не превышал 205 мкМоль/л. К моменту выписки из родильного
дома у всех детей желтуха подверглась обратному развитию. У всех детей
отмечалась транзиторная потеря первоначальной массы тела, не превышающая 6,3%. К
моменту выписки только 37% детей восстановили первоначальную массу тела. У
остальных, на момент выписки, дефицит массы тела не превышал в среднем 4%. 81
ребенок был выписан домой на 5-6 сутки жизни, 7 - на 6-11 сутки в
удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового педиатра. Все дети были
вакцинированы BCG. Поздняя выписка была связана с семейными обстоятельствами и с
особенностями послеродового периода матери. 93,2% новорожденных находились на
грудном вскармливании, 6,8% получали сцеженное грудное молоко в связи с
состоянием матери (послеоперационный период). 65,8% новорожденных в родильном
доме получили препараты витамина К (викасол).
Методы Гемостаз исследовался с помощью реагентов фирмы Bering.
Анализировалось содержании 9-ти прокоагулянтов, данные общекоагуляционных тестов:
активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ)
, тромбиновое время (ТВ), концентрации 5-ти ингибиторов серин-протеиназ:
антитромбина-III (АТ-III), a 1-антитрипсина
(a 1-АТ), протеина С (Prot.C), a
2- макроглобулина (a 2-МГ),
С1-ингибитора (С1-ИН), количество фибронектина (ФН), фактора Виллебранда (ФВ),
высокомолекулярного кининогена (ВМК) и плазминогена (ПГ). В плазме всех детей
определяли содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ).
Агрегацию тромбоцитов на АДФ , ристоцетин и
адреналин у большинства новорожденных оценивали микроскопически (по подсчету
больших, средних, и малых агрегатов в фазово-контрастном микроскопе). Кроме
того, у 39 новорожденных 5-х суток жизни динамику агрегации тромбоцитов на
адреналин и АДФ исследовали с помощью агрегометра (THROMLITE 1006) в течение
10-ти минут.
Результаты исследования
Анализ динамики функциональной активности тромбоцитов дан в табл. №1,
параметров коагуляционного гемостаза у здоровых детей 1-й недели жизни
представлен на таблице №2. Динамика ингибиторов серин-протеиназ - в таблице №3.
Сравнительная характеристика отдельных коагуляционных тестов, а также
агрегационной активности тромбоцитов у новорожденных, получавших и не получавших
викасол даны в таблице №4.
Табл. №1 Агрегационная активность тромбоцитов
(число больших агрегатов в 1 мкл, М± м) *
Параметры |
возраст |
|
При рождении (пуповинная кровь) |
1 сутки n = 35 |
3-4 сутки n = 35 |
6 сутки n = 35 |
Взрослые доноры n = 15 |
АДФ |
29, 3 ± 3, 8 |
4, 7 ± 1, 8 |
8, 6 ± 3, 0 |
5, 7 ± 1, 1 |
48, 7 ± 3, 3 |
Ристоцетин |
30, 6 ± 5, 3 |
25, 5 ± 2, 4 |
32, 3 ± 2, 4 |
28, 7 ± 1, 3 |
40, 1 ± 6, 0 |
Коллаген |
1, 2 ± 0, 9 |
0, 0 |
0, 0 |
0, 0 |
25, 0 ± 4, 0 |
Адреналин |
2, 1 ± 0, 5 |
0, 0 |
0, 0 |
0, 0 |
20, 6 ± 1, 9 |
Примечание: * по данным аспирантов нашей кафедры
Вебер И.Н. и Чумаковой Г.Н.
Таблица 2 Параметры гемостаза у здоровых доношенных новорожденных 1-й
недели жизни ( M = m)
Показатели |
При рождении (пуповинная кровь) |
3-й день |
5-6 дни |
Взрослые доноры |
|
n= 30 |
n = 19 |
n = 49 |
N = 10 |
АЧТВ |
45, 0 ± 10, 0¢ (» 42, 9в 1с)+
|
|
51, 6 ± 0, 2 |
33, 5 ± 3,7 |
ПТВ |
19, 0 ± 2, 1 (» 13, 0 в 1с)+
|
|
16, 8 ± 2, 5 |
12,0 ± 1,0 |
ТВ (сек) |
23, 1 ± 5, 7 (» 23, 5 в 1с)+
|
|
17,2 ± 1,2 |
17, 0 ± 2, 2 |
ФГ (г/л) а) коагуляц. метод |
|
|
2,0 ± 0,05 |
2,9 ± 1,4 |
б) иммунол. метод |
2,9 ± 0,3 |
4,7 ± 0,2* |
4,7 ± 0,3 |
|
II ф % |
67,0 ± 4,0 |
71,2 ± 2,8 |
86,8± 1,7 * # |
|
Y ф % |
92,9 ± 3,4 |
86,8 ± 1,0 |
80,6 ± 0,9* |
|
YII ф% |
71,9 ± 1,2 |
75,6 ± 2,8 |
67,6 ± 1,3 |
98,0 ± 13,2 |
YIII ф% |
101,8 ± 4,1 |
84,7 ± 7,8 * |
81,0 ± 1,1 * |
106,0 ± 21,0 |
IX ф % |
|
86,8 ± 3,8 |
85,4 ± 1,6 |
102,0 ± 8,5 |
X ф % |
61,9 ± 1,5 |
63,5 ± 2,3 |
60,3 ± 2,2 |
|
XI ф % |
79,3 ± 3,3 |
83,6 ± 2,3 |
89,3 ± 2,1 * # |
|
XII ф % |
94,8 ± 2,4 |
96,2 ± 8,1 |
89,1 ± 1,1 * # |
|
ФН % |
0,12 ± 0,01 |
0,16 ± 0,01 |
0,16 ± 0,01 * |
|
ФВ % |
160,0 ± 35,6 |
86,0 ± 20,8 * |
121,8 ± 15,2 * # |
|
ВМК % |
|
89,7 ± 1,6 |
100,8 ± 1,1 * # |
|
ПГ (мкг /л ) |
53,0 ± 0,3 |
49,0 ± 1,0 |
45,0 ± 3,0 |
|
ПДФ (мкг /л ) |
8,9 ± 1,1 |
10,1 ± 2,6 |
13,2 ± 2,6 |
|
СРБ (% детей с ++ ) |
8,3 |
35,7 |
16,6* |
|
a ФП (мкг /л) |
54,1 ± 9,6 |
39,3 ± 1,9* |
41,4 ± 1,7 * |
|
ОМ (г /л ) |
0,19 ± 0,03 |
0,45 ± 0,01 * |
0,42 ± 0,0 * |
|
Примечание : *- р <
0,05 по сравнению с пуповинной кровью ; ¢ цит.
По Foley M.E. и соавт. # р ( 0,05 по сравнению . c 3 cутками ; +
- данные венозной крови в 1-е сутки жизни |
Таблица № 3. Содержание физиологических ингибиторов серин-протеиназ в
динамике первой недели жизни здоровых новорожденных
Показатели |
При рождении Пуповинная кровь |
3-й день |
5-6 дни |
|
n= 30 |
n = 19 |
n = 49 |
АТ-III (г /л ) |
0,15 ± 0,01 |
0,13 ± 0,01 * |
0,17 ± 0,002# |
a 1 АТ (г /л ) |
1,6 ± 0,12 |
1,84 ± 0,04 |
1,8 ± 0,02 |
a 2 МГ (г / л ) |
3,35 ± 0,26 |
3,0 ± 0,005 |
3,07± 0,24 |
Prot. С (% ) |
50,1 ± 1,6 |
69,0 ± 1,9 * |
71,3 ± 0,5 * |
C1 – ИН ( г / л) |
0,15 ± 0,01 |
0,16 ± 0,01 |
0,18 ± 0,01 * |
*- р < 0,05
по сравнению с пуповинной кровью # р ( 0,05 по сравнению . c 3 cутками |
В связи с тем, что часть детей не получала
препараты витамина К в родильном зале, мы сочли необходимым сравнить ряд
гемостазиологических параметров у 2-х групп детей 5-го дня жизни, отличавшихся
по этому критерию.
Таблица №4.Сравнительная характеристика гемостаза у детей 5-х суток жизни,
получавших и не получавших викасол (здоровые дети)
Показатели |
Группа с викасолом n=19 |
Группа без викасола n = 11 |
Р |
АЧТВ (сек.) |
51,6 ± 0 2,0 |
77,2 ± 3,5 |
< 0,05 |
ПТВ (сек.) |
16,8 ± 02, 5 |
24,6 ± 1,2 |
< 0,05 |
YII ф.(%) |
69,8 ± 2,1 |
65,3 ± 1,4 |
> 0,05 |
X ф.(%) |
64,6 ± 1,6 |
55,7 ± 3,8 |
< 0,05 |
Агрегация на адреналин (%) |
Минуты : |
|
|
|
2 |
12,7 ± 2,5 |
11,7 ± 2,5 |
> 0,05 |
5 |
20, 9 ± 3, 4 |
16,0 ± 3,9 |
> 0,05 |
8 |
25,2 ± 3,3 |
16(7± 3, 9 |
< 0,05 |
10 |
28,7 ± 3,2 |
18(4± 1, 7 |
< 0,05 |
Агрегация на АДФ |
Минуты |
|
|
|
2 |
1,5 ± 0,3 |
1,0 (± 0,4 |
> 0,05 |
5 |
2,3 ± 0,4 |
2,0 ± 0,5 |
> 0,05 |
8 |
3,6 ± 0,8 |
3,2 ± 0,9 |
> 0,05 |
10 |
5,1 ± 1,1 |
4,2 ± 1,2 |
> 0,05 |
Агрегация на адреналин взрослых доноров (р <
0, 05 по сравнению с 5 сутками жизни,
n=10) |
2 |
45,0 ± 3,6 |
< 0,05 |
5 |
68,0 ± 4,2 |
< 0,05 |
8 |
81,0 ± 7,9 |
< 0,05 |
10 |
93,0± 11,5 |
< 0,05 |
Обсуждение результатов
Полученные данные комплексного обследования гемостаза в динамике первой
недели жизни и результаты сопоставления их с динамикой переходных состояний
отдельных функциональных систем позволило высказать ряд следующих соображений:
С точки зрения общего гемостатического потенциала ( в первые минуты /часы)
жизни преобладают прокоагулянтные и проагрегантные влияния. Это связано с целым
рядом обстоятельств: 1). стрессовой гиперкатехоламинемией ( известно,
что адреналин является не только агрегантом , но и общим активатором тромбиновой,
кининовой и системы комплемента). 2). Повышенным содержанием АКТГ, СТГ,
ангиотензина –II (АТ-II), альдостерона, также стимулирующие гемостаз. 3).
Поступлением тканевого тромбопластина вследствие травмы сосудов пуповины. 4.)
Физиологической полицитемией .5).Повышенной потерей воды с поверхности кожи,
влияющей на реологические свойства крови. 6.) Временным функционированием
фетальных шунтов влияющим на гемодинамические и, следовательно, функциональные
свойства клеток крови. 7.) Притоком крови с повышенным содержанием кислорода
(аналогично реперфузии) в ранее ишемизированные отделы легких, мышц,
мезентериальные сосуды, что может активировать лейкоциты и эндотелиоциты. 8).
Транзиторной активацией гликолиза и ацидоза 9). Повышенным эритродиерезом,
приводящим к поступлению АДФ и других веществ, активирующих тромбоциты и их
адгезию. 10.) Стимулирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов невысоких
концентраций непрямого билирубина, отмечаемых в эти сроки (влияние различных
концентраций билирубина на агрегационную активность тромбоцитов пуповинной крови
и взрослых доноров in vitro изучалось нашим сотрудником Ивановым Д.О. в
специальных стендовых опытах).
Тромбогенную направленность гемостаза при рождении подтверждают наши
лабораторные данные ( см. табл 1 и 2 , показатели пуповинной крови) :
1) Повышенная агрегация на ристоцетин,
сохраняющаяся в течение всей первой недели жизни. 2) Повышенная в АДФ- агрегация
тромбоцитов только пуповинной крови (в венозной крови , уже через несколько
часов она оказывается в 6 раз более низкой). 3) Присутствие именно в пуповинной
крови больших агрегатов при использовании коллагена и адреналина; (в венозной
крови, в течение всей 1-й недели жизни они вообще не определяются) 4) Высокий
(160%) уровень ФВ (обеспечивающего прежде всего адгезию активированных
первичными индукторами тромбоцитов к субэндотелию, микрофибриллам и коллагену в
месте травмы сосудов. Его уровень адекватен высокой ристоцетин/ агрегации 5)
Высокие концентрации Y, YIII, XII факторов,
свидетельствующие об активации внутреннего пути коагуляции. 6) Относительно
низкое содержание продуктов деградации фибрина/ фибриногена (статистически не
оличающееся от нормы). Примечательным являются 2 обстоятельства: 1. Существенные
различия между данными пуповинной крови и венозной 1-х суток жизни по
показателям ПТВ и агрегации тромбоцитов, что, вероятно отражает особенности
механизмов поддержания баланса местного гемостаза и влияние плацентарных
факторов. 2. Разнонаправленность тромбоцитарного и плазменного компонентов
гемостаза, сочетающуюся с повышенной свертываемостью цельной крови.
Анализ таблиц №№ 1, 2, 3 указывает на то, что баланс в системе
гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами:
тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза "уравновешивается":
1) Низкой прокоагулянтной активностью (главным образом, за счет печеночных
факторов), 2) Низкой адреналин- агрегацией ( ее связывают со снижением или
блокадой адренорецепторов на тромбоцитах., что при гиперкатехоламинемии
препятствует развитию тромбозов) 3) Низким содержанием плазминогена,
возможно связанным с его потреблением в ходе активного фибринолиза.. 4) Фактор
адгезии -ФН, именно в этот момент -низкий. 5) Повышенное содержание ПДФ
(антикоагулянта и антиагреганта) также препятствует тромбозу. Обращает на себя
внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического
каскада X ф., что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности
адаптации в коагуляционном звене (см. табл. 1).
Тромботическим осложнениям также препятствуют: 1). Транзиторная
гипокальцемия (отмечаемая в эти же сроки. 2). Задержка воды (вследствие
повышенной продукции вазопрессина и альдостерона. 3) Повышенным кровоснабжением
легких, стимулирущим их метаболическую активность с
общей фибринолитической направленностью регионарного гемостаза. По нашим данным,
максимальная концентрация a 2-МГ приходится именно на первые сутки,
то есть после расправления легких.
В последующие 2-3 сутки возникают новые факторы, влияющие на гемостаз и
требующие дополнительных механизмов поддержания гемореолгии и транспорта
кислорода.: 1).Транзиторная потеря массы тела и гипогидратация 2)
.Окончательное функциональное закрытие Боталлова протока при сохранении
возможности бидиректорального шунта, что
гемодинамически влияет на состояние клеток крови и, следовательно, их вклад в
гемостаз 3).В эти дни отмечается максимально низкое давление в легочной артерии
и транзиторная гипервентиляция ( влияющая на газовый состав крови и усиленную
работу дыхательных мышц. 4.) Имеет место выраженная миграция лейкоцитов в ткани.
5).Транзиторный катар кишечника и начало всасывания молока, следовательно
усиление мезентериального (портального) кровообращения. 6).Возможен мочекислый
инфаркт ( следовательно, нарушение продукции урокиназы ( обладающей эффектом
неферментного фибринолиза). 7).Начало полового криза - “лишение эстрогенов”,
обладающих антигемостатическими свойствами. 8).Транзиторный гипотиреоидизм (эти
гормоны обладают антикоагуляционным эффектом). 9).В эти сроки выявляются
минимальные концентрации кортизола. 10). Инволюция фетальной коры надпочечников,
продуцировавшей андрогены - стимуляторы гемостаза. 11) Катаболическая
направленность обмена сопровождается на 4-й день максимальным уровнем жирных
кислот в крови.
На наш взгляд, большинство перечисленных факторов вызывают повышенную
напряженность всей гемостатической системы . Согласно нашим исследованиям,
3-и сутки жизни характеризуются соответствующей сменой ситуации в системе
гемостаза: максимальный разброс отмечается : YII,
YIII, IX, XII факторов, ВМК, АТ-III,
PrC, a 1-АТ, ПДФ, Mg. При этом усиливается
общая гипокоагуляционная и гипоагрегационная тенденции : снижаются уровни
(средние значения) V, VIIIф.; адгезия более обеспечивается возрастанием ФН при
одновременном снижении ФВ.(см.табл 2) 2) Изменяется профиль ингибиторов: вместо
АТ-111, повышаются уровни (средние значения) Prot..C, a
1-АТ и С-1ИН. Возможно, последний является реакцией на предшествующую
активацию фибринолиза, ингибитором которого он является. Нельзя забывать,
что он является общим ингибитором контактной активации плазменных протеах.
Максимально низкий уровень АТ-III на третьи сутки подтверждает общее наблюдение
о наибольшей напряженности механизмов адаптации в эти сроки и механизмов
гемостаза в том числе. На этом же сроке отмечен самый высокий процент детей с
повышенным содержанием ПДФ - 77,7%, в то время как в пуповинной крови здоровых -
лишь у 35,5%. Можно предположить, что гипокоагуляционная направленность
гемостаза в эти сроки служит обеспечению микроциркуляции в условиях
гемодинамической адаптации в 3-4 сутки, то есть является биологически
целесообразной. Этому соответствует и транзиторная гипокальцемия.. Непрямой
билирубин ( существенно повышенный в данный период- тормозит агрегацию
тромбоцитов, то есть физиологическая желтуха на разных сроках может выполнять и
регуляторную миссию, тем более что билирубин обладает и антиоксидантным
эффектом).
К концу 1-й недели продолжается анатомическое закрытие (то есть процесс
асептического воспаления) артериального протока; сохраняется функционирование
аранциева протока, что создает возможность попадания части крови , оттекающей от
кишечника, непосредственно в большой круг кровообращения, минуя печень
(напомним, что это совпадает с фазой “нарастающего инфицирования кишечника”.
Гормональная ситуация существенно меняется: постепенно выводятся плацентарные и
материнские гормоны и начинают активно функционировать собственные гипофиз и
щитовидная железа; меняется уровень катехоламинов и глюкокортикоидов; снижается
уровень перекисного окисления липидов.
В системе гемостаза в эти сроки отмечается: повышение содержания IIф,
XIф, ФВ, ВМК; стабильным остаются уровни Хф и ПГ;
снижается концентрация Yф и YIIIф, XIIф и острофазовых белков. Уровни
ведущих ингибиторов тромбина - АТ-III и Prot.С, а также - С1-ИН повышаются.
Активация последнего, по-видимому, способствует
стабилизации гемодинамических, гемостатических и завершению воспалительных
процессов. Число новорожденных с уровнем ПДФ выше нормы снижалось по сравнению с
3-м днем, но оставалось повышенным, что подтверждает наличие у большинства
здоровых новорожденных латентно текущего рассеянного свертывания.
Выявлены некоторые различия в гемостатических параметрах у детей, получавших
и не получавших викасол, (табл. 4). Так на 5-е сутки жизни АЧТВ и ПТВ у
новорожденных, не получавших викасол было достоверно и значительно удлинено (АЧТВ
- в среднем составляло 52 и 77 сек. соответственно), а ПТВ - в среднем 17 и 24
сек. соответственно., а по ПТВ: 24 и 17сек. соответственно, что указывает на
склонность детей без такой профилактики к гипокоагуляции. Эти данные еще раз
подтверждают нашу точку зрения о необходимости введения препаратов витамина К
всем детям в родильном зале. Данные агрегации с адреналином указывают также на
гипоагрегацию у новорожденных, не получавших викасол. Различия на 8-10 минуте
статистически достоверны. Обращает на себя внимание и более широкий диапазон
колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасола.
Таким образом, анализ свидетельствует, что различные параметры имеют
максимальную вариабельность на разных сроках, наибольшая напряженность,
изменение концентраций и динамики прокоагулянтов имели место на 3-и сутки.
Однако, ряд факторов сохраняют стабильность в течение всей 1-й недели жизни
Анализируя общую динамику отдельных гемостатических параметров, нам
представляется возможным истолковать в положительном для здорового
новорожденного ключе общеизвестный факт широты диапазона колебаний
функциональной активности тромбоцитов, прокоагулянтов и антикоагулянтов:
широкий размах колебаний параметров у одного и того же ребенка в процессе
общей адаптации - показатель активного участия и наличия резервных возможностей
данной системы, реагирующей на быстроменяющиеся метаболические, гормональные,
гемодинамические и другие изменения, в том числе иммунологические.
Подтверждением этого может служить:1. Отсутствие у здорового новорожденного
клиники тромбозов и геморрагий, несмотря на гиперкатехоламинемию, активацию
фибринолиза, низкую активность АТ-III, колебания агрегации. Отсутствие
колебаний, по нашему мнению, свидетельствует об ограничении возможности
приспособления к дополнительным возмущающим воздействиям, например, охлаждению,
катетеризации, оперативному вмешательству и др. 3. Разнообразие комбинаций
концентраций про - и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов
тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же новорожденного в разные
временные отрезки жизни без клиники тромбо-геморрагических осложнений
(индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами
гомеостатической адаптации. Выявлены механизмы поддержания баланса на
различных этапах адаптации. Они касаются как особенностей адаптации внутри
отдельных звеньев системы гемостаза так и между компонентами системы:
коагуляционным, тромбоцитарным и сосудистым.
В Ы В О Д Ы.
1.Переходные состояния новорожденного представляют собой динамичные
перестройки всех функциональных систем и сопровождаются у здорового
новорожденного адекватными изменениями в системе гемостаза,
обеспечивающими адаптационные процессы. Динамика общего гемостатического
потенциала может не отражать особенностей регионарного гемостаза. Различия
показателей пуповинной и венозной крови подтверждает наличие ауторегуляции
регионарного гемостаза.
2.Колебательный характер большинства гемостатических параметров у одного и
того же здорового доношенного новорожденного в раннем неонатальном периоде
является физиологическим явлением, обеспечивающим адаптацию всех систем к
внеутробной жизни.
3.Полифункциональность клеток, обеспечивающих
гемостаз, многих белков коагуляционного каскада и антикоагуляции, являющихся
одновременно медиаторами “острофазового ответа”, регуляторами гемодинамики,
сосудистой проницаемости и клеточных функций позволяет приспосабливать агрегацию
и гемореологию к изменениям функционирования различных систем организма. На
различных сроках раннего неонатального периода у здоровых детей механизмы
обеспечения баланса в системе гемостаза различны.
4.Разнообразие комбинаций концентраций про - и антикоагулянтов в сочетании с
разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же
здорового новорожденного в разные временные отрезки жизни без клиники
тромбо-геморрагических осложнений (индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную
связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации.
5. Имеются известные пределы колебаний, то есть физиологические границы,
выход за которые повышает риск как тромботических, так и геморрагических
осложнений, поэтому однократное определение любого
из них не является диагностически значимым, так как может отражать
компенсаторный механизм и необходимо комплексное, динамическое наблюдение с
учетом периода адаптации.
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|
|