Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний

С.В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ.

Как только в середине прошлого века стало очевидным, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯДК), так или иначе, связана с повышенным кислотообразованием в желудке, начался период интенсивного изучения возможностей подавления желудочной секреции и разработки новых лекарственных препаратов. Первыми в этом ряду стали хорошо известные и ранее антацидные и антихолинергические (М-холинолитические) средства. Среди последних исторически на первом месте стоят препараты беладонны и атропин. На протяжении многих лет атропин оставался основным препаратом в лечении больных с ЯДК, однако большое число серьезных побочных эффектов побуждало к поиску новых средств.

Если атропин и родственный ему платифиллин являются неселективными М-холинолитиками, т. е. блокируют как М1-, так и М2-холинорецепторы, то гастроцепин (пирензепин)- селективный антагонист М1-холинорецепторов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя у человека желудочную секрецию, вызванную ложным кормлением, растяжением дна желудка и пептоном, без влияния на опорожнение желудка и сердечную деятельность.

Изучение характера подавления желудочной секреции гастроцепином показало снижение тощаковой кислотной секреции у 59,3% пациентов с язвенной болезнью (ЯБ) желудка и 51,2% больных с ЯДК, базальная секреция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% больных с ЯДК, стимулированная - соответственно у 51,8% и 71,4% [1]. При двукратном приеме гастроцепин в равной степени снижает и утреннюю, и вечернюю секрецию [2].

Атропин у пациентов с ЯБ вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, в то время как пирензепин достоверно ее снижает во время желудочной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или пептоном [3].

М1-холинолитики обладают в целом невысокой антисекреторной активностью, однако могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно в случае ваготонии. Важной особенностью селективных препаратов является то, что в отличие от неселективных препаратов они не вызывают гипергастринемии.

В самом начале ХХ века физиолог Henry Dale и химик George Barger, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифицированное как бета-имдазолилэтиламин и позже получившее наименование "гистамин" (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Первое упоминание гистамина относится к 1913 г. в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно изучая в 1910-1927 гг. роль гистамина в организме, Henry Dale первоначально не обращал внимание на влияние на желудок. Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И.П. Павлова - Льву Попельскому, работавшему после 1901 г. в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском университете. 28 октября 1916 г. Лев Попельский после подкожного введения бета-имдазолилэтиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имдазолилэтиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Но результаты исследования были опубликованы только в 1920 г., после Первой мировой войны. В 1930-е годы Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г. A.S.F. Ash и H.O. Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что "в настоящее время не известно специфических антагонистов стимулирующего действия гистамина на желудочную секрецию". Им же принадлежит авторство термина "Н1" для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени; этим они отличаются от рецепторов, через которые гистамин действует на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1-рецепторы. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин-, так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н2-рецепторов гистамина, или, как их чаще всего называют, Н2-блокаторов [4].

Препаратом 1-го поколения данной группы лекарственных средств явился циметидин (Smith Kline and French, Великобритания), прямой "потомок" буримамида, структурно подобный гистамину благодаря присутствию в его структуре имидазольного кольца. Наличие этой группы в первое время считалось основным в блокаде Н2-рецепторов, однако с разработкой препарата 2-го поколения ранитидина (Glaxo, Великобритания), содержащего аминощелочное фурановое кольцо, было доказано, что Н2-рецепторы слизистой оболочки желудка реагируют не только на имидазольное кольцо. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, который с химической точки зрения отличается от первых двух соединений наличием гуанилтиазольного кольца.

Циметидин всасывается из ЖКТ на 60-70% с максимальной концентрацией в крови через 1-2 ч. В крови он на 18-26% связывается с белками и на 80% выводится в неизмененном виде с мочой. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Вместе с тем он дает серьезные отрицательные эффекты: возможны диарея, головные боли, транзиторные артралгии и миалгии, кроме того, нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1-го поколения Н2-блокаторов в детской практике не применяются.

Ранитидин и препараты последующих поколений типичных для циметидина побочных эффектов не имеют. В целом частота побочных эффектов при их применении не превышает 1%. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого [5]. Длительность антисекреторного действия ранитидина - 8-10 ч, а фамотидина - 12 ч, что позволяет в клинической практике использовать более низкие дозы и довести кратность приема последнего до одного раза в сутки на ночь.

Назначение H2-блокаторов при ЯБ у детей, по данным зарубежных авторов, эффективно и безопасно [7, 8]. У взрослых и у детей показана более высокая эффективность ранитидина по сравнению с циметидином при ЯБ, а фамотидина - по сравнению с ранитидином.

Кроме того, так как повышение рН в желудке нарушает жизнедеятельность пилорического хеликобактера, антисекреторные препараты (в том числе фамотидин) могут применяться в комбинации с антихеликобактерными средствами, тем самым существенно повышается эффективность терапии.

Следует отметить, что использование Н2-блокаторов у пациентов с ЯДК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. Интересно, что в случае исходной гипергастринемии уровень гастрина в крови не меняется. С одной стороны, данный факт можно рассматривать как побочное действие препарата, с другой - как показание к применению его в случаях с гастроэзофагеальным рефлюксом, так как гастрин повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Применение препаратов данной группы при ГЭР может быть также обосновано предположительным блокированием гистаминовых рецепторов нижнего пищеводного сфинктера.

Интересно, что препараты 1-го поколения (циметидин) при двукратном назначении снижают как утреннюю, так и вечернюю секрецию в одинаковой степени, примерно наполовину, но ранитидин и препараты последующих поколений наполовину снижают утреннюю секрецию и примерно на 3/4 - вечернюю, что патогенетически более важно. Ни ранитидин, ни фамотидин, а только циметидин оказывает ингибирующее воздействие на метаболизм в печени [2], что также исключает применение последнего у детей.

Несмотря на существование H2-блокаторов 4-го и 5-го поколений, низатидина и роксатидина, во всем мире наиболее широко (в том числе в детской практике) используются препараты 2-го и 3-го поколений. Препараты 3-го поколения обоснованно можно считать средствами с высокой приемлемостью (так как принимают их один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность. Основные фармакокинетические характеристики препаратов-блокаторов Н2-рецепторов гистамина приведены в табл. 1.

Таблица 1. Некоторые фармакокинетические характеристики H2-блокаторов [9]

Интенсивное исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию так называемого протонного насоса. В 1973 г. A. Ganser J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, открыли Н⁺К⁺АТФазу, существующую также в париетальных клетках млекопитающих и человека и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент получил название протонного насоса (помпы). Он представляет собой гетеродимер с каталитической (или альфа) субъединицей, состоящей примерно из 1000 аминокислот, и гликозилированной (бета) субъединицей из 300 аминокислот. Будучи фосфорилазой, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного Н⁺ на внеклеточный К⁺. Данный процесс также тесно связан с выходом Na⁺ из париетальной клетки. Н⁺К⁺АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, но при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам секреторных канальцев париетальной клетки.

Новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток, стали ингибиторы Н⁺К⁺АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (PPI - Proton Pump Inhibitors). В 1974 г. был синтезирован первый опытный образец этой группы препаратов, в 1975 г. появился первый промышленный образец - тимопразол, а в 1979 г. был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратовомепразол (лосек, омез и др.), пантопразол (контролок, в Россию не поставляется), лансопразол (ланзап), рабепразол (париет), эзомепразол (нексиум). Все эти препараты могут в течение 24 ч контролировать выделение соляной кислоты независимо от вида стимуляции, к ним не вырабатывается толерантность, после их отмены, не развивается синдром "рикошета", нет каких-либо выраженных побочных эффектов при приеме. Поэтому на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ. Однако применение столь мощных препаратов не спасало больного от рецидива ЯДК. Описание в 1983 г. Helicobacter pylori (Нр) открыло новые перспективы для лечения этих больных, стали появляться и совершенствоваться схемы эрадикационной терапии, в которых ингибиторы протонной помпы заняли важное место.

Для снижения кислотообразования в схемах эрадикационной терапии как у взрослых, так и у детей в настоящее время широко используются ингибиторы протонной помпы всех поколений. Хотя эти препараты не обладают непосредственно антихеликобактерной активностью, однако при повышении рН в желудке вегетативные формы Нр, существующие на поверхности слизистой оболочки, погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Те же бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокковых форм, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ. Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на Нр, создают условия для воздействия на них антибиотиков [9]. При использовании сочетания омепразола с макролидами (рокситромицином или кларитромицином) отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на Нр. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (до 7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав РРI и макролиды [10].

В то же время ответ на применение РРI отличается значительной вариабельностью и зависит от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие:

• различная системная биодоступность;
• подавление только активно секретирующих протонных насосов;
• различие в интенсивности микросомального окисления в печени;
• гиперсекреторный статус;
• омепразоловая резистентность;
• дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс.

Различия в биодоступности продемонстрированы в табл. 2 на примере омепразола и лансопразола. Приведенные в таблице особенности фармакокинетики представителей группы РРI следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

Таблица 2. Особенности биодоступности омепразола и лансопразола

В целом на основании проведенных нами исследований было показано, что ингибиторы протонной помпы (омепразол) являются высокоэффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний у детей разного возраста. Их включение в схемы антихеликобактерной терапии позволяет существенно сократить длительность эрадикационных схем, значительно повысить эффективность макролидов, что, в свою очередь, дает возможность бороться с резистентными к некоторым антибиотикам штаммами Нр.

Хотя по результатам многочисленных исследований каждое последующее поколение антисекреторных препаратов отличается "в среднем" более высокой активностью и продолжительностью эффекта, на реальную эффективность того или иного препарата влияет большое число факторов, на первое место среди которых следует поставить индивидуальные особенности секреторного аппарата в целом (так называемый гиперсекреторный статус), рецепторов на поверхности париетальных клеток, а также метаболизма (в том числе различную интенсивность микросомального окисления в печени) пациента. Кроме того, эффективность антисекреторных препаратов может быть связана с выработкой антител к препарату, что впервые было показано для Н2-блокаторов.

Широкое использование омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина "омепразоловая резистентность". Под резистентностью к омепразолу понимают поддержание рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата.

Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю PPI - относительно редкое явление, и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Выделяют резистентность абсолютную и относительную. Об абсолютной резистентности можно говорить, когда варьирование ни дозированием, ни режимом приема препарата не приводит к достижению антисекреторного эффекта.

Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени неизвестны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы. По данным В.T. Ивашкина и соавт., резистентность к PPI у взрослых в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4%, а на четвертые сутки - от 5,6 до 27,8%. Описана вероятность рН ниже 4 в пищеводе на протяжении более часа в течение ночи, несмотря на прием стандартной дозы PPI. При этом в слизистой оболочке желудка выявляется повышенная концентрация гистамина, что, очевидно, приводит к дополнительной активации функции протонных насосов.

Отмеченные особенности фармакодинамики диктуют необходимость индивидуального подхода к назначению антисекреторных средств, позволяющего учитывать суточные биоритмы, благоприятный ответ на лечение или необходимость коррекции проводимой терапии. В отдельных случаях более "старый" препарат может оказаться эффективнее "современного".

Опыт проведения суточного мониторинга при патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта позволяет говорить о существенных индивидуальных различиях в чувствительности к препарату, включающих продолжительность латентного периода, время действия препарата и хорошую переносимость.

Таким образом, к настоящему времени накоплен богатый арсенал антисекреторных препаратов, однако эффективное их использование неразрывно связано с мониторингом рН до назначения, а также на фоне их применения.

Литература 

1. Гребенев А.Л., Голочевская В.С., Куртяну Б.Н., Тер-Гpuгорян А.А. Гастроцепин в лечении больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Селективная блокада мускариновых рецепторов - новый принцип лечения пептических язв. Материалы симпозиума. Москва, 2 февраля 1983 г. М., 1983. С. 23-26.

2. Бендиков 3.А., Логинов А.С., Сильвестрова С.Ю., Пеираков А.В., Аушева Л.Ч. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина. Новые возможности в лечении гастроцепином. Материалы симпозиума. 30 мая 1985 г. М., 1985. С. 7-22.

3. Хаммер P., Жиралдо E., Гьячетти А. Пиренцепин - первый антагонист М1-рецепторов. Селективная блокада мускариновых рецепторов - новый принцип лечения пептических язв. Материалы симпозиума. Москва, 2 февраля 1983 г. М., 1983. С. 7-16.

4. Modin I.М. From Prout to the proton pump. Schnetztor-Verlag GmbH Konstanz. 1995.

5. Kulkarni P.N., Batra У. К., Wig J. Effects of different combinations of H2 receptor antagonist with gastrokinetic drugs on gastric fluid pH and volume in children - а comparative study // Int J CLin Pharmacol Ther. 1997. Vol. 35. № 12. Р. 561-564.

6. Nagita А., Manago М., Aoki S., Mino М., Suzuki К. Ashida К. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in children with gastroduodenal ulcers // Ther Drug Monit. 1994. Vol.16 № 5. Р. 444-449.

7. Kelly D.А. Do H2 receptor antagonists have а therapeutic role in childhood? // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1994. Vol.19. № 3. Р. 270-276.

8. Таболин В.А., Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Зверков И.В., Антропов Ю.А., Гришина Н.И., аль Хатиб М. Современные представления о патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. № 4. С. 14-20.

9. Белоусов Ю.Б., Асецкая И.Л. Фармакотерапия язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия. 1993. № 2. С. 54-57.

10. Moshkowitz M., Reif S., Brill 5 et al. One-week triple therapy with omeprazole, clarithromycin, and nitroimidazole for Helicobacter pylori infection in children and adolescents // Pediatrics. 1998. Jul. V. 102(1). Р. 14.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru