Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах

В.А. Исаков
Отделение гастроэнтерологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Кислотозависимые заболевания относятся к одним из наиболее распространенных среди болезней органов пищеварения. С ними наиболее часто приходится сталкиваться врачу общей практики и семейному врачу. Связано это с тем, что данные заболевания развиваются в широких возрастных пределах: от подросткового возраста до глубокой старости, однако в каждом из периодов жизни человека они имеют свои особенности течения, диагностики и, безусловно, лечения. В последние 15 лет наибольший прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний связан с открытием протонного насоса (Н⁺-К⁺-АТФазы) - фермента, определяющего конечную фазу секреции водородных ионов париетальной клеткой в просвет желудка. Важность этого открытия состоит в том, что ингибирование этого фермента с помощью нового класса лекарственных средств - ингибиторов протонного насоса (ИПН) - позволило выражено подавлять желудочную секрецию, что нашло главное применение в терапии кислотозависимых заболеваний.

Что представляют собой кислотозависимые заболевания?

Группа различных заболеваний, в патогенезе которых решающую роль играет гиперсекреция кислоты в желудке. В настоящее время к ним относят: язвенную болезнь, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), синдром Золлингера-Эллисона и др.

Объединение столь разнородных заболеваний обусловлено не только значением кислотнопептического фактора в их патогенезе, но также и тем, что в лечении их используются антисекреторные препараты, в частности ИПН.

Что представляют собой ИПН?

Современные ИПН являются замещенными производными бензимидазола. В настоящее время в клинической практике используются следующие представители этой группы: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Важной их особенностью является то, что они переходят в активную форму (образуют сульфонамид) только в кислой среде, последний необратимо связывается с Н⁺-К⁺-АТФазой и таким образом блокирует транспорт иона водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Следовательно, все ИПН не стойки в кислой среде, так как быстро в ней инактивируются, а значит, особое значение приобретает лекарственная форма препарата, его нужно защитить от воздействия кислоты в желудке, если препарат принимается перорально. Поэтому все ИПН выпускаются либо в капсулах (омепразол, лансопразол, пантопразол) или в виде таблеток в плотной нерастворимой в кислой среде оболочке (рабепразол) или в виде специальных прессованных таблеток, состоящих из более чем 1000 кислотоустойчивых микрогранул, содержащих препарат (эзомепразол) [1].

Как быстро действуют ИПН?

В связи с необходимостью применения таких лекарственных форм ИПН понятно, что их действие не может развиваться мгновенно, так как необходимо время, за которое проглоченная больным таблетка или капсула достигнет тонкой кишки, где рН будет нейтральным или щелочным, таблетка или капсула растворится, препарат начнет всасываться и посредством кровотока попадет в канальцы париетальных клеток, где ИПН окажет свое фармакологическое действие. Этот период с момента приема препарата и до начала фармакологического действия составляет в среднем 1,5-2 часа. 

Можно ли ускорить наступление антисекреторного эффекта?

Да, если применить ИПН внутривенно. В настоящее время в России зарегистрированы омепразол и эзомепразол для внутривенного использования.

Какие препараты лучше подавляют желудочную секрецию - ИПН или блокаторы H₂-рецепторов гистамина?

ИПН оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с блокаторами H₂-рецепторов гистамина. Сравнительные исследования с участием здоровых добровольцев и больных различными кислотозависимыми заболеваниями показали, что ИПН не только превосходят блокаторы H₂-рецепторов гистамина по всем параметрам подавления желудочной секреции, но также:

• Язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке заживают на фоне применения ИПН примерно в два раза быстрее, нежели на фоне применения блокаторов H₂-рецепторов гистамина;
• Частота заживления эрозий и язв при эрозивном эзофагите через 4 и 8 нед при применении ИПН в два раза выше по сравнению с блокаторами H₂-рецепторов гистамина;
• Эрадикация H.pylori наступает чаще при использовании в схемах ИПН, нежели при использовании блокаторов H₂-рецепторов гистамина ;
• Язвы и эрозии на фоне продолжающегося приема НПВП заживают только при использовании ИПН;
• Только ИПН эффективны при лечении синдрома Золлингера-Эллиссона;
• Только ИПН одинаково эффективны у курящих и некурящих пациентов.

Какой уровень подавления желудочной секреции является оптимальным для лечения кислотозависимых заболеваний?

Идеальным уровнем подавления желудочной секреции для большинства кислотозависимых заболеваний полагают такой, при котором рН в желудке удерживается выше 4,0 в течение 16 ч в сутки или более. Однако каждому из кислотозависимых заболеваний свойственен свой критический уровень (рис. 1).

Рис. 1. Предполагаемые "идеальные" уровни pН в желудке при различных кислотозависимых заболеваниях. (ФД - функциональная диспепсия).

Почему более выраженное подавление желудочной секреции так важно для лечения кислотозависимых заболеваний?

Контролируемыми исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания рН в желудке выше 4,0 в течение суток и частотой заживления язв и эрозий в пищеводе, язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации H.pylori, уменьшением симптомов, характерных для внепищеводных проявлений ГЭРБ. Чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем быстрее наступает клинический эффект лечения.

Какой уровень подавления желудочной секреции обеспечивают современные ИПН?

ИПН в стандартных дозах к пятому дню приема препарата способны удерживать рН в желудке выше 4,0 в течение 14-16 из 24 ч при приеме эзомепразола (40 Mr), 12 ч при приеме рабепразола (20 мг), 12 ч при приеме омепразола (20 мг), 11,5 ч при приеме лансопразола (30 мг) и 10 ч при приеме пантопразола (40 мг) [10].

Какие дозы ИПН считаются стандартными?

Стандартные дозы устанавливаются клиническими исследованиями, в которых изучается не только эффективность, но и безопасность препаратов. На основе результатов этих исследований осуществляется регистрация показаний к применению препаратов и их доз, разрешенных для однократного приема. В случае ИПН, доза, разрешенная для однократного приема, как правило, совпадает со стандартной терапевтической дозой препарата. Однократные разрешенные дозы ИПН приведены в таблице.

Таблица 1. Дозировки различных ИПН

Существуют ли отличия в антисекреторном действии между различными ИПН?

Эзомепразол в дозе 40 мг/сут имеет, в целом, более выраженное антисекреторное действие по сравнению с другими ИПН [11, 14]. В то же время рабепразол в дозе 20 мг/сут и лансопразол 30 мг/сут демонстрируют более быстрое наступление антисекреторного действия по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг/сут и пантопразолом в дозе 40 мг/сут. Эти различия подтверждаются и исследованиями с перекрестным дизайном (см. рис. 2).

Рис. 2. Результаты контролируемых перекрестных сравнительных исследований антисекреторной активности эзомепразола и других ИПН у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на 5-й день применения препаратов.

Почему эзомепразол в дозе 40 мг/сут демонстрирует более выраженное антисекреторное действие?

Эзомепразол является левовращающим изомером (энантиомером) омепразола, что обеспечивает ему преимущества при метаболизме в печени. После того как любой ИПН всасывается в кишечнике и поступает в кровоток, он попадает в печень, где частично превращается в неактивные метаболиты, далее, при каждом прохождении ИПН, находящегося в крови, через печень, в кровотоке остается все меньше и меньше активных молекул. Эзомепразол имеет преимущества перед другими ИПН, так как медленнее Метаболизируется в печени [3]. В настоящее время ИПН нового поколения будут синтезироваться в виде левовращающих изомеров (например, S-тенатопразол), так как это дает неоспоримые преимущества.

Рис. 3. Частота заживления эрозий и язв при эрозивном ззофагите в течение 8 нед лечения на фоне применения стандартных доз эзомепразола и лансопразола.

Имеют ли различия в метаболизме ИПН клиническое значение?

Эти различия имеют значения при тех кислотозависимых заболеваниях, где более важна длительность антисекреторного эффекта. Контролируемыми исследованиями было показано, что частота заживления язв и эрозий при эрозивном эзофагите достоверно выше за 4 и 8 нед лечения при использовании эзомепразола в дозе 40 мг/сут по сравнению с омепразолом, пантопразолом и лансопразолом [2, 8, 13). Особенно велики различия (более 20%) при тяжелых стадиях эзофагита (С и D) по Лос-Анджелесской классификации (рис. 3). Аналогично поддерживающая терапия у больных эрозивной ГЭРБ половиной стандартной дозы эзомепразола (20 мг) дает лучший клинический эффект по сравнению с соответствующими дозами этих препаратов [7, 9].

Существует ли связь между приемом пищи и антисекреторным действием ИПН?

ИПН целесообразно принимать натощак или перед приемом пищи. Связано это с тем, что пиковая концентрация препарата в крови будет достигнута как раз тогда, когда наибольшее количество протонных помп будет активировано.

В какое время суток больной должен принимать ИПН?

Это зависит от того, каким кислотозависимым заболеванием он страдает. Если ИПН принимается перед завтраком, то он обеспечивает наилучшее подавление желудочной секреции днем. Следовательно, больные ГЭРБ, в патогенезе которой наиболее важное значение имеет дневная секреция, и особенно после приема пищи, должны принимать ИПН до завтрака. Больные язвенной болезнью должны принимать ИПН обязательно 2 раза в день (утром и вечером), так как только в этом случае достигается примерно равное подавление желудочной секреции в дневные и ночные часы, что важно для действия антибиотиков, применяемых в схемах тройной терапии утром и вечером, а также для ночной секреции, которая наиболее важна для возникновения ночных симптомов у больных язвенной болезнью.

Может ли пациент лечиться ИПН, если он получает лечение по поводу другого заболевания?

ИПН могут взаимодействовать с фенитоином, карбамазепином, варфарином и диазепамом. Тем не менее, по данным Американской службы контроля за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), клиническое значение этих потенциальных взаимодействий очень низко и составляет менее 0,1-0,2% на 1 миллион выданных рецептов. Ретроспективный анализ, проведенный FDA, показал, что даже этот небольшой процент клинически значимых взаимодействий при лечении омепразолом, лансопразолом или пантопразолом, как правило, регистрируется в отношении варфарина. При этом серьезные осложнения такого взаимодействия фактически отсутствуют.

Следует ли ожидать каких-либо побочных действий при использовании ИПН?

Частота нежелательных явлений, зарегистрированных в контролируемых исследованиях, составляет 1-3% и представлена в основном головной болью и диареей, однако по этому показателю ИПН не отличаются от блокаторов H₂-рецепторов гистамина или плацебо.

Нужно ли корректировать дозу ИПН у больных с заболеваниями почек?

Нет, даже при почечной недостаточности корректировка дозы ИПН не требуется.

Нужно ли корректировать дозу ИПН у больных с заболеваниями печени?

Так как ИПН метаболизируются в печени, то при печеночной недостаточности площадь под кривой "концентрация - время" увеличивается в 7-9 раз, а период полувыведения удлиняется до 4-8 ч. Поэтому тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) является показанием к уменьшению суточной дозы ИПН вдвое. 

Следует ли корректировать дозу ИПН у пожилых пациентов?

Хотя клиренс ИПН уменьшен у пожилых пациентов, но, учитывая очень короткий период полувыведения препаратов этой группы, коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Существует ли повышенный риск возникновения рака желудка или толстой кишки при длительном лечении ИПН?

В специальном письме FDA на основе анализа многолетнего применения омепразола сделано заключение, что лица, длительно непрерывно принимающие ИПН, не испытывают никакого дополнительного риска возникновения рака по сравнению с теми, кто данные препараты не принимал.

Существует ли риск возникновения атрофического гастрита на фоне длительного приема ИПН?

Да, такому риску подвержены лица, инфицированные H.pylori, которые непрерывно принимают ИПН на протяжении года или более. Контролируемыми исследованиями показано, что эрадикация H.pylori до назначения длительной терапии ИПН или в ее процессе предупреждает развитие атрофического гастрита.

Может ли длительное использование ИПН привести к дефициту витамина В₁₂?

Да, умеренный дефицит витамина В₁₂ был отмечен у единичных пациентов, длительно и непрерывно принимавших ИПН, однако он был связан с развитием атрофического гастрита (см. предыдущий вопрос) либо с недостаточным потреблением его с продуктами питания (вегетарианство и т.п.).

Могут ли ИПН применяться во время беременности?

Все ИПН проникают через плацентарный барьер. Данных по применению ИПН у беременных нет. Назначение ИПН возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ретроспективный анализ случаев применения омепразола в течение первого триместра беременности показал отсутствие тератогенного риска. Частота врожденных аномалий составила 3,6% у рожденных от матерей, принимавших во время первого триместра омепразол, что оказалось ниже, чем в контроле [4]. Опубликованный тремя годами ранее метаанализ пяти контролируемых исследований показал, что суммарный относительный тератогенный риск составил 1,18, что также достоверно не отличалось от контроля [12).

ИПН и язвенная болезнь

Могут ли ИПН привести к заживлению изъязвленного рака желудка?

Да, такие случаи наблюдались. В связи с этим при любой язве, локализующейся в желудке, особенно впервые выявленной, необходимо провести тщательное обследование пациента с использованием множественной биопсии из дна, краев и окружающей ткани язвенного дефекта для подтверждения его доброкачественной природы. Только в этом случае следует использовать ИПН или схемы тройной терапии на их основе. В противном случае может наступить заживление язвенного дефекта, что отсрочит установление диагноза рака желудка и соответственно не позволит адекватно провести лечение пациента.

Обладают ли ИПН антибактериальным действием в отношении Н.руlori

Да, все ИПН в той или иной степени обладают таким действием in vitro. Тем не менее клинического значения это не имеет, так как при лечении язвенной болезни только ИПН эрадикация H.pylori наступает менее чем в 10% случаев, что может быть обусловлено несовершенством применявшихся методов диагностики хеликобактерной инфекции.

Если это так, то почему в схемах тройной терапии нужно применять ИПН, а не блокаторы H₂-рецепторов гистамина?

Прежде всего ИПН подавляют желудочную секрецию более выраженно нежели блокаторы H₂-рецепторов гистамина, а это важно для некоторых антибиотиков, входящих в схемы тройной терапии. В частности, амоксициллин и кларитромицин быстро инактивируются в кислой среде, поэтому чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем дольше, а значит, и эффективнее они действуют на H.pylori. Другим важным обстоятельством является то, что при выраженном подавлении секреции часть популяции H.pylori, находящаяся в теле желудка, переходит из покоящегося состояния к размножению, а именно на делящиеся микробные клетки воздействуют антибиотики, в частности и амоксициллин, и кларитромицин. И наконец, учитывая особенности метаболизма кларитромицина и ИПН в печени, они взаимно замедляют метаболизм друг друга, позволяя оказывать более выраженное и антибактериальное, и антисекреторное действие.

Имеет ли значение, какой из ИПН использовать при лечении язвенной болезни?

При эрадикации H.pylori, если ИПН используются в стандартных дозах 2 раза в день в составе тройной терапии (эзомепразол 20 мг 2 раза, рабепразол 20 мг 2 раза, лансопразол 30 мг 2 раза и омепразол 20 мг 2 раза), достоверных различий ни в частоте эрадикации, ни в скорости рубцевания язв обнаружить не удается.

Если больной не инфицирован H.pylori, то какая наиболее частая причина язв в желудке и двенадцатиперстной кишке?

Наиболее частой причиной хеликобактернегативной язвенной болезни является прием НПВС.

Можно ли выделить факторы риска, которые позволяют предсказать появление язв и эрозий улиц, принимающих НПВС?

Да, к таким факторам относят: язвенную болезнь в анамнезе, возраст старше 60 лет, одновременный прием нескольких НПВС или прием НПВС и аспирина, тяжелые интеркуррентные заболевания, инфекцию H. pylort, появление диспепсии при предыдущем приеме НПВС или аспирина.

Следует ли проводить профилактику язв и эрозий лицам, получающим НПВС?

Да, полагают, что если имеется сочетание двух или более факторов риска, то такая профилактика показана.

Какие препараты применяются для профилактики НПВС-гастропатии?

В разные периоды времени применялись блокаторы H₂-рецепторов гистамина и синтетические аналоги простагландины Е1. Контролируемыми исследованиями было показано, что ИПН превосходят те и другие, и при этом лечение ими сопровождается меньшим числом побочных действий нежели лечение аналогом простагландина Е1.

Рис. 4. Частота заживления язв желудка при использовании ззомепразола в дозе 20 мг/сут или 40 мг/сут по сравнению с ранитидином на фоне продолжающегося приема НПВС.

Если у пациента возникла язва в луковице двенадцатиперстной кишки, а ему нужно продолжать прием НПВС по поводу основного заболевания?

В данном случае пациент может продолжить прием НПВС, если он будет принимать ИПН. Язва у него заживет в течение 4-6 нед, а затем он обязательно должен будет получать ИПН в режиме поддерживающей терапии непрерывно. Практика показывает, что если у больного на фоне приема НПВС ранее возникала язва, то она, как правило, возникнет и при повторном приеме НПВС, и риск развития осложнений у таких пациентов (кровотечения или перфорации) очень велик в отсутствие профилактической терапии ИПН.

Рис. 5. Результаты профилактики язв двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих селективные или неселективные НПВП, ззомепразолом в дозе 40 мг/сут или 20 мг/сут в сравнении с плацебо в течение 6 мес.

Какие ИПН наиболее эффективны при НПВС-гастропатиях?

Очевидно, что лечебный эффект ИПН при НПВС-гастропатиях обусловлен их антисекреторным действием, поэтому естественно, что любой ИПН окажет лечебное воздействие на пациента в данной ситуации. Тем не менее, если исходить из принципов доказательной медицины, то большинство хорошо спланированных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований было проведено с омепразолом и эзомепразолом. Последний был изучен как в исследованиях по заживлению язв на фоне продолжающегося приема НПВС [5], так и для профилактики возникновения язв у лиц с множественными факторами риска [15], а также для профилактики и лечения диспепсии на фоне приема НПВС [6]. Оказалось, что эзомепразол в дозе 20 мг/сут достоверно и значительно превосходил ранитидин по скорости заживления и плацебо - по эффективности предупреждения возникновения язв на фоне приема как селективных, так и неселективных НПВС (см. рис. 4 и 5). Эта же доза препарата эффективно предупреждала появление симптомов диспепсии на фоне приема НПВС.

Литература

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ "Академкнига "; 2001.

2. Castell DO, Kabrilas PJ, Richter JЕ, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97(3): 575-83.

3. Dent J. Review article: pharmacology of еsоmеprаzоlе and comparisons with omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003;17 Suppl 1:5-9.

4. Diav-Citrin О, Аrnon J, Shechtman S, et al. Тhе safety of proton рump inhibitors in pregnancy: а multicentre prospective controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(3): 269-75

5. Goldstein JL, Johanson JP, Suchower LJ, Brown KA. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: а randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100(12): 2650-7.

6. Hawkey C, Talley NJ, Yeomans ND et al. Improvements with Esomeprazole in Patients with Upper Gastrointestinal Symptoms Taking Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs, Including Selective СОХ-2 Inhibitors. Аm J Gastroenterol 2005; 100(5): 1028-1036.

7. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, et al. Esomeprazole 20 mg vs. pantoprazole 20 mg fo maintenance therapy of healed erosive oesophagitist results from the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(9): 803-11.

8. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen К et al. А randomized comparative study of еsоmеprazole mg versus pаntоprazole 40 mg fоr healing erosive oesophagitist the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(6): 739-46.

9. Lauritsen K, Deviere J, Bigard MA, et al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux oesophagitis: Metropole study results. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 Suppl 1:24; discussion 25-7.

10. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: summary of the evidence and clinical application. Drugs 2005; 65 Suppl 1:113-26.

11. Miner P, Jr., Katz PO, Chen Y, Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003; 98(12): 2616-20.

12. Nikfar S, Abdollahi M, Moretti ME, et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002; 47(7): 1526-9.

13. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96(3): 656-65.

14. Rohss K, Lind T, Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastrtc acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastrooesophageal reflux symptoms. Eur J Clm Pharmacol 2004; 160(8): 531-9.

15. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of Ulcers by Esomeprazole in At-Risk Patients Using Non-Selective NSAIDs and COX-2 Inhibitors. Am J Gastroenterol 2006.

Consilium Medicum. 2006, №7, c 3-7.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru