Легочная гипертензия в детском и юношеском возрасте

Этиология, патология, патогенез и патофизиология

У плода вазоконстрикция сосудов легких с уменьшением легочной перфузии вполне физиологична.

Reagibilitat фетальных сосудов легких являясь подготовкой к постнатальному падению сопротивления сосудов легких и уже проявляется за несколько недель до срока. Постнатальная адаптация легочного кровотока характеризуется переходом от внутриутробной сосудистой системы с высоким сопротивлением сосудов к циркуляции с пониженным сопротивлением сосудов и высокой сосудистой растяжимостью. С этим связано и относительное снижение мышечной массы правого желудочка.
Пульмональная гипертензия (РН) согласно определению возникает тогда, когда повышается соответ-ствующее возрасту легочное артериальное давление или имеет место недостаточное постнатальное снижение. У детей и подростков это соответствует в состоянии покоя среднему легочно-артериальному давлению >20 mmHg на уровне моря и 25 mmHg в горах.

Следует различать

• oбратимый симптом пульмонально-артериальной вазоконстрикции и
• картину заболевания легочная гипертензия.

В анализе механизмов приводящих к повышенному легочно-артериальному давлению важно представлять, что пульмонально-артериальное давление (РАР) определяется 3 факторами, выражающимися следующей математической формулой:

PAP=LAP+Qp x Rp

При этом LAP - это давление в левом предсердии, Qp - сердечный объем за единицу времени прохо-дящий через сосуды легких, и Rp - сопротивление сосудистого ложа, противостоящее этому потоку. Эти три возможности, по отдельности или в комбинации должны учитываться у каждого пациента с повышенным пульмонально-артериальным давлением.

Причины РН, таким образом, весьма многообразны. Различные формы РН согласно классификации ВОЗ подразделяются на 5 групп (табл. 1). Они включают первичные и вторичные механизмы. Соот-ветственно различается и патогенез и, связанная с ним стратегия лечения. 
 

С клинической точки зрения следует проводить различия между :

• Острым и хроническим РН,
• Прекапиллярной и посткапиллярной РН, а также
• РН с или без нарушения соотношения вентиляция/перфузия.

Персистирующая пульмональная гипертензия новорожденных (PPHN) предсталяет особую форму. С педиатрической перспективы РН-формы чаще всего подразделяются на 3 категории и даже таковые развившиеся на фоне :

• Первичного легочного забоелвания сосудов,
• Врожденных или приобретенных пороков сердца,
• Альвеолярной гипоксии.

В некоторых случаях бывает затруднительно провести различия между первичной, этиологически в данное время еще не четко определяемой пульмональной гипертензией, и вторичной РН (SPH). В течении заболевания обеих форм легочное повышенное давление приводит к развитию гистологически почти идентичной картины в сосудистой системе легких.

Патология

Патологические изменения при первичной легочной гипертензии (РРН) характеризуются гиперплазией интимы, гипертрофией медии, пролиферацией адвентиции, облитерацией мелких артерий и иногда васкулитом. Ни для одной из форм РН нет патогномоничной гистопатологии. Heath u. Edwards подразделяют выявленные гистопатологические изменения при РН, вследствие врожденных пороков сердца, на 6 степеней тяжести (табл. 2). 
 

Была предпринята ее модифкация Hayworth, Wagenvoort and Rabinovitch et al. Развитие гистопатологических изменений лучше всего характеризуется исследованиями, проведенными на пациентах с пороками по типу лево-правостороннего шунта. Степень А модифицированной классификации описывает распространенность гладких мышечных клеток в норме лишенных мышечных клеток сосудах. При этом оказывается, что силы растяжения и срезывания вызывают дифференцировку клеток предшественников (перицитов) в зрелые клетки гладкой мускулатуры (SMA). Степень В характеризуется дополнительной гипертрофией мышечных артерий.

При легкой форме (степень В1) медиа тоньше, чем в 2 кратная общая толщина стенки, при степени В2 она в два раза толще. Степень С, в соответствии с гистологическими данными классификации Heath-Edwards, связана с утратой более 50% площади поперечного сечения артерии. Патофизиологические последствие этого - повышение давления в легочном круге кровообращения до уровня системной циркуляции. Плексиформные поражения, чаще всего располагающиеся дистально от места обструкции сосуда, также называются и неопластическими поражениями, которые отражают нарушение регуляции роста эндотелия. В зависимости от стадии заболевания выявляется также как высокая экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, так и рецепторов сосудисто эндотелиального фактора роста. Они представляют ангиогенетический ответ на триггер, вызывающий заболевание. Целенаправленные воздействия на эти патологические процессы возможно могли бы стать для заболевания РРН и SPH решающими терапевтическими опциями, которые иначе, в противном случае в прогрессирующей стадии (Heath-Edwards, степень IV-VI), могут и так сохраняться, или даже прогрессировать, когда вызвавшая их причина устранена.

Патогенез

Первичная легочная гипертензия.
Первичная пульмональная гипертензия это хронически прогрессирующее, ограниченное сосудистым ложе легких, заболевание без, в настоящее время установленной причины, которое в любом возрасте может стать симптоматичным. РРН, с клинически проявляющейся частотой в настоящее время 2 пациента/млн. жителей, после пубертатного развития преобладает среди женского пола в соотношении 3:1. РРН встречается как спорадически, так и в семейной форме.

Для семейной формы РРН (FPPH) в настоящее время в отношении 6-12% зарегистрированных случаев, по всей вероятности достигая 30% и выше, у взрослых предполагается аутосомно-доминантный тип наследования с вариабельной пенетрантностью. Это означает, что не каждый носитель гена заболевает. Для РРН в детском возрасте также обсуждается аутосомно-рецессивный путь наследования. Выявлена связь аутосомально-доминанатного типа наследования с локусом гена 2q33. Идентифицированный ген этого региона кодирует, так называемый, "bone morphogenetic protein receptor II" (BMPR2), который является поверхностным рецептором клетки и относится к семейству TGF-b-Typ II рецепторов (TGF-b : tranforming growth factor-b). Мутации BMPR2 оказывают влияние на способность эндотелиальных клеток нормально реагировать на повреждающий стимул. Некоторые bone morphogenetic proteins (BMP) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и индуцируют в культурах некоторых типов клеток апоптоз.

Естественная ингибиция пролиферации сосудистых эндотелиальных клеток и взаимодействие эндотелиальных с гладкомышечными клетками, путем TGF-b - пути передачи сигнала, оказываются при РРН нарушенными. РРН определяется, таким образом, как заболевание васкулярного ремоделирования ("Remodelling"), при котором утрачивается контроль за клеточной пролиферацией. Дефект TGF-b сигнального пути выявляется не только в семейных, но также у до 30% спорадических случаев. Согласно современным представленям, для формирования плексиформных поражений при (F)РРН должны участвовать и другие факторы, возможно мутации генов, которые сейчас являются задачами больших исследований.

На основании экспериментов на животных можно придти к заключению, что само по себе 50% снижение функции BMPR2 еще не является достаточным, чтобы проявиться фенотипически. Эта "плохая" пенетрантность РРН-фенотипа поддерживает представление о том, что должно присутствовать второе поражение, возможно, также сигнального пути TGF-b, прежде чем разовьется заболевание, как это например представляется при РН, вызванном препаратами подавляющими аппетит. Многие вопросы на сегодняшний день еще ос-таются без ответа; на пример, какая причина вызывает РН у пациентов без BMRP2 мутации, или по-чему заболевание ограничивается сосудами легких.

РРН, как прогрессирующее заболевание сосудов легких с вазоконстрикцией, пролиферацией медиа и интимы и воспалительными повреждениями сосудов, отягащается тромбоэмболизацией и аггрегацией тромбоцитов, и в конце концов, приводит к снижению общей площади поперечного сечения сосудов легких.

Активность тромбоцитов усиливается, серотонин, ингибитор активатора плазминогена (РА-1), а также фибринопептид А повышаются, эндотелиальный тромбомодулин снижается. Выявление повышенного von-Willebrand фактора, как выражение повреждения эндотелия, даже связывается с сокращением ожидаемой продолжительности жизни. Роль повышенного уровня серотонина, который также отмечается после трансплантации сердце-легкие, остается и далее не понятной, вина возлагается как на тромбоцитарные, так и эндотелиальные дисфункции. У детей с РН на фоне пост-трикуспидального слева-направо шунта был обнаружен нормальный уровень серотонина в плазме, но повышенное выделение продуктов распада 5-гидроксилиндолуксусной кислоты (5-HIAA).

Эндотелиальная дисфункция сосудистого ложа легких во всяком случае также представляется решающим патогенетическим фактором. В физиологических условиях существует тонкий баланс между эндотелиальными факторами релаксации (простациклин, PG2; адреномедуллин; эндотелий-зависящий фактор релаксации, EDRE; NO; эндотелий-зависящий фактор гиперполяризации, EDHF) и факторами контракции (тромбоксан, TXA2; эндотелин, ЕТ; ангиотензин II, AT2; эндотелий-зависящие факторы контракции, EDCF). На эти тонкие функции эндотелия дополнительно оказывают влияние такие факторы, как усиленные или сниженные силы срезывания, гипоксия, и метаболизм ткани.

При повреждении эндотелия вначале возникает дисфункция с утратой защитного действия эндотелиальных факторов релаксации и усиленный синтез и выделение эндотелий-зависимых факторов контракции. РРН характеризуется не только дисбалансом между экскрецией тромбоксана и простациклина, но также обратной корреляцией к экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в сосудистом ложе легких. Для РРН характерна пониженная экспрессия eNOS, которая могла быть обусловлена и ограниченной действенностью NO. Кроме того, общая выработка легкими NO оказывается повышенной. У пациентов с РРН также были обнаружены повышенные концентрации cGMP в моче.

Наряду с дисбалансом в сторону вазодилатационных субстанций, кроме того, для большого количества субстанций клиренсная функция легочного кровотока оказывается ограниченной. Так уровни в крови эндотелина 1, сильного вазоконстриктора и мощного митогена, при пульмональной гипертензии повышены в вено-артериальной дифферентности, что может указывать как на повышенную его выработку в легких , так и на снижение клиренсной функции сосудов легких.

Другой патогенетический механизм РРН основан на нарушении зависимых от растяжения калиевых каналов гладких мышечных клеток сосудов легких (PASMC). Сниженный KVI-5-mRNA, 1 из 9 до настоящего времени идентифицированных из семейства зависимых от растяжения калиевых каналов, был выявлен у пациентов с РРН, но не при вторичной РН. Деполяризация мембран с усиленным притоком кальция через зависимый от растяжений L-тип-кальциевый канал в PASMC и повышенная концентрация цитоплазматического кальция также позволяет объяснить повышенную чувствительность гипертрофированных PASMС у пациентов с РРН на вазоконстрикторы. Принадлежит ли дефициту калиевых каналов каузальная роль в возникновении РРН, или он является следствием заболевания, пока еще остается без ответа.

Легочная гипертензия при сердечных пороках с лево-направо шунтом.
Способность воспринимать и реагировать на механические силы является незаменимой для развития и функционирования всех кровеносных сосудов.

Пульсирующий поток в легочных и системных артериальных сосудах вызывает к действию различные формы механических сил - тангенциальное напряжение (напряжение на срез), гидростатическое давление и циклическое растяжение -, которые находятся во взаимодействии с молекулярными, функциональными и структурными характеристиками различных составных кровеносных сосудов - эндотелием, гладкой мускулатурой сосудов, свертыванием крови. Изменения механических нагрузок, воспринимаемых механохимическими элементами, такими как чувствительные к растяжению ионные каналы и интегрин-цитоскелет-комплекс сосудов, могут оказывать влияние на метаболические характеристики и вызывать измененную активность различных путей проведения сигнала и тип экспрессии генов, в конце которых по времени и регионально находятся различающиеся комплексные изменения в функции и фенотипе сосудистых клеток.

Врожденные пороки сердца с претрикуспидальным слево-направо шунтом приводят, в результате повышения пульмонального кровотока, к преимущественному повышению интраваскулярного тангенциального напряжения и появлению срезывающих сил с инициированием самых различных метаболических процессов в клетках эндотелия сосудов. При пороках сердца с пост-трикуспидальным слева-направо шунтированием и повышенным пульмональноартериальным давлением преимущественное значение приобретает повышенное гидростатическое давление и циклические растяжения сосудов над силами срезывания. В той же мере рефлекторно реагирует сосудистое ложе легких на повышенный пульмонально-артериальный поток и/или на давление прекапиллярной вазоконстрикцией. Эти механические силы повышенного потока и давления, как предполагается, действуют при этом как триггер гипертрофии и пролиферации гладкой мускулатуры (ремоделирование сосудов).

Остается однако сомнительным, действительно ли прекапиллярная вазоконстрикция, приводящая к усиленной пульмонально-артериальной мускуляризации, является единственной причиной заболевания сосудов. Гипотеза генетической диспозиции пока что поддерживается много лет назад сделанным наблюдением у пациентов с дефектом межпредсердной перегородки, что при сравнимом нагрузочном объеме "только" у 30% развивается пульмональная гипертензия. При этом оказывается, что в результате механического стресса активированные биохимические, молекулярные процессы и клеточные каскады сигналов, которые могут быть ответственными за перестройку сосудов легких, индивидуально активируются с разной силой и разнятся по своим последствиям. Вызывающий механизм и диспозиция в своих комбинациях имеют значение в отношении времени, степени тяжести и, вместе с тем, и для прогноза РН.

Утрата эндотелием барьерной функции - это другой вероятно более общий, возможно обусловленный вызываемыми причинами, в принципе собственный патофизиологический фактор перестройки сосудов. В этом контексте экспрессия VEGF (vascular endothelial growth factor) со своим, не в последнюю очередь эффектом, повышающим проницаемость, оказывается коррелирует с прогрессированием заболевания сосудов. Подобное кажется связано с высокой регуляцией индуцируемой iNOS (NOS: nitric oxid synthase) и, вместе с тем, длительное время сохраняющимся воздействием NO и его продуктов распада на эндотелий и клетки гладкой мускулатуры.

Каждый раз с превышением факторов сыворотки происходит утрата эндогенной ингибиции пролиферации сосудов. При этом, выделяемая из клеток предшественников или гладкомышечных клеток и активированная элластаза сосудов (EVE), стимулирует факторы роста (bFGF, TGF-b), которые в норме находятся в экстрацеллюлярном матриксе в инактивированной форме и, в известной степени, способствуют гипертрофии гладкой мускулатуре и пролиферации и увеличению "connective tissue" (соединительнотканному) протеиновому синтезу. Также индуцируются матричный гликопротеин, Tenascin-C и остеопонтин, которые как кофак-торы, амплифицируют (расширяют) рост гладкомышечных клеток, а также миграцию гладких мышечных клеток посредством b-3-интегрин-зависимых внутриклеточных сигнальных механизмов. Этим объясняется как мускуляризация в норме лишенной мышечной ткани сосудов легких, так и рост сосудистой стенки и фенотипическая смена гладкой мышечной клетки с контрактильной на мотильную клетку.

Эти механизмы при механическом стрессе через пороки рециркуляции приводят к прогрессивному ремоделированию сосудов и обуславливают увеличение и фиксацию сопротивления легочных сосудов. Первично обратимый защитный механизм прекапиллярной вазоконстрикции от, в ином случае, фатального воздействия неограниченного легочного кровотока или непосредственной передачи системного давления на капиллярное русло легких, становится при этом основой заболевания сосудов легких. То же касается и обструкции пульмональных вен, которая через повышение давления в легочных венах в совокупности с рефлекторной, так же первично защищающей прекапиллярной вазоконстрикцией, приводят к легочной гипертензии. Несмотря на врожденное пульмональновенозное заболевание сосудов (венозная форма РРН), посткапиллярная РН при своевременной коррекции левосторонних пороков сердца (неправильное впадение легочных вен, митральный стеноз, стеноз аортального клапана, стеноз устья аорты) или при адекватной терапии недостаточности левого сердца оказывается обратимой.

Синдром Eisenmenger в узком смысле означает покоящийся на фиксированной легочной гипертензии шунтовой возврат у пациентов с большими не рестриктивными коммуникациями между левой и правой камерами сердца или легочным и системным кровотоком. Патологический коррелят соответствует чаще всего гистопатологической степени IV-VI по Heath and Edwards и является следствием, индуцированных повышенным кровотоком и/или давлением, механических сил и вместе с тем индуцированного ремоделирования сосудов.

При посткуспидальных шунтовых пороках заболевание сосудов легких начинается уже в грудном возрасте. Постнатально в физиологических условиях падающее сопротивление сосудов легких и 8-ми до 10-кратного возрастание перфузии легких может оказать такое воздействие через дополнительный слево-направо шунт, что гладкая мускулатура сосудов после рождения остается гипертрофированной и противостоит легочной гиперциркуляции. У пациентов с большим претрикуспидальным дефектом развивается реже, вероятно только при соответствующей предрасположенности, синдром Eisenmenger's.

При коммуникациях на уровне предсердий величина шунта зависит от соотношения комплианса левого к правому желудочков. Шунтовой поток через правый желудочек приводит при этом только в редких случаях к сердечной недостаточности. Комбинация предсердного дефекта с митральным стенозом (синдром Lutembacher) или с небольшой полостью левого желудочка с повышенным энддиастолическим давлением предрасполагает к пульмонально-аретриальным повышениям давления вплоть до уровня системного.

Пульмональная гипертензия как следствие альвеолярной гипоксии.
Гипоксия на фоне острого или хронического снижения парциального давления кислорода в области альвеоло-капиллярного комплекса вызывает выраженную вазоконстрикцию в области прекапиллярного сосудистого ложа легких. Сосудистосуживающий эффект оказывается в основном зависит от сниженной альвеолярной концентрации кислорода, а не от пульмонально-артериального парциального давления кислорода. Развившийся в процессе эволюции и описанный в 1946 году Euler and Lil-jestrand вазоконстриктиный эффект альвеолярной гипоксии, служит для предотвращения артериальной гипоксимии.

Пульмональная вазоконстрикция оказывается следствием прямого и опосредованных эффектов сниженного pO2. Один из наиболее часто приводимых механизмов острой гипоксии является ингибиция "кислородо-чувствительных" калиевых каналов в прекапиллярных гладкомышечных клетках сосудов с накоплением положительно заряженных ионов калия в клетке и изменением мембранного потенциала в виде деполяризации (позитивирующий мембранный потенциал). Индуцированная острой гипоксией деполяризация мембран открывает калиевые каналы и происходит выделение наружу накопленного калия в клетках гладко мышечных клетках сосудов легких. Гипоксия индуцирует также эндотелиальную экспрессию генов и секрецию эндотелина и несет ответственность за пониженное выделение монооксида азоат (NO) при хронически-гипоксических РН. И наоборот, кислород через гиперполяризацию приводит к пульмонально-васкулярной дилатации.

Объяснение истинных механизмов "O2-sensing" и "O2-signaling" пока еще является целью интенсивно проводимых исследований. Гипотеза отвечающая на вопрос почему гипоксия приводит к селективной пульмо-васкулярной констрикции, и почему, наоборот, сосуды системной циркуляции реагируют на гипоксию расширением, обосновывается тем наблюдением, что кислородо-чувствительные (редокс-сенситивные) калиевые каналы легких связаны, с отличающей от таковой системной циркуляции, NAD(P)H-оксидазой. При этом гипоксическая пульмональная вазоконстрикция зависит от pH. Ацидоз усиливает индуцированную гипоксией пульмональную вазоконстрикцию путем деполяризации, алкалоз ослабляет ее через гипополарязацию (K.Weir, pers. Mitteilung). Вызываемая хронической гипоксией чрезмерная мускуляризация сосудов соответствует гистологически таковой при пороках рециркуляции.

Эти схожести говорят о частично похожих механизмах в транскрипциональной регуляции ремоделирования сосудов и, как представляется, в этом участвуют целевые гены, которые также были постулированы при реакции на "shear-stress" Из объяснения гипоксия-специфической регуляции генов с последующей перестройкой сосудов можно ожидать появления новых терапевтических подходов. При этом также играет роль величина генерированных транскрипционных факторов различных кандидатных генов на экспрессию, таких как HIF-Familie (hypoxic-inducible factors), как и, так называемых, HIF-независимых реакций. Также обусловленное гипоксией вовлечение экстраваскулярных альвеоляр-тип-II-клеток и альвеолярных макрофагов представляется немаловажным. Альвеолярные тип II клетки известны как продуценты простациклина. Сверхэкспрессия простациклинсинтетазы в альвеоляр-тип II клетках препятствует, например в экспериментальной модели, развитию гипоксией обусловленного РН.

Подверженные гипоксии альвеолярные макрофаги реагируют усиленной экспресси-ей определенных транскрипционных факторов, которые приводят к de-novo синтезу "tissue factor" (тканевого фактора), который считается ответственным за прокоагулятную среду гипоксических легких.

Гипоксия является не только регулятором тонуса и структуры кровеносных сосудов, но также и важным стимулом эритро- и ангиопоэза.

Наконец оказывается, что новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста реагируют на гипоксию более выражено, чем взрослые. Так хронические обструктивные заболевания легких во взрослом возрасте только в исключительных случаях приводят к более, чем составляющую половину от системного, повышению давления. Грудные дети с бронхопульмональной дисплазией, наоборот, нередко дают супрасистемные уровни.

Патофизиология

С учетом определяющих пульмональную гипертензию переменных : потока (Qp) и сопротивления сосудов (Rp) следует различать патофизиологические последствия острой РН от таковых хронической РН. Если РН возникает остро и приходится на неподготовленный, не гипертрофированный правый желудочек, то развивается острая недостаточность правого сердца. Она известна у пациентов с массивной легочной эмболией; подобный же патомеханизм в той же мере применим для грудных и детей младшего возраста с строй обструкцией верхних дыхательных путей, для детей с пульмонально-артериальными кризами кровяного давления после корректирующих с помощью аппарата сердце-легкие операций или после трансплантации сердца у реципиентов с высоким легочно-аретриальным давлением.

Функция правого желудочка определяется многими факторами. Таковые включают пред-нагрузку, пост-нагрузку, эффект растяжения перикарда, интраплевральное давление, правокоронарное давление перфузии, левожелудочковую нагрузку и состояние контрактильности межжелудочковой перегородки. В норме тонкостенные камеры правого сердца и их высоким комплиансом (растяжимостью, поддатливостью) по отношению к левым камерам зависят менее от преднагрузки, и значительно более от пост-нагрузки.

Хроническая РН приводит вследствие правожелудочковой постнагрузки к постепенной гипертрофии и увеличению правого желудочка (Cor pulmonale). Адаптационные механизмы не препятствуют возникновению супрасистемного давления в правом желудочке. Утрата функции хронически объемом или давлением прегруженного правого желудочка наступает тогда, когда коронарная перфузия становится неадекватной для гипертрофированного и дилатированного желудочка и когда к тому же снижается функция левого желудочка. Усиливающееся диастолическое нарушение левожелудочковой функции с подъемом энддиастолического и левоатриального давлений связаны с выраженными систолическими и диастолическими отклонениями (сдвигами) (девиациями) межжелудочковой перегородки в сторону левой камеры. Если в дальнейшем течении развивается более не компенсируемое правожелудочковой нагрузкой пульмональное сопротивление сосудов, то это приводит в случае сериальной циркуляции к снижению пульмонально-венозного кровотока в левом предсердии и желудочке к последующей глобальной сердечной недостаточности.

При отсутствии интракардиального справо-налево шунта в результате появляется гипотензия и, в экстремальных случаях, сердечно-циркуляторный шок. В отличие от патофизиологии РРН или SHY без коммуникаций на уровне сердца или сосудов, пациенты с синдромом Eisenmenger's благодаря наличию, действующего как клапан высокого давления, право-левостороннего шунта имеют более надежную гемодинамику с существенно лучшим отдаленным прогнозом, хотя однако и за счет артериального насыщения кислородом. Дети с РРН и ко времени диагностики с право-артериальным давлением >7,5 mmHg и венозным насыщением кислородом <60% имеют неблагоприятный прогноз, и умирают среднестатистически в течение 24 месяцев.

Острые обострения вызывают гипоксемия, ацидоз или отек легких. По патофизиологическим и терапевтическим соображениям при повышенном пульмонально артериальном давлении находящемся выше нормы следует различать между необходимым требующимся для надежной перфузии легких повышенным давлением и требующим лечения высоким легочным давлением. В концепте лечения поэтому необходимо взвешивать не только снижение постнагрузки правого желудочка, но также интравазальную недостаточность объема, который при снижении комплианса желудочка действует особенно негативно.

Клинические проявления и диагностика

Первыми клиническими признаками первичной или вторичной РН часто являются диспное при нагрузке или синкопе. Оба симптома являются следствием ограниченной способности увеличивать, в условиях покоя еще нормальный сердечный выброс, а вместе с тем поступление кислорода на периферию при физической нагрузке. При этом синкопе является результатом сниженного церебрального кровотока, который еще больше уменьшается в результате индуцированной физической нагрузкой периферической вазодилатации. Некоторые дети в отношении церебральных приступов получают неправильное лечение.

Маленькие дети в ретроспективном анализе часто обращают на себя внимание появлением возрастающей усталости или интуитивным отказом от повседневности. За исключением детей с известным семейным РРН, эта неспецифичная первичная симптоматика оказывается причиной чаще всего отсроченной постановки диагноза, особенно в детском возрасте, при этом часто с отсрочкой на 2-4 года.

Также типичным является ошибочный диагноз обструктивного заболевания легких вплоть до бронхиальной астмы, так как почти у всех пациентов со значительной легочной гипертензией в зависимости от степени тяжести заболевания сосудов легких развивается сопутствующая обструкция бронхов.

Пациенты более старшего возраста часто жалуются на головные боли и пектангиозные боли. Последние возникают в результате ишемии правого желудочка вследствие ограниченного коронарного кровотока при возросшей мышечной массе правого желудочка и повышенного энддиастолического и систолического давлений в правом желудочке. Периферические отеки, как следствие недостаточности правого сердца, являются выражением далеко зашедшего заболевания. Цианоз в покое при РРН является, за исключением пациентов с интракардиальными или аортопульмональными коммуникациями, следствием сниженного смешанного венозного насыщения кислородом (SvO2). При этом цианоз оказывается поздним симптомом или даже выражением другого основного заболевания или дополнительно приобретенного заболевания паренхимы легких. Сниженные значения SvO2 часто коррелируют с повышенным пульмонально капиллярным давлением вследствие обусловленной правожелудочковой дилатацией наруше-нием диастолической функции левого желудочка. После постановки диагноза ожидаемая продолжительность жизни у детей оказывается короче, чем у взрослых пациентов. У взрослых с РРН и значениями SvO2 <63% 3-летний срок выживания составляет <20% .

Тахипное - основной симптом у маленьких детей и детей грудного возраста с пороком рециркуляции с пульмональной гипертензией. Этому часто сопутствуют повышенная потливость и склонность к инфекциям респираторного тракта.

Пациенты с пульмонально-артериально обусловленным шунтовым возвратом в виде реакции Eisenmenger часто дают наряду с центральным цианозом клинические признаки хронической гипоксемии, выявляемые по увеличению склеральных сосудов и ногтей по типу часового стекла. Гемоптиз является поздним, часто фатально кончающимся симптомом.

Клиническое состояние детей более старшего возраста и подростков классифицируется на основании их переносимости физической нагрузки на 4 класса в соответствие с New York Heart Association (HYNA I-IV) (табл. 3). При этом у детей высота пульмонально-артериальных давлений коррелирует весьма условно с клинической симптоматиков. 

При физикальном обследовании характерно усиление 2 тона. Если имеется существенная недостаточность пульмонального и/или трикуспидального клапанов, то соответственно слышен диастолический или систолический шум. Расширенные вены шеи с выдющейся пульсацией (А-волны) являются выражением пониженного комплианса правого желудочка. Пальпаторно усиленные сокращения правого желудочка выявляются как следствие правожелудочковой гипертрофии.

Гепатомегалия или периферический отек - это признаки декомпенсируемой нагрузки на правое сердце. Аритмии являются поздним симптомом, вентрикулярные тахикардии наиболее частой причиной внезапной смерти.

Диагноз легочной гипертензии выставляется при оценке степени тяжести из синопсиса анамнеза, результатов фикального обследования, ЭКГ и эхокардиографии. Катетеризационное исследование сердца позволяет произвести точное количественное определение пульмонально-артериально соотношения давления и определить Reagibilitat (реактиность) сосудов легких.

Для проведение дифференциальной диагностики многообразных причин (табл. 1) требуется проведение дополнительной оценки посредством рентгенографии грудной клетки, пульмонального функционального теста, количественной перфузионсцинцирографии, и смотря по обстоятельствам вентиляционной сцинциографии, после артериаьного анализа газов крови пульс-оксиметрическое измерение насыщения кислородом в течение 24 часов или даже исследова-ние с помощью работы во сне. Эргометрия и 6-минутный тест на бег - в случае если позволяют состояние и возраст - служат для объективизации анамнестически оцениваемой переносимости физической нагрузки. В любом случае требуется проведение затратного лабораторно-химического скрининга (табл. 4). 

На ЭКГ опрделяются признаки правожелудочковой гипертрофии с нарушениями реполяризации. Корреляция с пульмонально-артериальной высотой давления обычно отсутствует. р-декстрокардиальный признак скорее является поздним признаком. Для установления нарушений ритма необходим 24-часой Holter-ЭКГ. При подозрении на пектангиозные боли (боли в груди!), в случае если позволяет возраст показано проведение ЭКГ с нагрузкой.

На рентгенограмме в >90% случаев выявляется признаки РН. Размеры сердца при компенсированном состоянии РН пока еще нормальны. Характерным является выдающийся pulmonalis сегмент и расширенные сосуды Hilus с ясной периферией легких, которые соответствуют обрывам сосудов. При остром обострении обнаруживается кардиомегалия и отек легких.

Эхокардиография позволяет исключить посткапиллярный РН вследствие сердечной недостаточности, заболевания митрального клапана или другого врожденного порока сердца. Она делает возможным постановку точного диагноза на основании морфологических и функциональных характеристик значительного (Р)РН. При этом правое предсердие и желудочек увеличены. Полость левого желудочка нормальна или уменьшена и действует ограничено. На 2D-Echo межжелудочковая конфигурация перегородки, правожелудочковые пристеночные силы и ширина правожелудочкового тракта оттока или, по обстоятельствам, ствол пульмональной артерии указывают на величину правожелудочковой гипертензии.

Систолическая и диастолическая девиация перегородки влево с ограничением размера полости левого желудочка и обратное соотношение E/A доплерсонографического митрального втока коррелируют с супрасистемным давлением в правом желудочке, с чрезмерно дилатированной полостью и связанным с этим диастолическим нарушением функции левого желудочка.

У детей более старшего возраста и взрослых изменяющаяся с сердечным циклом ширина нижней полой вены есть опосредованное указание на давление в правом предсердии. Если V.cava inferior расширена и присутствует утрата фазового изменения ширины, то нужно исходить из величины центрального венозного давления >15 mmHg. При клиническом симптоме цианоза следует провести дифференциально диагностическую оценку справо-налево шунта на уровне предсердий. Обычно выявление или исключение открытого Foremen ovale имеет прогностическое значение, и у подростков, и взрослых лучше всего устанавливается с помощью трансэзофагальной эхокардиографии. Она также является методом выбора для исключения или выяв-ления внутрикардиальных тромбов.

Пульмональное артериальное давление полуколичественно определяется методами M-Mode, 2D-отображения, систолических временных интервалов или допплеровской техникой. О недостаточности трикуспидального клапана может говорить давление в правом желудочке, а при отсутствии правовентрикулярной обструкции можно сделать заключение о систолическом пульмональном давлении.
Если имеется недостаточность пульмонального клапана, можно оценить диастолическое пульмональное давление. При знании кровяного давления измерение систоли-ческой скорости через посттрикуспидальную коммуникацию при шунтовых пороках позволяет оценить уровень давления правого сердца. Имеется корреляция также между средним пульмонально-артериальным давлением и временем ускорения в правожелудочковом тракте оттока измеренной скорости, при чем разброс значений в отдельных случаях не позволяет сделать никаких уверенных суждений.

Перфузионная сцинциография необходима не только для исключения тромбоэмболической пульмональной гипертензии, но также в общем для исключения нарушения соотношения вентиляция/перфузия при РРН. Ангиографически не распознаваемые региональные выпады перфузии поддерживают показание к проведению антикоагуляции. В отдельных случаях рациональной оказывается и вентиляционная сцинциография.

Магниторезонанасная томография или диагностика с помощью высокоразрешающей компьютерной томографии выдвигаются на первый план при исключении или подтверждения тромбоэмболической РН или аномалии пульмональной вены в отношении диагностической пульмональартериографией. Кроме того, возможен подсчет сердечного объема с определением соотношений величин камер сердца.

Биопсия легких требуется лишь факультативно (например, при интестинальном гемангиомутзе).

Исследование с помощью катетеризации сердца безусловно необходимы для точной диагностики РРН, пороков сердца с РН или при наличии симптоматической РН, несмотря на последовательное лечение основного заболевания. При центральной тромбоэмболизации с помощью катетерной интеррвенции возможно проведение не только неотложной терапии фрагментации тромба методом Pigtail, Clotbuster или локального тромболиза, но и при хронической форме также и баллонной дилатации тромбозированного участка сосуда в качестве альтернативы хирургической пульмональной тромбоэктомии в отдельных случаях.

Региональная (wedge) ангиография рекомендуется для визуальной оценки легочного сосудистого древа и во избежании индуцированных большим количеством контрастного вещества пульмонально-артериальных кризов.

Гемодинамическая оценка должна, когда это возможно, проводится при спонтанном дыхании, но при интубационной готовности. Необходима не только подготовленность к проведению интубации, но должны быть соблюдены и соответствующие высшей степени всеохватывающие условия безопасности и в основе должна сохраняться реанимационная готовность, когда у пациента с РН в условиях катетеризации остро разовьется декомпенсация. По собственному опыту детей и подростков можно обследовать при проведении начального седирования диазепамом 0,2-0,5 mg/kg i.v. как ED, а при пункции сосудов проводить повторную анальгезию кетамином 0,2-0,5 mg/kg i.v. сопровождающейся продолжительной инфузией пропофолом 1-2 mg/kg час. При этом анальго-седировании, как правило, сохраняется достаточное спонтанное дыхание (paCO2 35-45 mmHg). У пациентов более старшего возрасте способных к кооперации для ло-кальной анестезии и установки катетера чаще всего в качестве ED бывает необходим только мидазолам 0,1-0,2 mg/kg i.v. Важно отметить, что никакой премедикации в отсутствие врача проводится не должно.

В рамках диагностики или исключения врожденного порока сердца или вообще посткапиллярной пульмональной гипертензии необходимо провести измерение пульмоартериального "wedge" - и/или левоатриального давления.

Для необходимой проверки Reagibilitat пульмональных сосудов предпочтение отдается введению через бедренную вену катетера или 5F-проводника, с помощью которого одновременно устанавливается 0,014-дюймовая двойная проволока в левой головке нижней доли - или сегмен-та. При шунтовых пороках "дополнительно" через вторую вену в V.cava superior устанавливается 4F-"multipurpose" (многоцелевой) катетер. Артериальное давление измеряется с помощью применяемого для катетеризации сердца или собственно установленного 3F-артериального катетера. При этом одновременно можно проводить интравазальные измерения кровяного дав-ления и анализ газов крови, а также продолжительное измерение региональных пульмональных кровотоков. Расчеты объема сердечного выброса за единицу времени по принципу Fick и вместе с тем также пульмонального (Rp) и системного (Rs) сосудистого сопротивления, включая соотношение Rp/Rs, проводится по стандартным формулам. Потребление кислорода при этом измеряется напрямую или берется из стандартизированных таблиц.

Сохраняющаяся Reagibilitat сосудов легких на вазодилататоры коррелирует с продолжительностью выживания пациентов. Реакция на острое тестирование одним из диалататоров также предиктивна в отношении реагирования на оральное, ингалятивное или i.v. продолжительное лечение. Для минимизации риска это проводится с вазодилататорами короткого действия, внутривенными и ингаляционно применяемыми вазодилататорами.

Эффективность определяется по снижению пульмонально-артериального давления и сопротивления сосудов. Решающим однако является снижение соотношения пульмонального к системному давлению крови и/или сопротивления сосудов. При использовании отношения Rp/Rs в качестве коэфициента решается проблема возможного необходимого расчета потребления кислорода. Согласно определению имеет место эффективная пульмональная вазодилатация, когда сопротивление сосудов легких снижается на более, чем 20% , а пульмонально-артериальное давление у пациентов без выравнивающих давление шунтовых пороков на более, чем 10% от исходного значения. При медикаментозной проверке следует обращать внимание на то, что могут происходить спонтанные, находящееся в области критериев эффективности, "колебания" пульмонально-артериального давления.

Преоперативное обследование сердечного порока с РН касается вопроса операбельности. Дети с врожденным пороком сердца и нарушенной пульмонально-васкулярной структурой и функцией имеют повышенный риск, связанный с оперативным вмешательством. Применение экстракорпоральной циркуляции приводит к дополнительным ишемическим реперфузионным повреждениям эндотелия сосудов легких с риском развития пульмональных сосудистых спазмов. Поэтому рационально, уже преоперативно определить профиль зависимых и не зависимых от эндотелия пульмональных вазодилатаций.

Пациенты с шунтовыми пороками, у которых сопротивление легочных сосудов при тестировании ингаляционными вазодилататорами (кислород, FiO2 0,8-0,9 в комбинации, например, с NO до 40 ppm или илопростом 0,2-1,5 mg/kg разведенным 2-5 ml NaCl 0,9%) не может снизиться ниже 9-10 единиц Wood или достичь соотношения Rp/Rs<0,5, не должны больше, как правило, подвергаться никаким корригирующим операциям. Применение игаляционного NO по сравнению с аэролизированным илопростом при тестировании детей с врожденными пороками сердца и ассоциированным пульмональным высоким давлением не имеет преимуществ давая сравнимые результаты.

Прогрессирование заболевания с "реакцией Eisenmenger's" при проведении в это время операции более уже не необратимо, ожидаемая продолжительность жизни, при устранении клапана высокого давления, например, дефекта предсердно-желудочковой перегородки или открытого Ductus arteriosus, скорее снижается.

Проверка пульмональной сосудистой Reagibilitat у пациентов с первичной или вторичной ле-гочной гипертензией чаще относится к вопросу вазодилатационной продолжительной терапии. Гемодинамические исходные данные не дают никакого надежного указания на то, какие паци-енты позитивно реагируют на применение вазодилататоров. Пациенты с РН и нарушенным соотношением вентиляция/перфузия не должны тестироваться внутривенным вазодилататорами, а также лечиться ими (например BPD, COPD), так как при пульмональном увеличении шунта и гипоксии может быть спровоцирована "парадоксальная" пульмональная вазоконстрикция. В со-мнительных случаях должен проводится тест только с селективно действующими пульмональ-ными вазодилататорами (кислород, алкалоз, ингаляция NO или илопроста).

Кислород в большей степени предпочитаемый медикамент для проверки Reagibilitat сосудов легких. Кислород - это технически легко и безопасно применимый медикамент и совместно с алкалозом единственно действенный селективный пульмональный вазодилататор и системный вазоконстриктор.

Эффект у новорожденных и грудных детей выражен сильнее, чем у детей более старшего возраста и взрослых. Этот, различно действующий на пульмональную и системную сосудистые системы, механизм еще не полностью понятен. Вазодилатационное действие на сосудистую систему легких, основан на активации калиевых каналов и, с ними связанной гиперполяризации гладкомышечных сосудистых клеток, а также непосредственном эндотелий-зависимом увеличении EDRF (NO). Если после 5-10 минутной ингаляции кислорода с FiO2 > 0,8 отмечается, согласно критериям определения, Reagibilitat сосудистого ложа легких, то никаких дальнейших медикаментозных тестов на Reagibilitat не требуется.

Применение простациклина, аналогов простациклина или монооксида азота (NO) проводится при неоднозначном эффекте на кислород или для установления дозы вазодилатационной продолжительной терапии.

Тестирование с ингаляционным монооксидом азота (NO) до максимальной концентрации 40 ppm оправдано тогда, когда на повышение инспирированной фракции кислорода (FiO2 0,8-1) не отмечается никакой пульмональной сосудистой реакции. В рамках работы компетентной сети "Врожденные пороки" предусмотрено тестирование с NO до Wppm. Проведенение осуществляется с помощью IN-Ovent delivery System. Доза в 5 ppm NO соответствует пульмональнова-зодилатирующему действию ингаляции 100% кислородом. Релаксация сосудов при NO происходит путем активации растворимой гианилатциклазы. Это энзим конвертирует гуано-зинтрифосфат (GTP) в обладающий вазодилатирующим дейсвтием 3',5'-циклический GMP. NO при поступлении в кровь сразу же связывается с гемоглобином и при этом биологически инактивруется.

Исследование эндотелий зависимой дилатации сосудов легких может быть предпринято путем внутривенного введения ацетилхолина. Практическое проведение осуществляется по модифицированной форме описанной Celermayer et al. Ацетилхолин в концентрациях 10-8- 10-4 М вводится локально; через изменение скорости потока определяются региональные, пульмональные резервы. Ацетилхолин приводит эндототелий-зависимо к образованию NO и вместе с тем вазодилатации. Без функционирующего эндотелия, наоборот, при не-посредственной стимуляции гладко мышечных клеток сосудов может развиться вазоконстрикция.

Тестирование аэролизированным илопростом (Ilomedin) в ингаляции 0,25-1,5 mg/kg (максималь-но 25 mg) разведенным 2-5 ml NaCl 0,9% можно в соответствие с NO-тестированием применять для оценки эндотелий независимой Reagibilitat легких. В условиях интубации преоперативно тестируемых детей с врожденными пороками сердца действие 25 ng/kg илопроста соответствует ингаляции 20 ppm NO. При небольших технических затратах, кроме того, при сравнении с действием ингаляции NO можно предполагать еще большую эффективность.

Применяемая доза илопроста зависит от используемого ингаляционного прибора, и также от активного сотрудничества пациента. Закрытая туманообразующая система (Nibutec) применяемая у детей более старшего возраста и подростков, имеет преимущество над исключительно инспираторном поступлением медикамента. Ингалированные частички в 2,8 mm соответствуют хорошо альвеоляро-пригодному аэрозолю. Общая целевая доза илопроста может быть применена в течение 5 минут. У грудных детей и детей младшего возраста возможна только терапия путем туманообразования с применением Paruboy или SPAG2. В действительности же получаемая доза не поддается измерению.

В рамках компетентной сети "Врожденные пороки" поэтому на территории Германии предусмотрено применение ингаляционной системы OptiNeb, как у грудных детей, так и при инспираторно триггируемой ингаляции происходит оптимальное растуманивание илопроста. Действие аэролизированного илопроста, по собственному опыту, у детей с РРН наступает через 20-30 минут, пульмонально-артериальные давления через 45-60 (90) минут после ингаляции чаще всего снова возвращаются к своим исходным уровням. Физиологическое действие аналога простациклина илопроста основано, как и простоциклина, на присоединении к илопрост(простациклин) рецепторам и активации аденилциклазы, в результате чего происходит внутриклеточное повышение сосудорасширяющего циклического аденозинмонофосфата (cAMP).

Epoprostenol (Flolan) перепроверяется у "non-respndern" на кислород и инггаляционный илопрост или перед проведением внутривенной длительной терапии в отношении эффективности и оптимальной дизировки. То же относится и к внутривенному введению илопроста. Внутривенная тестирование должно производиться в низкой дозировке: эпростенол 2,5 ng/kg и илопрост 1 ng/kg. Увеличение дозы продолжительной инфузии проводится до начала системного снижения кровяного давления. Из соображений безопасности после чего препарат для продолжительной терапии переводится обратно на одну ступень. Если в отношении пульмонально-артериальной вазодилатации имеется "non-response" (отсутствие реакции), то уже стартовые дозы могут приводить к системному падения кровяного давления.

Оральные вазодилататоры при их начальном назначении требуют с помощью катетеризации сердца проведения 24-часового продолжительного наблюдения, лучше всего кровью измеряемого системного давления (SAP) и с помощью катетеризации пульмонального артериального давления (РАР). Отдельные дозы, общая дневная доза и интервалы между дозами можно затем, исходя из соотношения PAP и SAP и в отношении индивидуальных реакций, определить лучше и надежнее.

Возможности продолжительной терапии

Лечение пульмональной гипертензии проводится с учетом этиологии, патогенеза и патофизиологии (см. выше). Выявленные основные заболевания необходимо лечить в первую очередь, резидуальную РН дополнительно. В общем однако необходимо, чтобы клиническое состояние, а не гемодинамические данные определяли концепт лечения.

Базисное лечение.
Основным для всех пациентов с РН считается обязательным, чтобы были устранены все обстоятельства, которые бы могли усилить РН. К таковым относятся симптом-ориентированная собственная нагрузка, устранение дополнительной пульмональной вазоконстрикции, снижения альвеолярной концентрации кислорода в горной местности и полетах на самолетах, сохранение необходимого обеспечения кислородом. При РРН или тяжелых SPH следует избегать беременности, однако при этом не используя никаких оральных контрацептивов. В отдельных случаях следует посоветовать проведение эндоскопической стерилизации.

Терапия, осложняющей многочисленные заболевания в детском возрасте, и главным образом нарушающей структуру и функцию легких РН, нацелена на то, чтобы повлиять на гипоксическую или гиперкапническую констрикции сосудов улучшением внутрилегочного обмена газов. Для этой цели служат бронходилататоры, кортикостероиды, при бактериальной колонизации или инфекции антибиотики или кислородотерапия. Внутривенная или оральная терапия вазодилататорами, которые представляются показанными для улучшения правожелудочковой функции, усугубляют у пациентов с первичным или вторичным заболеванием паренхимы легких чаще всего неблагоприятное соотношение вентиляции к перфузии и усиливают гипоксемию.

Место кислорода в продолжительной терапии было определено Tarpy u. Celli. В общем сегодня считается, что терапия РН таким медикаментом, как кислород показана только тогда, когда развивается гипоксемия с парциальным давлением кислорода <60(55) mmHg или показателями насыщения кислородом <93(90)% .

Следует учитывать, что замещение кислорода повышает риск легочных осложнений, как пневмоний или даже обострения хронического заболевания легких. Кислородотерапия поэтому бывает чаще всего необходима при хронических заболеваниях паренхимы легких. Следует подчеркнуть, что у пациентов с РРН и синдромом Eisenmnger's чаще всего отсутствует какая-либо альвеолярная гипоксия. От дачи кислорода получают пользу пациенты с ночными, апное-убусловленными или обструктивными, а также связанными с физической нагрузкой, нарушенным насыщением кислородом. Дети с недостаточностью правого сердца и гипоксиями в покое вследствие высокой экстракции кислорода должны также получать лечение кислородом.

Пациенты с высокими значениями гематокрита (>65-70%) получают пользу от кровопускания. Благодаря снижения вязкости улучшается реология крови, снижается сопротивление сосудов и, вместе с тем, улучшается поступление кислорода на периферии, кроме того, уменьшается риск тромбоэмболических проявлений.

Сердечные гликозиды и диуритики не изучены в отношении своей эффективности у пациентов с пульмональной гипертензией. Поэтому они имеют только индивидуальные показания. Такое индивидуальное показание имеет место только с учетом значений электролитов сыворотки при ограниченной функции правого желудочка с образованием отеков. Чрезмерного дефицита интравазального объема необходимо избегать, так как явно зависимый от преднагрузки правый желудочек предрасполагает к острому падению сердечного объема за единицу времени. Кроме того, повышается риск тромбоза. Часто бывают необходимы замещение калия и магнезиума. Спиролактону (альдактон) в низких дозах приписывается сдерживающее действие на пульмонально-васкулярные и реактивно кардиальные процессы перестройки. Проблематичным представляется применение препаратов дигиталиса при комбинации еще хорошей функции гипертрофированного правого желудочка при диастолическом нарушении функции левой камеры сердца. Дигитализация однако рекомендуется при вазодилативной терапии антагонистами кальция.

Замещение внутриклеточного антагониста кальция, магнезиума, показана при низких уровня в сыворотки, также как и замещение аргинина при пониженных уровня аргинина. Общее дополнение аргинина для лечения РРН, тем не менее, себя не оправдало. Контролированное исследование было прервано в Канаде.

Антикоагуляция phenprocoumon или warfarin (фенпрокумоном или варфарином) при целевой INR 1,5-2,5, из-за нарушений в системе свертывания и существенно повышенного местного риска тромбоза, показано всем пациентам с пульмональной гипертензией, до тех пор пока не появится повышенный риск кровотечения. Подобное часто встречается у пациентов с синдромом Eisenmenger's и поэтому требуется индивидуализированная терапия. Особенную пользу получают пациенты с негомогенной перфузией легких. Уровень выживаемости можно было бы улучшить с помощью антикоагуляции, проводимой у всех пациентов с РРН с или без вазодилативной продолжительной терапии.

Вазоактивная терапия.

Терапия вазодилататорами имеет перед собой принципиальную цель снижения постнагрузки правого желудочка и увеличения сердечного объема за единицу времени без системной гипертензии. В связи с разноликой этиологией и РРН диагносцируемой на различных стадиях заболевания, нет какой-либо сосудорасширяющей субстанции, которая бы оказалась эффективной при остром и хроническом применении во всех исследованных случаях.

С первого сообщения об использовании изопротеронола с целью оказать влияние на РН, применяется большое количество сосудорасширяющих субстанций. Это с одной стороны, предполагает поиск подходящего пульмональноваскулярного дилататора, а с другой стороны, необходимость тестирования различных субстанций, чтобы подобрать индивидуально эффективнейший препарат.

В контексте патогенеза, патологии и патофизиологии РРН (см. выше) и большинства вторичных форм РН, между тем стало ясно, что вазодилатирующее лечение может быть только компонентом в концепции терапии. Противовоспалительное и противо-пролиферативное лечения являются концептуальными направлениями для будущего. С введением простаноидов в лечение РРН впервые был сформирован концепт вазодилативной и антипролиферативной терапии с выявляемой пользой даже среди пациентов без "response" (без ответа, без реакции) при первичном тестировании. В нашем современном алгоритме лечения пульмонально-артериальной гипертензии этому подходу уделяется особое внимание.

Дети с пост-трикуспидальными коммуникациями реагируют при падении сопротивления сосудов легких увеличением слева-направо шунта. При возвратном подключении получают пользу грудные дети с лево-правым шунтом и реагирующими легочным сосудами на субстанцию (например, АСЕ-ингибитор, b-блокаторы), которая оказывает более сильное влияние на системное, нежели на пульмональное сопротивление сосудов. Со снижением лево-правого шунта происходит снижение легочного застоя и улучшение системного кровообращения, что предотвращает падение кровяного давления.

Пациенты с синдромом Eisenmenger's профитируют (получают пользу) от пульмонального вазодилататора тогда, когда это подтверждается усилением пульмнальной перфузии со снижением цианоза. Чаще же всего, при синдроме Eisenmenger's в связи с далеко зашедшим заболеванием сосудов легких, имеется выраженная эндотелиальная дисфункция, так что под действием эндотелий-зависимого вазодилататора не происходит никакой релаксации сосудов. Негативный эффект вазодилатирующей терапии проявляется падением артериального насыщения кислородом, увеличением цианоза, преобладающим или исключительным падением системного сопротивления, иногда с парадоксальным действием на легочное сосудистое ложе или ухудшающимся системным "сердечным выбросом". Для каждой формы РН снижение критического миокардиального давления перфузии является жизнеугрожающим событием. Как правило, до сих пор вазодилататоры не могли рекомендоваться для продолжительной терапии при реакции Eisenmenger's. Имеется небольшое количество данных, которые показывают улучшение переносимости физической нагрузки у пациентов с синдромом Eisenmnger's под действием терапии нифедипином или аналогами простациклина.

Продолжительное лечение антагонистами кальция, чаще всего diltiazem, Nifedipin или amlodipin расмматривается тогда, когда это позволяет клиническое состояние пациентов и результаты инвазивных исследований однозначно указывают на пульмональную вазодилатацию. Дозировка, эффективность и возможные побочные действия оральных антагонистов кальция должны были тогда проверяться опираясь на опыт, полученный на взрослых во время 24-х ча-сового контроля за легочно-артериальным и системным кровяными давлениями.

Дилтиазем, по сравнению с нифедином, является более предпочитаемым антагонистом кальция, так как имеет более благоприятный профиль действия/побочные действия. Следует стремиться учитывая возможные побочные действия к наиболее высоким возможным дозировкам в течение дней и недель предусмотренном постепенном возрастании дозы. Дилтиазем в дневной дозе 8 mg/kg разделенной на 3-4 отдельных дозы при эффективности и хорошей переносимости, тем не менее, требует регулярного клинического контроля, включая продленную ЭКГ и кровяное давление.

Дигитализация оправдана у всех пациентов получающих терапию антагонистами кальция под контролем ЭКГ (опасность AV-блокады!).

Применение капель нифедипина на основании профиля действия в продолжительной терапии абсолютно не подходит, тогда как нифедипин может назначаться в форме, например, AdalatSL.

Амлодипин, как длительного действия антагонист кальция, между тем, является наиболее предпочтительным препаратом у пациентов с РН и Reagibilitat. Изначальная доза 0,05 mg/kg в виде ежедневной отдельной дозы увеличивается в дальнейшем в зависимости от переносимости. У взрослых с РРН антагонисты кальция оказываются эффективными максимально у 10-(25)% пациентов. Эффект сохраняется только у части этих пациентов. У детей с РРН отмечается в до 40% позитивный эффект на вазодилататор.

Взрослые и педиатрические пациенты с однозначной явной реакцией сосудов легких на вазодилататор имеют существенно лучшие уровни выживаемости. С другой стороны, при лечении РН антагонистами кальция при остром и хроническом применении, следует считаться с возможностью существенных иногда фатальных побочных воздействий. Поэтому решение выбора между применением более приемлемых по цене, но в течение плохо поддающимся оценке оральных антагонистов кальция, или простаноидов, антагонистов эндотелина или ингибторов PDE, в настоящее время является индивидуальным.

В зависимости от клинического состояния и гемодинамических оценок, простаноиды в нашем современном алгоритме лечения как в оральной, ингаляционной или внутривенной форме занимают первое место. Подкожно вводимая субстанция UT-15 (remodulin), разработанная чтобы избежать применения венозного катетера, оказывается скорее неблагоприятной у детей из-за вызываемой этой формой применения местных раздражений, которые встречаются почти у всех пациентов.

Простациклин применяется у детей и подростков с симптоматическим РН (NYHA III, IV) в виде epoprostenol (Flolan) в продолжительных инфузиях в продолжительной терапии. Эта терапия в настоящее время является единственной проверенной американским FDA формой лечения простаноидами.

Описываются улучшения переносимости физической нагрузки, легочной гемодинамики и уровня выживаемости у пациентов с первичными и некоторыми формами вторичной РН. В собственном применении простациклин после тестирования оптимальной дозировки продолжительно вводится в лаборатории катетеризации сердца через центральный доступ (Broviac-Katheter) с помощью работающего от батареи электронасоса. У подростков и взрослых пациентов с хорошим пульмон-артериальным "response" он применяется в начале чаще всего в дозе 10-20 ng/kg минуту без системного падения кровяного давления.

Определение дозы происходит при постоянном измерении кровяного давления с постепенным повышением дозы до появления падения системного кровяного давления. Продолжительная терапия по соображения безопасности начинается с уменьшенной дозы 5 ng/kg.

Продолжительная терапия пациентов без острой пульмонально-артериальной вазодилатации ("non-responders") (не дающих реакции) начинается чаще всего с дозы 2-5 (максимально 10) ng/kg. В любом случае следует избегать падения кровяного давления. Собственный опыт проведения продолжительной терапии простациклином у детей и молодых взрослых иногда в течение нескольких лет соответствует описаниям Barst et al. Можно было показать, что пациенты с острым ответом (реакцией) во время инвазивного тестирования, получая продолжительную терапию эпопростенолом, имеют более высокие уровни продолжительности жизни, чем пациенты с альтернативно трансплантированными легкими.

Эпопростенол снижал ежемесячный риск смерти на 66%, тогда как трансплантация легких снижала этот риск на 18%. Некоторые заявленные на трансплантацию пациенты даже были исключены из этого списка. Наибольшую пользу от продолжительного применения эпопростенола получали однако пациенты, у которых не отмечалось никакого острого пульмонально-вазодилатирующего эффекта.

Клиническая симптоматика , пульмональная гемодинамика, и, прежде всего, длительность выживания были значительно лучше в этой группе пациентов. По опыту Barst представляется рациональным у "non-responders" увеличивать дозу на 1-2 ng/kg еженедельно под контролем кровяного давления. Основанием для этого служит не только до сих пор невыясненное развитие толерантности, но и то, что на длительном промежутке времени можно достичь возможно высокого антипролиферативного эффекта.

При этом инфузии простациклина в дозировках 50-100 даже 150 ng/kg применяются не только с переносимым системным кровяным давлением, но и при благоприятном эффектом на поведение системного кровообращения. У некоторых детей антипролиферативная терапия простациклином оказывает такое влияние на сосудистое ложе, что даже исчезают кажущиеся необратимыми обструкции сосудов. Внезапное прерывание терапии эпоростенолом может в отдельных случаях вызывать острую недостаточность правого сердца. Применяемый для внутривенной терапии, как флоан используемый, эпопростенол стабилизированный порошком глицина (pH 10,5) инактивируется в крови в течение 2-5 минут.

Проблемы внутривенной терапии эпопростенолом , такие как септические инциденты, ассоциирующие с катетером эмболы и технически обусловленные прерывания терапии привели к поиску альтернативных субстанций и форм применения.

Применение более стабильного деривата простациклина илопроста, при вероятно схожем профиле действия имеет явные преимущества. Илопрост стабилен и не так как эпопростенол чувствителен к теплу и свету. Он позволяет говорить о сохраняющемся в течение 20 минут действии после прекращения инфузии . Вазодилатирующее действие 2 ng/kg илопроста сравнимо с действием в дозе 10 ng/kg эпопростенола, антиаггрегатное дейсвтие при этом же оказывается в 10 раз выше. В отношении детей, в отличие от эпопростенола, не проведено никаких соответствующих контролируемых исследований.

Аэролизированный илопрост имеет преимущество значительной селективной пульмональной вазодилатации, которая сохраняется в течение 15 и 90 минут. У взрослых с помощью имеющихся систем растуманивания назначается 200 mg илопроста разделяемые на 6-12 ингаляций . У детей мы оказываемся заложниками инвазивно полученного профиля доза/дейсвтие и основного заболевания, например РРН, BPDm, которые определяют дневную дозу и частоту ингаляций в каждом отдельном случае. С помощью OptiNeb ингалятора с дневными дозами 20 mg, максимально 50 mg (возраст, вес) часто удается достигнуть эффективной терапии. В качестве острых побочных действий от применения всех простаноидов описываются головные боли и симптоматика приливов, у маленьких детей и грудных детей мы иногда отмечаем раздраженный кашель и при растуманивании с помощью Pariboy периназальные и периоральные покраснения кожи с иногда требующимися методами защиты в виде цинковой пасты.

Между тем можно показать, что наряду с острым вазодилатирующим эффектом хронические ингаляции илопроста оказывают и антипролиферативное действие простаноида. Значительное улучшение переносимости физической нагрузки, а также гемодинамических параметров отмечается у взрослых пациентов. Исследования на разрешения применения препарата сейчас проводятся во всей Европе. Опыт применения ингаляционного илопроста у детей имеется на уровне отдельных попыток.

Ингаляционная форма применения имеет особенные преимущества при вторичной РН в рамках интерстициального заболевания легких, например у грудных детей и детей младшего возраста с BPD (бронхопульмонаой дисплазией). Благодаря предпочтительно пульмональной вазодиталатации в воздушных участках легкого, в отличие от системной внутривенной или оральной аппликации, происходит улучшение соотношения вентиляция перфузия, что для некоторых детей с BPD позволяет проводить отлучение от продолжительной О2 терапии. У детей с РРН мы применяли аэролизированный илопрост при наличии "response" (ответа) и при стадии II NYHA на основании попытки оздоровления.

Влияние на качество жизни при частых ингаляциях при установке показаний также безусловно следует учитывать. У детей и подростков в отношении ежедневных ингаляций комплианс ограничен, показания для ингаляционной терапии устанавливаются также как и для внутривенной по клиническому состоянию пациента в соответствие с алгоритмом лечения. На основании профиля действия ингаляционного илопроста у некоторых детей с РРН мы инициировали комедикацию с берапростом (см. ниже) для проведения продолжительной терапии. Комедикация с силденафилом уже описана в недавно опубликованной работе о шести пациентах с РРН, как многообещающий метод лечения.

Sildenafil (Viagra) специфический ингибитор фосфодиестеразы (PDE-5) замедляет распад cGMP. Эффект PDE-% ингибитора в комбинации с cAMP образующей субстанцией, такой как илопрост, объясняется "cross-talk". Войдет ли сиденафил в будущий концепт лечения легочной гипертензии в виде монотерапии или комедикации покажут будущие контролированные исследования.

Beraprost (Dorner) - это первый оральный стабильный дериват простациклина, который с 1999 года разрешен в Японии в терапии РРН. Контролированные исследования были проведены на взрослых и безусловно должны быть проведены на детях. У детей он находит применение в условиях попытки оздоровления. Одна таблетка содержит 20 mg действующей субстанции. Доза, применяемая у взрослых, составляет 120 mg/в день разделенная на 4 дозы. Противопоказаниями являются геморрагии (гемофилия, капиллярная ломкость, гастроинтестинальные кровотечения, кровоизлияния в Fundus, гемоптиз) и беременность. Следует соблюдать осторожность при одновременно проводимой антикоугаляционной или антитромбоцитарной терапии или при сильных менструальных кровотечениях. Кроме того, терапия берапростом не исключает анти-коагуляции, проводимой фенпрокумоном или варфарином при INR 2.

Побочные действия могут проявляться головными болями, поносом или тошнотой, склонностью к кровотечениям и в экстремальных случаях пектангиозными болями, сердечным инфарктом и состояниями шока. Лабораторно регулярно контролируются показатели печени, билирубин, LDH и триглицериды.

Мы в наших попытках увеличили максимальную дозы под контролем кровяного давления выше уровня рекомендуемого в Японии максимально 4 mg/kg за 4 отдельных введения до 8 mg/kg и дневную дозу разделили на 6 отдельных. В ретроспективном исследовании был подтвержден позитивный эффект на продолжительность жизни пациентов с РРН. 3-летний срок выживаемости под берапростом составляет 70% по сравнению с 44% пациентов при конвенциональной терапии. Настоящий профиль побочных действий и оральная форма применения делают берапрост особенно привлекательным для легких форм легочной гипертензии. Преимущества вазодилатационно и антипролиферативно действующих простаноидов привлекательны также для пациентов с прогрессирующим РРН в клинически еще благоприятной стадии (NYHA I и II).

Оральный дуальный антогонист рецепторов эндотелина (Tracleer) представляет дальнейший многообещающий метод лечения легочной гипертензии. Как известно, эндотелин-1играет важную роль в патогенезе РРН. Бозентан, антагонист субтипов рецепторов (ЕТА и ЕТВ), является не только вазодилататором, он также оказывает влияние на воспалительный процесс, снижает повышенную проницаемость сосудов легких и уменьшает развитие фиброза. Разрешение на его применение основано на 2 успешно завершенных исследованиях в США и Герма-нии. Первые результаты двойного слепого рандомизирорванного исследования Lewis Rubin уже опубликованы. Во втором 213 пациентов, включенных в BREATHE -1 исследование с первичными и вторичными РН взрослых, бозентан (2 раза в день 125 mg и 2 раза в день 250 mg) показал по сравнению с плацебо статистически достоверное улучшение в отношении первичной конечной цели исследования, переносимости физической нагрузки (6-минутный тест хотьбы).

Кроме того, терапия бозенттаном существенно увеличивала время до ухудшения клинического состояния РН, определяемого как смерть, госпитализация, ухудшение РН или начало внутри-венной терапии эпопростенолом и приводила к существенному улучшению клинического функционального класса. По данным господина Rubin (личная встерча) переносимость оральной терапии бозентаном у взрослых пациентов с NYHA III-IV была хорошей. Не было проблемы с системной гипотензией. Повышения энзимов печени отмечались в 13% случаев при продолжи-тельной дозировке 2 раза по 125 mg, дозировка обусловленная взаимоотношением действие/ и побочное действие, вероятно будет рекомендована для взрослых. Вначале при инициировании терапии рекомендуется проводить 4-недельный контроль за трансаминазами. Также к настоящему времени проверена комбинационная терапия с внутривенным эпопростенолом. Применение бозентана в нашем терапевтическом алгоритме предусмотрено только в рамках исследования рабочей группы "Легочная гипертензия", рабочей группы детской кардиологии.

Если не существует никакой возможности лечения основного заболевания и все возможности терапии легочной гипертензии, включая имеющуюся недостаточность правого сердца с созданием клапана высокого давления на уровне предсердий (атриальная септостомия), исчерпаны, то для отдельных пациентов в качестве последнего мероприятия остается только трансплантация легких или легкие-сердце.

На основании наблюдения того, что дефект межпредсердной перегородки дает шансы на выживание пациентам с РРН и представляет профилактику недостаточности правого сердца, так называемого "low cardiac output", то в отдельных случаях проводится атриальная септостомия. Справо-налево шунт на уровне предсердий хотя и приводит к увеличению гипоксемии, однако он улучшает системный минутный объем сердца и, вместе с тем, общее поступление кислорода. По перкутанному методу межпредсердная перегородка пунктируется по методу Brocken-brough и проводится постепенная баллонная дилатация межпредсердной перегородки. Возможность имплантации окончательно фенестрированного окклюдера в отдельных случаях оправдана в целях профилактики обратного закрытия.

Трансплантация сердце- легкие в настоящее время является единственной возможностью нормализации переносимости физической нагрузки у пациента с РН. Ситуация неудовлетворительных результатов, особенно при РРН, в совокупности с дефицитом донорских органов объясняет поиск во всем мире альтернативных концептов лечения. Все еще имеются отдельные мнения, что единственной опцией терапии при РРН является трансплантация легких и соответственно, пациенты сразу же после постановки диагноза должны вносится в список на трасплантацию. Современный опыт центра трансплантации в Ганновере однако показывает, что РРН пациенты после трансплантации имеют явно более неблагоприятные прогнозы, чем пациенты с муковисцидозм, эмфиземой или фиброзом легких. 1-летний срок выживаемости у РРН пациентов составляет 55%, через 5 лет в живых остается только 40%.

Эти данные делают трансплантацию легких у детей особенно проблематичной, так как не всегда можно рассчитывать на неосложненное течение, и смерть с трансплантированными легкими часто бывает мучительна. Цель же состоит в том, чтобы после постановки диагноза РРН у детей взвесить все альтернативные терапевтические методы и предложить по возможности наиболее оптимальную из них. Это делается с надеждой на то, что в будущем возможно трансплантации легких и сердце-легкие будут иметь лучшие результаты и станет возможным излечивающее лечение легочной гипертензии.

Источник: D. Schranz/ Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter/ Monatsschr Kinder-heilkd 2003, 151:424-441.

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов

Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru