Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Алкогольная болезнь печени
Из всех пищевых продуктов, употребляемых человеком, наиболее часто к
возникновению зависимости приводит алкоголь, что прослеживается во всем мире,
особенно в странах Европы и США. Менее зависимы от алкоголя народы Азии, за
исключением японцев.Существует прямая связь между алкогольной зависимостью и
повреждением печени: злоупотребление алкоголем ведет к развитию алкогольной
болезни печени (АБП), которая проявляется тремя основными формами - стеатозом,
гепатитом и циррозом.
Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам и его опасные и безопасные
дозы уже давно определены. Вместе с тем прямой корреляции между степенью
поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено.
Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на
протяжении 10-12 лет вызывает риск развития АБП. Однако от тяжелых поражений
печени - гепатита и цирроза - страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в
опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенез алкогольной болезни
помимо прямого токсического эффекта этанола вовлечены наследственные факторы и
воздействие окружающей среды.
Метаболизм алкоголя
В метаболизме алкоголя участвует несколько ферментативных систем (рис.
1), конвертирующих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция
алкогольдегидрогеназы (АДГ), печеночная фракция АДГ и система этанолового
микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р-450 2Е1. Далее
ацетальдегид альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) метаболизируется в ацетат.
Печень представляет собой основной орган, где осуществляется метаболизм этанола.
Однако выявление желудочной фракции АДГ дает основание считать желудок первым
органом, в котором происходит окисление этанола. В желудке лимитируется
количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, что
потенциально предупреждает ее алкогольное повреждение. Известно, что активность
желудочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего
пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (аспирин,
антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной
фракции АДГ. Несмотря на эти факты, значение желудочной АДГ и самого желудка в
метаболизме этанола находится в стадии исследования.
Патогенез развития АБП и роль генетических факторов
В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма
алкоголя при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV
классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе
локализована на четвертой хромосоме. Печеночная АДГ - цитоплазматический
фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не
превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1,
АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых a,
b и g. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что
может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами.
Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (см. таблицу).
Гены печеночной АДГ и их полиморфизм
АДГ1: aльфа |
АДГ2: бетта |
АДГ3: гамма |
альфа |
АДГ2*1: бетта1
АДГ2*2: бетта2 |
АДГ3*1: гамма1
АДГ3*2: гамма2
АДГ3*3: гамма3 |
Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени
Аллели b1 и g1, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь.
Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в
достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же
популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует
ацетальдегид по сравнению с другими лицами.
Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и
раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные
особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно
чаще выявляется аллель g1, в сравнении с контролем.Важным фактором развития АБП
является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации
алкоголя.
При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его
метаболизме принимает на себя система эганолового микросомального окисления. Она
является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять
на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д.
Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно,
приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и
прогрессированию поражения печени.
АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление
основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид - потенциально
токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он
кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как
покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 - нормальный
аллель, в то время как АЛДГ2*2 - абнормальный. Приблизительно 50% японцев и
китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще
отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя.
Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за
плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у
них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП
развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе.
Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*1/2*2 приводит к более частому
повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*1/2*1. В
группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен.
У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя,
за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от
цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более
низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин
поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также
гормональные факторы.
Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в
эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности
употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов,
способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве
независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.
Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск
инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного
повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом
гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших
кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками
поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными
алкоголиками.
Формы алкогольной болезни печени
Существуют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз,
гепатит и цирроз. Некоторыми авторами выделяется также перивенулярный фиброз,
который, минуя стадию гепатита, может способствовать формированию цирроза
печени. При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются
свободные радикалы, которые поддерживают воспалительный процесс и вызывают
повреждение ткани печени через перекисное окисление липидов.
Употребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную
стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки,
высвобождающие, в свою очередь, цитокины для регуляции воспалительного
процесса.При употреблении алкоголя повышается уровень цитокинов, что приводит к
прогрессированию алкогольного гепатита. В формировании конечной стадии АБП -
цирроза - принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки,
взаимодействующие друг с другом.
В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации
цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют
запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание
фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки
кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает
активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита -
ацетальдегида.
Диагностика АБП
Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах
принимается алкоголь. Практические врачи даже после тщательной беседы с
пациентом могут выявить приблизительно 25% алкоголиков, остальные стараются
скрыть свою зависимость. Помочь в данной ситуации могут специальные тесты, самым
распространенным из которых является CAGE-вопросник (см. приложение № 1). Ответ
"да" на два или более вопроса считается позитивным тестом и свидетельствует о
скрытой алкогольной зависимости у данного пациента. Специалистами ВОЗ разработан
тест "идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя" (см.
приложение № 2). Позитивным данный тест считается при положительном ответе на 8
и более вопросов из 10.
Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Наиболее часто при
осмотре пациента можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков:
гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая
полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, асцит, спленомегалия,
расширение подкожных вен брюшной стенки.
Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание на превышение
активности АсАТ над АлАТ. Соотношение активности АсАТ/АлАТ составляет 1,5:2.
Характерным лабораторным тестом может быть и повышение концентрации
гаммаглютамилтранспептидазы (g-ГТ). У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более
50 г в день, может увеличиваться средний объем эритроцитов.
При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами
трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может
определяться иммунологическим или электрофоретическим методами. При употреблении
алкоголя в дозе более 60 г в день чувствительность данного показателя для мужчин
составляет 81 %, у женщин он менее информативен.
Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между
алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии поражения (стеатоз,
гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически
неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих
злоупотреблять алкоголем (рис. 2 и 3). Повторные биопсии печени выполняются при
подозрении на усугубляющееся течение болезни.
Режим повторных биопсий выбирается индивидуально для конкретного клинического
случая (в среднем 1 раз в год при подозрении на переход стеатоза в гепатит или
гепатита в цирроз). Пациентам с циррозом печени биопсия выполняется только при
подозрении на гепатоцеллюлярную карциному и отсутствии противопоказаний.
Лечение
Основной принцип лечения АБП - воздержание от употребления алкоголя.
При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное
развитие патологического процесса. Поскольку верифицировать абстиненцию довольно
сложно, в данной ситуации поможет исследование концентрации бедного углеводами
трансферрина.
Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность - 25-35 ккал и
1-1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в день. Для пациентов с острой
энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г в день до улучшения
состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум
до 0,5 г/кг в день. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять
алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются.
Рис. 2. Морфологическая картина
алкогольного стеатоза печени
Рис. 3. Морфологическая картина алкогольного гепатита
Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного
гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности.
S-аденозилметионин (гептрал, фирма "Knoll", Германия) представляет
собой природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и
играет ключевую роль в метаболизме печени. В организме S-аденозилметионин
образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента
S-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за
счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает
продукцию антиоксидантов (например, цистеина и глютатиона).
В результате этих эффектов повышается элиминация свободных радикалов и других
токсических метаболитов из гепатоцитов. Клинические исследования свидетельствуют
о том, что использование гептрала в лечении АБП повышает уровень глютатиона в
ткани печени , а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов
(особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным циррозом печени
классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение гептрала приводит к
снижению летальности с 29 до 12%.
Гептрал обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП,
так как ацетальдегид проходит через гематоэнцефалический барьер. Другой
актуальный аспект применения гептрала связан с тем, что злоупотребление
алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться
симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может
приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг.
Благоприятное воздействие гептрала у таких больных обусловлено его
антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью.
Гептрал вначале назначают парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или
внутримышечно в течение 10-14 дней, а затем по 400-800 мг (1 -2 таблетки) 2 раза
в день. Продолжительность курса лечения - в среднем 2 мес. Препарат не следует
назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности.
Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н) - очищенная смесь
полиненасыщенных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина), полученных из
соевых бобов. Перспективное направление использования препарата основано на его
способности предупреждать трансформацию стеллатных клеток в
коллаген-продуцирующие клетки и повышать активность коллагеназы. Кроме того, он
уменьшает степень окислительного стресса и способствует разрушению коллагена. В
эксперименте на бабуинах показана способность полиненасыщенных фосфолипидов
предотвращать развитие фиброза и цирроза печени. Исследования в этом направлении
продолжаются.
Трансплантация печени - единственный эффективный метод лечения
терминальных стадий ее поражения, в том числе АБП. В США среди пациентов,
подвергающихся трансплантации печени, больные с терминальной стадией АБП
составляют приблизительно 27%. Инфицирование их вирусом гепатита С не оказывает
принципиального влияния на выживаемость после указанной операции.
Необходимым условием трансплантации является 6-месячный срок абстиненции перед
ее проведением. По разным донным, от 10 до 80% больных после трансплантации
печени возвращаются к употреблению алкоголя.
Другие направления в лечении АБП
Анаболические стероиды - изменяют синтез нуклеиновых кислот и
белков. У истощенных пациентов указанные средства в качестве дополнения к
диетотерапии могут продлить сроки выживаемости.Однако они отличаются
потенциальной гепатотоксичностью и должны применяться с большой осторожностью.
Колхицин - имеет свойство уменьшать вызванные алкоголем воспалительный
ответ и отложение коллагена в печени. В одном из клинических исследований
показано достоверное увеличение продолжительности жизни с 3,5 года у пациентов
контрольной группы до 11 лет у леченных колхицином больных с обратным развитием
фиброзной ткани, что было подтверждено повторными биопсиями.
Силимарин - активный ингредиент расторопши пятнистой (остропестрой) -
обладает способностью к нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции.
Улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину ткани печени
у больных АБП. Кроме того, препятствует перекисному окислению липидов и
пролиферации лимфоцитов.
Инсулин и глюкагон - в эксперименте на животных способствуют
нормализации печеночных ферментов. Вместе с тем существующая опасность
гипогликемии резко ограничивает активность в ходе дальнейших исследовании в этом
направлении.
Д-пеницилламин - уменьшает фиброгенез и предупреждает прогрессирование
АБП. У пациентов с алкогольным гепатитом использование препарата способствует
уменьшению гепатоцеллюлярного некроза и отложения коллагена. Необходимы
дальнейшие исследования эффективности данного лекарственного средства.
Пропилтиоурацил - способен уменьшать потребность гепатоцитов в
кислороде и снижать степень гипоксии в перивенулярной зоне больных АБП. Также
требуются дальнейшие исследования.
Налтрексон - антагонист опиоидных рецепторов - изучается в аспекте
воздействия на ментальный статус больных с алкогольной зависимостью.
Заключение
Алкогольная болезнь печени - проблема не только здравоохранения, но и
всего общества. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные
программы. Залогом успеха является лечение алкогольной зависимости, так как на
любой стадии болезни абстиненция приводит к улучшению ее течения. К сожалению,
на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при воздержании от приема
алкоголя. Материальные затраты на лечение таких пациентов очень велики. Так, в
1993 г. в США на лечение пациентов с разными формами АБП израсходовано 2,5 млрд
долларов, 60% из которых составили затраты на больных циррозом печени. Поиск
новых лекарственных веществ и лечебных схем для больных АБП продолжается.
Список литературы
1. Алкогольная болезнь печени (по материалам круглого стола) // Рос. журн.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1993. - Т. 1, №2. - С.6-11.
2. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности гептрала у больных с
хроническими диффузными заболевания ми печени с синдромом внутрипеченочного
холестаза // Клин. мед. - 1998. - Т. 76, №10. - С.45-48.
3. Abittan Ch., Lieber Ch. Alcoholic liver disease //Clin. Perspect. in
Gastroenterol. - 1999. - Sept. Oct. - P.257-263.
4. Brown S.A., Inaba R.K., Gillin J.C. et al. Alcoholism and affective disorder:
Clinical course of depressive symptoms // Amer. J. Psychiatry - 1995. - Vol.
152. - P.45-52.
5. Di Perri T., Sacco T. et al. Ademethionine in the Treatment of Chronic
Hepatic Disease:A Multicenter Study // Gastroenterol. Internat. - 1999. - Vol.
12. - N2 - P.62-68.
6. Friedman L., Keefee E. Ed. by Hand book of Liver Disease. - Churchill
Livingstone, 1998. - P.85-95.
7. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvescular steatosis and
steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // J.
Hepatol. - 1997. - Vol. 26, suppl. 1. - P.13-23.
8. Schiff E., Sorrell M., Maddrey W. Ed. by Diseases of the Liver. Eight
edition. - Lippincott Raven, 1999. - Vol. 1. - P.943-977.
9. Seyoum G., Persaud T. V. N. In vitro effect of s adenosyl methionine on
ethanol embryopathy in the rat //Exp. Toxic. Pathol. - 1994 - Vol. 46. -
P.177-181.
10. Sherlock S., Dooley J.Diseases of the Liver and Biliary system.10th edition.
- 1997. - P.385-400.
Приложение №1
Вопросник: CAGE
- Ощущали ли Вы когда-либо потребность сократить употребление алкоголя?
- Раздражает ли Вас упоминание окружающими о злоупотреблении Вами спиртными
напитками?
- Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя?
- Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?
Ответ "да" на два или более вопроса считается позитивным тестом, что
свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости данного пациента.
Приложение №2
Идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя
Анкета
- Часто ли Вы употребляете алкоголь?
(0) - никогда, (1) - раз в месяц или реже, (2) - 2-4 раза в месяц, (3) - 2-3
раза в неделю, (4) - 4 раза в неделю или чаще.
- Сколько рюмок алкогольных напитков Вы выпиваете в обычный день?
(0) - 1 или 2, (1) - 3 или 4, (2) - 5 или 6, (3) - 7-9, (4) - 10 и более.
- Часто ли Вы выпиваете 6 или более рюмок за один раз?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) -
еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Осознавали ли Вы в течение последнего года, что Вам трудно удержаться от
дальнейшего приема спиртных напитков?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) -
еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Сколько раз за прошедший год Вы не вышли на работу на следующий день после
приема алкоголя?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (?) -
еженедельна, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Сколько раз за году Вас возникает потребность похмеляться?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) -
еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) -
еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Сколько раз за прошедший год Вы не могли вспомнить события прошедшего
вечера, когда Вы употребляли алкоголь?
(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) -
еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
- Были ли в Вашей жизни случаи получения травм или нанесения травм другим
лицам в состоянии алкогольного опьянения?
(0) - нет, (1) - да, но не за прошедший год, (2) - да, в течение прошедшего
года.
- Предлагалали ли Вам родственники, друзья или медицинские работники
сократить объем и частоту употребления алкоголя?
(0) - нет, (1) - да, но не за прошедший год, (2) - да, в течение прошедшего
года.
Статья опубликована на сайте
http://www.medolina.ru