Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени
О. Н. Минушкин
Доктор медицинских наук, профессор
В настоящее время отмечены большие успехи в развитии тех областей медицины,
которые зависят от достижений в биологии, при почти полном отсутствии прогресса
в областях, зависящих от прикладных дисциплин (сюда можно отнести и лечение
болезней). Особенно это заметно, если понаблюдать за пациентами, страдающими
заболеваниями печени. Это связано с тем, что печень является органом,
обеспечивающим энергетические и пластические потребности организма, а также в
значительной степени выполняющим дезинтоксикационную функцию, то есть защиту
организма от «экологической агрессии среды», в том числе и эндогенной, связанной
с лечением многих заболеваний, так как метаболизм большинства лекарственных
препаратов происходит в печени. Многие болезни печени, заканчивающиеся
выздоровлением, оставляют «след» метаболического нарушения, который сохраняется
на многие годы, и нередко переходит в болезнь, требующую лекарственной коррекции
(примером может служить функциональная непрямая гипербилирубинемия, являющаяся
следствием перенесенного острого вирусного гепатита).
На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков можно выделить
следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения (выражаются в развитии фиброза, иногда с
выраженной пролиферацией желчных протоков). Возникновение таких повреждений
провоцируют лекарственные поражения, парентеральное питание;
- фиброз (развивается при большинстве лекарственных повреждений печени).
Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в
синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции
гепатоцитов);
- нарушение синтеза белка (белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими
функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями). Развивается
вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими
примесями, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные, интоксикационные
воздействия;
- "веноокклюзивная болезнь" (развивается вследствие токсического действия
некоторых растений, входящих в пищевые добавки, пищу, лечебный чай, даже
валериану, китайские препараты, в том числе общеукрепляющие, снимающие стресс,
используемые при бессоннице);
- холестаз (гепатоканаликулярный, развивается под влиянием многих
токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных,
алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в
пищевые добавки, лечебные чаи и др.);
- повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А),
морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием
фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто
выступают лекарства. Так, например, имеется группа антигипертензивных
препаратов, которые реализуют свой эффект через цитохром Р450-11Д6,
характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе
занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать
гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и
эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
- непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит
(опосредованное через отек, "воспалительную" инфильтрацию, гипоксию, аллергию,
идиосинкразию). При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение
уровня трансаминаз;
- индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из
перечисленных выше механизмов.
Из вышеизложенного можно сделать следующий основной вывод: даже если острое
повреждение печени не переходит в хронический процесс, а заканчивается
выздоровлением, все равно «издержки» повреждения продолжают давать о себе знать
той или иной степенью дистрофии, более высокой чувствительностью печени к
повреждающим агентам, ферментной несостоятельностью, ведущей к функциональной
неполноценности. Особенностью этой патологии является склонность к частым
рецидивам, длительному течению, нарушающему трудоспособность, что переводит
проблему из разряда медико-биологических в категорию медико-социальных. Этим
обусловлено наличие в арсенале врача препаратов (средств) с протективным
эффектом, восстанавливающих те или иные элементы нарушенной структуры, а также
функции гепатоцита и гепатобилиарной системы в целом.
Гепатопротекторы (ГП) на сегодняшний день составляют 9,2% от общего
количества лекарственных средств. В 1999 году группа ГП в России была
представлена 31 торговым наименованием по 167 позициям. Все ГП можно разделить
на три самостоятельные группы:
- ГП растительного происхождения;
- гомеопатические ГП;
- ГП синтетического происхождения.
Группа гепатопротекторов растительного происхождения (в том числе
гомеопатических) самая многочисленная и составляет 52% [9]. Это в значительной
степени связано с большим спектром действия этой группы препаратов, доступностью
их в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Одним из
перспективных направлений в этом отношении является использование комплексных
гомеопатических препаратов, содержащих малые дозы веществ растительного,
минерального и животного происхождения. Таким образом, токсическое и
аллергическое воздействие на организм человека при длительных терапевтических
курсах практически исключено.
Наибольшую группу заболеваний составляют те, которые вызываются алкогольной
болезнью печени (АБП). В последние годы решены принципиальные вопросы,
касающиеся гепатотоксичности алкоголя. Известно, что около 85% этанола
окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени
до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного
митохондриального фермента алкогольдегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему
окислению до ацетата через стадию ацетил — СоА.
Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной степени обусловлены
генетическим полиморфизмом ферментных систем.
10-15% этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндоплазматического
ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС), входящей в
систему цитохром Р450 2Е1 и участвующей в метаболизме не только этанола, но и
ряда лекарственных препаратов.
Значительную часть токсических эффектов этанола обусловливает ацетальдегид:
- усиление перекисного окисления липидов;
- нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;
- подавление репарации ДНК;
- нарушение функции микротрубочек;
- образование комплексов с белками;
- стимуляцию продукции супероксида нейтрофилами;
- активацию комплемента;
- стимуляцию синтеза коллагена.
Наиболее тяжелый гепатотоксический эффект ацетальдегида — нарушение функции
важнейшего структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов, что ведет к
повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта,
нарушению функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.
Морфологическим субстратом АБП является жировая дистрофия (стеатоз печени),
сначала во 2-й и 3-й зонах дольки, а затем и диффузно. При развернутой картине
острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в стадии балонной и жировой
дистрофии. В той или иной степени выражены фиброз с перисинусоидальным
расположением коллагеновых волокон, лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными
лейкоцитами с участками фокального некроза. При нарастании явлений фиброза
формируется микронодулярный цирроз, нередко без признаков активного воспаления.
Лечение АБП комплексное. На всех этапах необходимо отказаться от дальнейшего
употребления алкоголя. На ранних этапах в сочетании с полноценной диетой этого
достаточно для полного обратного развития процесса и восстановления печени. В
центре медикаментозной терапии на всех этапах и при всех формах АБП применяются
препараты «эссенциальных» фосфолипидов (субстанции ЕРL), являющихся
высокоочищенным экстрактом бобов сои. ЕРL как основной компонент клеточных
мембран восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции
мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению
синтеза эндогенных фосфолипидов. Второй важный компонент ЕРL — торможение
трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие. Третий компонент действия EPL
— уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию
жировой дистрофии; таким образом эссенциальные фосфолипиды воздействуют на
большинство процессов, возникших вследствие повреждающего действия этанола при
АБП. За многие годы существования эссенциальных фосфолипидов накоплен громадный
опыт лечения ими. Довольно сложную задачу в клинической практике всегда
представляет оценка эффективности лечения. «Метаболическими тестами» являются
ферментные показатели, а степень жировой дистрофии — это критерий
морфологический, который, по существу, применяется редко. Мы предложили
использовать феномен «затухания» ультразвукового сигнала, который в данной
ситуации, оцениваемый в динамике, дает представление об уменьшении степени
жировой инфильтрации печени.
В проводимом нами исследовании принимали участие 50 больных жировой
дистрофией печени, преимущественно алкогольной этиологии. Использованы препараты
эссенциале форте Н у 30 больных и эссенциале Н у 20 больных (у 10 в течение 3
месяцев и у 10 в течение 6 месяцев, препарат получали в дозе 2 капсулы 3 раза в
день). Показаны хорошая переносимость и высокая эффективность препарата. Больным
жировой дистрофией достаточно 8-недельного курса лечения; при сформированном
гепатите требуется более продолжительное лечение, при этом тенденция к
нормализации показателей трансаминаз проявляется на протяжении 3-4 месяцев, а
положительное воздействие на степень жировой дистрофии, по данным УЗИ,
наблюдается при продолжительности лечения не менее 6 месяцев (даже при
отсутствии динамики со стороны трансаминаз).
Конкурирующим препаратом в лечении АБП является гептрал, однако исследований,
посвященных длительному (6 месяцев и более) лечению этим средством, практически
нет, да и с экономической точки зрения такая терапия представляется менее
выгодной.
Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Так,
гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным,
алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, застойной сердечной
недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный
внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз,
a1-недостаточность и др.). В основе формирования клинических проявлений
холестаза лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь;
уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике; воздействие компонентов желчи на
печеночные клетки и канальцы. Лабораторная диагностика основывается на
определении содержания в крови щелочной фосфатазы, ГГТП, общего билирубина и его
фракций, холестерина и аминотрасфераз (уровень которых зависит не столько от
холестаза, сколько от активности патологического процесса в печени, лежащего в
основе холестаза). Из препаратов, воздействующих на определенные звенья
патогенеза холестаза, в настоящее время наиболее широко используются гептрал (адеметионин)
и урсодеоксихолевая кислота. Кроме того, начали появляться сообщения об
использовании препарата силимар (фирма «Вилар»). Гептрал участвует в двух важных
биохимических процессах клеток: трансметилировании и транссульфидировании. В
результате нормализуется проницаемость клеточной мембраны и повышается
активность Na+ — K+ — AТФ-азы (то есть увеличивается энергетический потенциал
клетки).
Прием урсодеоксихолевой кислоты приводит к уменьшению в энтерогепатической
циркуляции гидрофобных желчных кислот (тем самым предупреждается их токсическое
воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также
снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.). Препараты
применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано
длительное лечение в поддерживающих дозах. Средняя доза гептрала в сутки
составляет 1600 мг; так как эффект дозозависим, в некоторых случаях мы назначали
гептрал в дозе 3200 мг, которая переносится нормально.
Силимар — препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов
расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силибин, силиданин и др.) и
другие флавоноиды. Используют 1-2 таблетки по 100 мг на прием 3 раза в день
курсом 30 дней; при недостаточном эффекте лечение может быть продолжено до
двух-трех месяцев. Механизм действия — торможение индикаторных ферментов
усиливает активность цитохромов, восстанавливает проницаемость клеточных
мембран.
Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол — экстракт свежих
листьев артишока полевого. Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного
действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови.
Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое
воздействие. Наиболее эффективен хофитол в лечении больных с токсическими
формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной
сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.
Из отечественных препаратов в первую очередь следует выделить гепатосан —
препарат, получаемый из печени животных в результате сублимационной сушки.
Попадая в организм человека, клетка оживает и начинает работать как гепатоцит на
уровне кишки. Этот эффект зарегистрирован в ходе изучения короткоцепочечных
жирных кислот. Ростовые факторы, распавшиеся в кишечнике, всасываются и
начинается действие препарата на уровне печеночной клетки. Гепатосан оказывает
метаболическое, мембраностабилизирующее и повышающее энергетический объем
воздействия. Максимально эффективно препарат действует у больных с патологией
печени в стадии цирроза. У этой группы больных он должен использоваться
продолжительно (наш опыт лечения охватывает период 12 месяцев), при этом
уменьшается всасывание метаболитов толстокишечной микрофлоры и постепенно
уменьшаются явления энцефалопатии.
В данной работе рассмотрены основные, максимально эффективные печеночные
протекторы, которые влияют на основные виды расстройств функционирования
печеночной клетки. Выбор препарата должен осуществляться в зависимости от
ведущего клинического симптомокомплекса. Так, при АБП и нарушении целостности
клеточной мембраны препаратом выбора должны быть эссенциальные фосфолипиды; при
синдроме холестаза — гептрал, урсодеоксихолевая кислота и силимар; при
токсическом, в том числе и лекарственном, повреждении — хофитол; при тех же
расстройствах у больных в стадии цирроза печени — гепатосан. Естественно, всякий
раз терапия носит комплексный, а лечение вышеназванными препаратами — базовый
характер. Эти препараты создают основу терапии, а при наступлении ремиссии
обеспечивают поддерживающее ее воздействие.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач