Испытано первое в мире лекарство от преждевременного старения
Прогерия — редкая генетическая аномалия, ведущая к ускоренному старению и преждевременной смерти — до сих пор считалась совершенно неизлечимой. Группа американских ученых впервые добилась значительных успехов в лечении прогерии (к сожалению, пока только у мышей), о чем сообщается в последнем номере журнала Science.
Существует несколько разновидностей прогерии, самая тяжелая из которых — так
называемый синдром Хатчинсона-Гилфорда, или детская прогерия. Больные этой
страшной болезнью начинают стремительно стареть, не дожив и до двух лет. К
десяти годам они похожи на глубоких стариков (хотя рост их обычно не превышает 1
м), а в возрасте 12-14 лет большинство из них умирает от старческих инфарктов.
Лишь единицы доживают до двадцатилетнего возраста. По уровню умственного
развития такие дети не уступают сверстникам, а часто и опережают их. К счастью,
болезнь эта очень редкая (один больной ребенок на несколько миллионов;
иллюстративный материал к этой болезни можно найти в медицинском атласе:
S.S.Gellis, M.Feingold. Atlas of Mental Retardation Syndromes, 1968).
Причина болезни
Редкость синдрома Хатчинсона-Гилфорда затрудняет его изучение. Тем не менее в
последние годы удалось установить, что основной причиной болезни является
мутация, меняющая структуру белка преламина А. Этот белок участвует в создании «внутреннего
каркаса» клеточных ядер. В клетках больных прогерией ядерные оболочки
сморщиваются, ядра приобретают неправильную форму. Такие клетки не могут
нормально делиться. В результате организм не только перестает расти, но и теряет
способность заменять отмирающие клетки новыми, что и приводит к ускоренному
старению.
У здоровых людей и животных белок преламин А перед тем, как приступить к
исполнению своих «обязанностей», претерпевает ряд превращений. Сначала
специальный фермент фарнезилтрансфераза прикрепляет к одному из его концов
молекулу фарнезила. Затем фарнезилированный преламин А транспортируется в ядро.
Фарнезил, вероятно, служит чем-то вроде условного сигнала, благодаря которому
молекулы-транспортеры « понимают » , что данный белок должен быть доставлен на
внутреннюю сторону ядерной оболочки. Наконец, фермент ZMPSTE24 отрезает у
доставленного «по адресу» преламина А тот самый кончик, к которому был приделан
фарнезил. В результате получается « зрелый » белок ламин А.
Нарушение любого из этих этапов чревато опасными последствиями. У больных
детской прогерией преламин А изменен таким образом, что фермент ZMPSTE24 не
может отрезать у него фарнезилированный кончик. В результате белок, уже
встроенный во внутренний каркас ядерной оболочки, остается « недоделанным » ,
дефектным.
Как исправить генетическую аномалию?
К сожалению, способов заставить фермент ZMPSTE24 отрезать фарнезилированный
конец у измененного преламина А пока не найдено. Из всех этапов созревания
ламина А медицинскому вмешательству поддается лишь этап фарнезилирования (когда
к преламину прикрепляется фарнезил). Эту операцию проделывает специальный
фермент — фарнезилтрансфераза, а активность почти любого фермента можно подавить
при помощи специальных лекарственных препаратов.
Последствия такого вмешательства могут быть двоякими. С одной стороны, преламин,
возможно, будет менее эффективно доставляться по месту своего назначения — на
внутреннюю сторону ядерной оболочки. Это плохо. С другой стороны, те молекулы
преламина, которые все-таки попадут, куда надо, будут нефарнезилированными, то
есть более похожими на нормальный «зрелый» ламин А. Это хорошо. Стало быть, весь
вопрос в том, какой из эффектов — положительный или отрицательный — окажется
сильнее.
То, что отрицательный эффект будет, ученые понимали заранее. Дело в том, что
вещества, мешающие работе фарнезилтрансферазы (farnesyltransferase inhibitors,
FTI) испытывались как возможное средство лечения рака: они подавляют деление
клеток. Но предварительные эксперименты с отдельными клетками больных прогерией
показали, что положительный эффект тоже есть: применение FTI снижает деформацию
ядерных оболочек. Информацию о предварительных результатах экспериментов можно
найти здесь.
Прогерию можно лечить! По крайней мере, у мышей
И вот дело дошло до экспериментов на мышах. Опыты проводились на искусственно
выведенной линии мышей с отключенным геном ZMPSTE24. Эти мыши, как и следовало
ожидать, страдают ярко выраженной прогерией, поскольку у них просто нет белка,
способного отрезать фарнезилированные концы преламина А.
Результаты получились не идеальные, но все-таки весьма обнадеживающие.
Применение FTI хоть и не привело к полному исчезновению симптомов прогерии, но
очень сильно их ослабило. Без лечения мыши из данной линии начинают умирать от
старости в возрасте около 4 месяцев (для сравнения, здоровые мыши живут до двух
лет и более); лишь около половины особей доживает до 20-и недельного возраста.
Однако из 13 мышей с отключенным геном ZMPSTE24, получавших лекарство (FTI), до
20 недель не дожила лишь одна.
Мыши с отключенным геном ZMPSTE24 уже в возрасте 14 недель дряхлеют настолько,
что полностью теряют способность удерживаться в положении «вверх тормашками»,
уцепившись лапками за металлическую решетку. Половина мышей, принимавших FTI,
успешно справлялась с этим акробатическим трюком даже в возрасте 20 недель.
В целом положительный эффект от лечения FTI у мышей, больных прогерией, оказался
явно сильнее отрицательного. Но если давать FTI здоровым мышам (у которых ген
ZMPSTE24 нормально работает), это приводит к замедлению роста.
Судя по всему, уже в ближайшем будущем врачи смогут заметно облегчить участь
несчастных детей, больных «детской прогерией».
Источник: Svobodanews.ru