Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Гиполипидемические средства при лечении больных сахарным
диабетом 2-го типа
Андрей Владимирович Сусеков
Канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт
кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Инсулиннезависимый сахарный диабет как фактор риска атеросклероза и его
осложнений
Согласно данным проспективных клинических исследований, наличие
инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа является независимым
фактором риска атеросклероза и его осложнений - инфаркта миокарда, инсульта и
внезапной коронарной смерти [1-5]. Эпидемиологические данные 1999 г.
свидетельствуют, что только в США насчитывалось более 10 млн. больных сахарным
диабетом 2-го типа и 5,4 млн. человек, у которых диабет не был документирован в
медицинских учреждениях [6]. Важно учитывать, что среди всех больных сахарным
диабетом 90% приходится на инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [6, 7].
Частота встречаемости сахарного диабета 2-го типа диабета в мире составляет 4%,
в Европе - от 3 до 10%, нарушение толерантности к углеводам может быть
диагностировано у 14% взрослого населения мира. Сахарный диабет 2-го типа
приводит к сердечно-сосудистым осложнениям в 70% случаев [7] и к увеличению
риска развития ИБС [3]:
• сердечно-сосудистая смертность при сахарном диабете достигает 70%;
• риск ИБС у больных с диабетом больше в 2-4 раза;
• сравнительный риск сердечно-сосудистой смертности выше у женщин с диабетом
в 2,5 раза, чем у мужчин.
Однако у мужчин абсолютный риск выше, чем у женщин; • результаты операции
аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больных диабетом 2-го типа, как правило,
хуже.
По данным последнего пересмотра Национальной образовательной программы по
холестерину (NCEP ATP
III [8]), риск сердечно-сосудистых осложнений при ИНСД
считается эквивалентом ИБС, поэтому наличие ИНСД является основанием для
назначения гиполипидемической терапии. В ближайшие годы намечается рост
заболеваемости ИНСД. Если сейчас во всем мире насчитывается около 150 млн.
больных сахарным диабетом 2-го типа, то к 2025 г. ожидается, по крайней мере,
удвоение числа людей, страдающих этим тяжелым заболеванием [9].
Состояние инсулинорезистентности связано с гиперинсулинемией, которая, в свою
очередь, способствует развитию атеросклероза. Однако прямой связи между
инсулинорезистентностью и атеросклерозом нет. В английском проспективном
исследовании больных сахарным диабетом (UKPDS) [10-12]
изучалось, можно ли с помощью интенсивного контроля углеводного обмена снизить
риск микро- и макрососудистых осложнений диабета. В течение 10 лет наблюдали
3867 больных сахарным диабетом 2-го типа с уровнем глюкозы натощак 6,1-15 ммоль/л.
Исходные уровни общего холестерина (ХС) составили 5,5 ммоль/л у мужчин и 5,8
ммоль/л у женщин, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) - 3,6 и 3,8 ммоль/л
соответственно [10]. В исследовании UKPDS 1704 больных с
избыточной массой тела были рандомизированы по 3 группам: 411 пациентов
контрольной группы только следовали диете, 342 больных получали интенсивную
терапию метформином и 951 больной лечился другими препаратами (хлорпропамидом
(265 человек), глибенкламидом (277) и инсулином (409)). У пациентов, получавших
метформин, было отмечено достоверное снижение риска смерти, ассоциированной с
диабетом, на 42% и общей смертности на 36% [11]. По сравнению с хлорпромамидом,
глибенкламидом и инсулином метформин оказывал большее влияние на общую
смертность (р = 0,021) и риск инсульта (р = 0,032). Медикаментозная терапия
больных сахарным диабетом достоверно снизила риск микрососудистых диабетических
осложнений на 25%. На основе результатов, полученных в исследовании
UKPDS, были выделены следующие факторы риска ИБС у
больных сахарным диабетом 2-го типа (в порядке значимости):
1) повышенный уровень ХС ЛНП -надежный предвестник осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний при ИНСД;
2) увеличение диастолическогоАД;
3) повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C).
Патогенез липидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа
Повышение уровня триглицериднасыщенных частиц и снижение уровня
антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) -ключевые липидные
нарушения при сахарном диабете 2-го типа [2, 13]. При ИНСД часто встречается
вторичная дислипидемия IIb, IV или
V типов с повышением уровня триглицеридов, снижением ХС
ЛВП. При этом уровни общего ХС и ХС ЛНП либо в норме (гиперлипидемия
IV типа), либо сильно повышены (гиперлипидемия
V типа) [13].
Основу патогенеза дислипидемии при ИНСД составляет усиленная мобилизация
свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, где они служат
субстратом для сборки триглицериднасыщенных липопротеидов очень низкой плотности
(ЛОНП). Одновременно снижается активность фермента липопротеидлипазы, которая
расщепляет липопротеиды, насыщенные триглицеридами. Существенную роль в
патогенезе дислипидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа играет
постпрандиальная (послеобеденная) липемия [14]. Это нарушение метаболизма
липидов обусловлено задержкой клиренса триглицериднасыщенных частиц после
пищевой нагрузки жирами. Нарушение обратного транспорта липидов на фоне
послеобеденной дислипидемии ведет к усиленной мобилизации эфиров ХС в сосудистую
стенку и формированию атерогенных пенистых клеток [13]. Постпрандиальная
дислипидемия способствует раннему проявлению атеросклероза, в частности
утолщению комплекса интима-медиа у больных сахарным диабетом [15]. По сообщению
Haffner et al.
[16], толщина комплекса интима-медиа (степень выраженности доклинического
атеросклероза) у пациентов с сахарным диабетом без ИБС эквивалентна таковой у
больных без диабета с симптомами ишемической болезни сердца. В этой связи
становится особенно важным проведение активной первичной профилактики
атеросклероза у больных сахарным диабетом без ИБС (назначение гиполипидемических
средств), о чем указано в третьем пересмотре Национальной образовательной
программы по холестерину (США) [8].
Рандомизированные клинические исследования гиполипидемических средств при
сахарном диабете 2-го типа
До работы HPS (Heart
Protection Study) только
исследование DAIS (Diabetes
Atherosclerosis Intervention
Study) было проведено на популяции больных сахарным
диабетом [17]. В нем конечные точки определялись ангиографически. Другие
контролируемые клинические исследования с использованием статинов или фибратов
либо исключали больных сахарным диабетом, либо включали весьма небольшую их
часть [18-25] (табл. 1). Согласно данным ретроспективного анализа, максимальная
польза при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа может быть достигнута при
условии вторичной профилактики ИБС у больных с высокой гиперхолестеринемией,
перенесших инфаркт миокарда (исследование 4S) [19]. В
этом случае для предотвращения одного ССС требуется пролечить всего 7 больных. В
случае умеренной гиперлипидемии и меньшей степени риска (исследования
CARE и LIPID с правастатином)
абсолютное снижение риска значительно меньше - 2,7 и 3,6%. Количество больных,
которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС, больше в несколько
раз. Если у больных исходно отмечается сниженный уровень ХС ЛВП при практически
нормальном уровне общего ХС и ХС ЛНП, как в исследовании VA-HIT,
степень снижения риска при использовании фибрата достаточно высока (-8%). При
этом количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного
ССС, невелико - 12 человек. Большинство публикаций, анализирующих результаты
этих исследований, включает ретроспективный анализ полученных данных, что не
совсем корректно с позиций современной доказательной медицины. В исследовании
CARE у больных в подгруппе ИНСД продемонстрировано
снижение относительного риска повторных коронарных событий в 14,1% случаев [18].
Еще большее снижение относительного риска (-55%) у больных в подгруппе с
сахарным диабетом было получено в ретроспективном анализе известного
исследования 4S, где был использован Симвастатин 20-40 мг
в сутки в течение 5 лет у больных, перенесших инфаркт миокарда [19].
У больных, имевших тяжелый исходный статус (перенесенный инфаркт миокарда), в
исследовании 4S в подгруппе больных сахарным диабетом
(плюс еще один фактор риска ИБС) был получен максимальный эффект на фоне
применения Зокора® -снижение риска на 55% у больных с ИНСД и в целом у всех
больных -на 42%.
Таблица 1. Контролируемые клинические исследования статинов
и фибратов в подгруппах больных с сахарным диабетом 2-го типа
В исследование VA-HIT (число
пациентов - 2531, принимавших гемфиброзил в дозе 1200 мг или плацебо в течение 5
лет) было включено 627 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в анамнезе [24].
У этих больных к концу исследования было получено достоверное снижение частоты
сердечнососудистых осложнений на 24%, соответствующее комбинированной конечной
точке (внезапная смерть + нефатальный инфаркт миокарда + инсульт). Интерпретация
этих результатов ограничена ввиду отсутствия стратификации группы больных по
диабету.
В исследование DAIS было включено 418 больных сахарным
диабетом 2-го типа в возрасте 40-65 лет [17]. Это было двойное слепое
рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с применением
микронизированного фенофибрата 200 мг в сутки. Важно отметить, что у этих
больных сахарный диабет эффективно контролировался, средний уровень
глико-зилированного гемоглобина HbA1C составлял 7,5%. Около половины больных (n
= 200) имели ИБС. Средний уровень общего ХС был 5,57 ммоль/л, триглицеридов -
2,42 ммоль/л и ХС ЛВП - 1,01 ммоль/л. На фоне лечения фенофибратом было
достигнуто снижение ТГ на 29%, ХС ЛВП повысился на 6%, изменения уровней ХС и ХС
ЛНП не превысили 10%. По ангиографичес-ким данным лечение фенофибратом было
ассоциировано с достоверным замедлением коронарного атеросклероза на 40%.
Процент диаметра стеноза коронарных артерий увеличился на 42%, эти изменения
были также достоверными. К сожалению, исследование DAIS
не предусматривало регистрации твердых конечных точек (сердечно-сосудистая и
общая смертность) и включало относительно небольшое количество пациентов (418
человек).
Симвастатин при лечении сахарного диабета 2-го типа, по данным Исследования
Защиты Сердца Результаты Исследования Защиты Сердца (Heart
Protection Study,
HPS)
впервые были доложены на научных заседаниях Американской кардиологической
ассоциации [27, 28] и неоднократно обсуждались автором в отечественной
литературе [28-30]. Основной целью исследования HPS было
изучение влияния ежедневного приема симвастатина (Зокор) 40 мг в сутки и "антиоксидантного
коктейля"(витамин Е 600 мг, витамин С 250 мг, Р-каротин 20 мг в сутки) на общую
и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском осложнений
атеросклероза.
В HPS были включены больные с высоким риском смерти от
ИБС вследствие предшествующих заболеваний: перенесенного инфаркта миокарда,
хронической ишемической болезни сердца, окклюзивных заболеваний экстракоронарных
сосудов (сонных и периферических артерий), а также сахарного диабета и
артериальной гипертензии [28]. В работу вошли пациенты в возрасте 40-80 лет
(уровень общего ХС плазмы более 3,5 ммоль/л (>135 мг/дл)). Пациенты были
рандомизированы по 4 группам согласно факториальному дизайну и принимали Зокор
40 мг в сутки либо с антиоксидантным коктейлем, либо Зокор с плацебо в качестве
витаминного коктейля. Соответственно, группа пациентов, которым был назначен
витаминный коктейль, принимала его либо с Зокором (40 мг в сутки), либо с
Зокором-плацебо. Среднее снижение уровня общего холестерина в группе
симвастатина в течение 5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных
значений.
По основным результатам HPS [28], прием симвастатина в
дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет позволил достоверно снизить
сердечно-сосудистую смертность на 17% (p < 0,0001), частоту любого серьезного
сердечнососудистого осложнения на 24% (p < < 0,0001) и общую смертность на 13% (p
=0,0003). При этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от
несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. Среди
сердечно-сосудистых причин смерти наибольший эффект от лечения симвастатином был
получен в отношении снижения комбинированной конечной точки (риск первого
нефатального инфаркта и внезапной смерти) на 27% (p < 0,0001). Терапия
симвастатином оказала существенное влияние на частоту фатального и нефатального
инсультов независимо от этиологии (-25%) и необходимость операций
реваскуляризации (-24%). Достоверное снижение смертей или серьезных ССС было
зафиксировано к началу второго года лечения; максимальное их снижение - на
третьем году исследования. Эффект лечения симвастатином не зависел от пола,
возраста (включая лиц старше 70 лет), исходного уровня холестерина, процента
снижения ХС ЛНП, предыдущего медицинского анамнеза и т.д. Переносимость лечения
была хорошей. Повышение активности аминотрансфераз печени (АСТ и АЛТ) более 4
верхних пределов нормы (ВПН) наблюдалось у 0,42% больных, принимавших
симвастатин и у 0,32% пациентов, которым было назначено плацебо (различия
статистически недостоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности
креатинфосфокиназы более 10 ВПН (0,11% - симвастатин и 0,06% - плацебо). Такое
серьезное осложнение, как рабдомиолиз (распад поперечно-полосатой мышечной
ткани), на фоне лечения симвастатином был зарегистрирован у 5 человек (0,05%) и
у 3 больных, принимавших плацебо (0,03%) (разница не была статистически
значимой). Отмена симвастатина из-за повышения активности ферментов печени
зарегистрирована у 48 человек (0,5%) по сравнению с 35 (0,3%) в группе плацебо
(разница также не была статистически достоверной). [28]
Летом 2003 г. был опубликован более подробный анализ результатов исследования
HPS у 5963 больных с сахарным диабетом [31]. Основная
клиническая характеристика этой группы больных и группы больных без диабета
представлена в табл. 2 [31]. Подгруппа больных с ИНСД состояла в основном из
мужчин (70%) старше 60 лет. У большинства пациентов атеросклеротическое
поражение сосудов отсутствовало. Артериальная гипертония умеренно
контролировалась. Исходные показатели липидов в этих подгруппах больных были
умеренно повышены - общий ХС не более 6 ммоль/л, триглицериды не более 2,3 ммоль/л.
Пятая часть всех пациентов перенесла инфаркт миокарда. В обеих подгруппах индекс
массы тела был умеренно повышен - 28,6 и 27,2 кг/м2 соответственно.
Прием симвастатина больными с сахарным диабетом способствовал достоверному
снижению серьезных коронарных событий (первого нефатального инфаркта миокарда
или внезапной коронарной смерти) на 27%, которое было схожим (-27%) и у других
больных с высоким риском атеросклероза, участвовавших в HPS
(табл. 3). У больных с ИНСД на фоне длительного приема Зокора
сердечно-сосудистая смертность была достоверно снижена на 20% и на 37% (p =
0,0002) был снижен риск нефатального инфаркта миокарда. Аналогично этому,
активная терапия симвастатином способствовала достоверному снижению первого
нефатального или фатального инсульта на 25%, что было сопоставимо с основными
результатами HPS (снижение риска инсульта независимо от
этиологии на 25%) [27]. Это обстоятельство тем более важно, если учитывать, что
в исследовании PROSPER [22] с правастатином у пожилых
людей (средний возраст 78 лет) снижения риска инсульта получить не удалось, хотя
возраст наряду с повышенным АД является гораздо более важным предсказательным
фактором первого инсульта, чем уровень общего ХС плазмы крови. С учетом того,
что средний уровень диастолического давления как у больных с диабетом, так и без
него был нормальным (см. табл. 3), снижение риска инсульта у больных с ИНСД
может быть отнесено не столько на счет симвастатина, сколько на счет адекватного
контроля артериального давления в HPS. Снижение риска
инсульта ишемической этиологии в HPS у больных сахарным
диабетом составило 28%; количество инсультов геморрагической этиологии в
подгруппе больных с ИНСД было очень малым для проведения адекватного анализа.
Таблица 2. Исходная клиническая характеристика больных ИНСД
и без него, включенных в исследование HPS
Таблица 3. Влияние симвастатина на серьезные коронарные
события, инсульт или необходимость операции реваскуляризации у больных сахарным
диабетом 2-го типа
Как уже указывалось ранее [3], результаты операции АКШ у больных сахарным
диабетом, как правило, не удовлетворяют ожиданиям. В этой связи очень важными
представляются результаты исследования HPS в подгруппе
больных сахарным диабетом в отношении уменьшения необходимости операций
реваскуляризации миокарда. В основных результатах HPS
указывалось снижение риска необходимости таких вмешательств на 24%, среди
больных с ИНСД эта цифра была несколько меньше (-17%), однако сохранились
статистически значимые различия между группами (р = 0,02). На фоне лечения
симвастатином в проспективном наблюдении было отмечено снижение количества
пациентов, у которых развились периферические макрососудистые осложнения, -
необходимость протезирования периферических артерий ног, ангиопластика
периферических сосудов, ампутации нижних конечностей или образование
диабетических язв на стопе.
Пропорциональное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных
сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином не зависело от
возраста, пола, концентрации креатинина, индекса массы тела, степени контроля
артериальной гипертонии. В частности, когда был проведен анализ результатов
исследования у 2912 больных ИНСД с окклюзивными поражениями артерий до
рандомизации, степень снижения риска первого большого ССС была 33% у мужчин и
30% у женщин. Около 30% было снижение риска у лиц разных возрастных групп (40-64
и 65-80 лет). Эффект лечения симвастатином не зависел также от степени контроля
сахарного диабета (уровень гликозилированного гемоглобина HbA1C меньше или
больше 7%), а также исходного уровня липидов (ХСЛНП менее или более 3 ммоль/л).
Переносимость симвастатина, определяемая по активности ферментов печени
АСТ, АЛТ и по уровню креатинфосфокиназы, была хорошей. В
частности, повышение активности АЛТболее 4 ВНП зафиксировано у 14 больных
(0,47%) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином и у 11
пациентов (0,37%), получавших плацебо.
Заключение
Сахарный диабет 2-го типа является серьезной медицинской проблемой
XXI века с большим количеством микро- и макрососудистых
осложнений и высокой смертностью от осложнений атеросклероза. В
HPS впервые создана проспективная модель, на примере которой показана
возможность существенного снижения макрососудистых осложнений диабета с
использованием ингибитора ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина (Зокор) в дозе 40 мг в
сутки в течение 5 лет. Ранее у больных в исследовании HOPE
(Heart
Outcomes Prevention Evaluation) было наглядно продемонстрирована
возможность снижения сердечно-сосудистых осложнений благодаря адекватному
контролю артериального давления ингибитором АПФ рамиприлом [32]. Многофакторная
вторичная профилактика осложнений сахарного диабета должна включать диетические
мероприятия, контроль веса тела, повышение физической активности, отказ от
курения в совокупности с адекватным медикаментозным контролем артериальной
гипертонии и дислипидемии. В HPS впервые была
продемонстрирована дополнительная эффективность медикаментозного снижения уровня
липидов с целью сокращения макрососудистых осложнений сахарного диабета. Эта
эффективность не зависела от пола, возраста, предыдущего медицинского анамнеза,
степени
контроля углеводного обмена и исходных показателей липидов. Кроме того,
лечение симвастатином способствовало снижению риска как при первичной, так и при
вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИНСД. Лечение
симвастатином хорошо переносилось больными, количество подъема активности АЛТ и
КФК было одинаковым в группах активной терапии и плацебо.
Таким образом, назначение статинов (симвастатина, в частности) должно быть
включено в обычную клиническую практику лечения больных с инсулиннезависимым
сахарным диабетом, безотносительно к наличию ИБС и исходных показателей липидов.
Статья опубликована в журнале
Атмосфера.
Кардиология