Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета
М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова
Кафедра эндокринологии ФППОВ ММА им И.М.Сеченова
Сахарный диабет является одним из социально значимых заболеваний
и все еще остается актуальным как для медицинской науки, так и для
здравоохранения практически всех стран мира. Такое значение сахарного диабета
для общества сохраняется, несмотря на значительные успехи клинической и
экспериментальной диабетологии, достигнутые за последние 20 лет. Показано, что
диабет является полигенным заболеванием, в патогенезе которого значительное
место отводится не только наследственным, но и внешним средовым или
эпигенетическим факторам. Эти факторы, не изменяя структуры ДНК, вызывают
нарушения ее свойств (метилирование ДНК, изменения ядерных белков гистонов и
др.). По этой причине происходят изменения фенотипа, а их наследование приводит
в последующих поколениях к наличию семейных и наследственных заболеваний.
Именно этим можно объяснить наблюдаемое в последние десятилетия явление,
когда в семьях больных, страдающих сахарным диабетом 1-го типа, у детей
развивается не сахарный диабет 1-го типа, а сахарный диабет 2-го типа. Наряду с
трансформацией механизмов развития сахарного диабета остается прогрессивное
увеличение распространенности и заболеваемости сахарным диабетом. Это связано с
тем, что до настоящего времени все еще не удается определить новых и действенных
методов и средств, способных остановить эпидемию сахарного диабета во всем мире.
Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться
и, по уточненным данным экспертов ВОЗ (2007), к 2010 г. в мире будет
насчитываться более чем 239,4 млн., а к 2025 г. – 380 млн. больных сахарным
диабетом, из которых около 90 % будет приходиться на больных диабетом 2-го типа.
Практически аналогичная ситуация с распространенностью и заболеваемостью
сахарным диабетом наблюдается и в Российской Федерации.
Общепризнанно, что сахарный диабет 2-го типа обусловлен инсулиновой
резистентностью и недостаточностью функции β-клеток (1). Индивидуальным
сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения и
эффективность применяемой терапии.
Несмотря на это, к этим двум основным причинам, участвующим в патогенезе
сахарного диабета 2-го типа, по нашему мнению, следует добавить еще одну, а
именно – «разрегуляцию», или «дисрегуляцию» секреции инсулина, в механизмах
которой, как известно, участвуют две больших группы гормонов: гормоны жировой
ткани (лептин, резистин, α-ФНО, адипонектин и др.) и пептидные гормоны
энтеропанкреатической системы, представленные гормонами желудочно-кишечного
тракта, включая глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, или GLP-1),
глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП, или GIP,
ранее называвшийся желудочным ингибиторным полипептидом) и др.
Важность и несомненное участие указанного третьего механизма, или 3-й
причины, в патогенезе сахарного диабета 2-го типа подтверждается установлением
механизма физиологического действия инкретинов (ГПП-1 и ГИП) на секрецию
инсулина и глюкагона, а также внедрением в клиническую практику различных
лекарственных препаратов, обладающих различными эффектами ГПП-1 (аналоги и
агонисты ГПП-1) и ингибиторов дипептидилпептидаз 1–9 типов, которые могут быть
использованы не только в качестве дополнительных компонентов сахароснижающей
пероральной терапии, но, по нашему мнению, могут применяться в качестве
монотерапии в тех случаях, когда основной причиной сахарного диабета 2-го типа
является «разрегуляция», или «дисфункция» секреции инсулина.
Сахарный диабет представляет значительную угрозу здоровью, приводя к ранней
инвалидизации и высокой летальности в относительно раннем возрасте. Клинически
сахарный диабет подразделяется, как известно, на 2 большие группы – сахарный
диабет 1-го типа и сахарный диабет 2-го типа, которые отличаются друг от друга
многочисленными лабораторными и иммуногенетическими особенностями. Однако
накапливается достаточное количество данных, позволяющих предположить, что в
механизмах развития сахарного диабета 1-го и 2-го типов имеется много общих
патогенетических механизмов, под влиянием которых происходят изменения как в
количественном и качественном составе эндокринных клеток островка поджелудочной
железы, так и в чувствительности периферических тканей к инсулину. Создается
впечатление, что скорость снижения количества β-клеток наследственно
запрограммирована (наследственная предрасположенность), а от влияния внешних
(эпигенетических) факторов зависит время инициации и скорость развития
патологических процессов, приводящих к сахарному диабету и его поздним
сосудистым осложнениям.
Хроническая гипергликемия, являющаяся основным и объективным признаком
наличия сахарного диабета, участвует в патогенезе как сахарного диабета
per se, так и сосудистых
осложнений диабета. Это влияние гипергликемии осуществляется как
непосредственно, так и опосредованно – инициацией нескольких биохимических
процессов, к которым относятся: окислительный стресс, развивающийся как
следствие повышенного аутоокисления глюкозы при одновременном снижении
активности антиоксидантной системы, избыточное образование конечных продуктов
гликирования и их взаимодействие с соответствующими рецепторами, повышенное
активирование протеинкиназы С вследствие увеличения синтеза диацилглицерина под
влиянием избытка глюкозы, полиолового пути обмена глюкозы, воспалительных
процессов и нарушенного обмена липопротеинов (2). Нарушение указанных процессов,
в свою очередь, сопровождается изменением опосредуемых стрессом молекулярных
механизмов и специфических сигнальных путей активирования траскрипционного
ядерного фактора-каппа В (NF-kB),
нескольких киназ, главными из которых являются JNK/SAPK
(NH2-termmal
Jun kinases/
stress activated protein
kinase) и р38-митоген-активируемая протеинкиназа (MAP),
а также гексозаминов (2). Следует указать, что все перечисленные механизмы
участвуют не только в патогенезе сосудистых осложнений диабета, но и в
механизмах инсулинорезистентности и нарушения функции островкового аппарата
поджелудочной железы, наблюдаемой у больных сахарным диабетом 2-го типа.
К одному из таких важных факторов развития диабета и его сосудистых
осложнений относится развитие окислительного стресса, который постоянно в
различной степени выраженности имеется при многих острых и хронических
заболеваниях, включая сахарный диабет. Это состояние характеризуется повышенным
образованием свободных радикалов, которые являются высокореактивными
нестабильными химическими соединениями, повреждающими сосудистую стенку с
последующим развитием микро- и макроангиопатий. Митохондриальный аппарат клетки
является местом генерации свободных радикалов, источники образования которых
представлены на рис. 1.
Обладая высокой реактогенной способностью, свободные радикалы вступают в
реакцию с ненасыщенными жирными кислотами, являющимися компонентом мембранных
фосфолипидов, в результате чего возникают новые цепи окисления, а в зонах
наибольшей активности липопероксидации возникают каналы пассивной проницаемости,
через которые свободно проходят ионы и вода. Диеновые конъюгаты, являющиеся
первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, оказывающим
повреждающее действие на липопротеины, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты.
Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (малоновый диальдегид и
др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и
других стероидов. В результате взаимодействия диальдегидов со свободными
группами мембранных соединений образуются конечные продукты ПОЛ (основание Шиффа
и др.), непрерывное накопление которых дестабилизирует мембраны и приводит к
деструкции клеток.
На рис. 2 представлено образование и деградация свободных радикалов и их
участие в сосудистых осложнениях диабета.
Беспредельному увеличению количества свободных радикалов и гидроперекисей
липидов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и их повреждающему
влиянию на липидные компоненты мембран клеток препятствуют системы
биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом
воздействии ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. При нормальных
условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью
антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза,
глутатионтрансфераза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и др.), что
является одним из основных показателей гомеостаза. Нарушению гомеостаза в
организме больного диабетом вообще способствуют изменения в обмене, в том числе
и энергетическому, минералов, витаминов и микроэлементов, которые являются
облигатными участниками обменных процессов как в норме, так и при патологии. В
большей степени это относится к витамину С и всей группе витамина В, особенно В1.
Почти у 70 % больных, страдающих сахарным диабетом, несмотря на нормальное
поступление указанных витаминов с пищей, выявляется их эндогенная
недостаточность, усугубляющая степень выраженности окислительного стресса.
Одним из обязательных компонентов комплексной терапии сахарного диабета и его
сосудистых осложнений является применение антиоксидантной терапии, которую по
праву можно отнести к патогенетической, так как роль участия свободных радикалов
кислорода в патогенезе сахарного диабета и его осложнений в настоящее время ни у
кого не вызывает сомнений. Современная антиоксидантная терапия представлена
различными препаратами (препараты α-липоевой кислоты, α-токоферола, витамина С,
селена и др.), которые широко применяются для лечения не только сахарного
диабета, но и других системных заболеваний.
Распределение основных антиоксидантных соединений в организме представлено в
таблице 1.
Таблица 1. Распределение важнейших природных антиоксидантов в
организме
Клеточные мембраны |
Цитоплазма |
Внеклеточная жидкость |
• α-токоферол • Убихиноны
• α-липоевая (тиоктовая) кислота |
• Витамин С • Глутатион
• Супероксиддисмутаза
• Пероксиддисмутаза
• Ферритин
• α-липоевая (тиоктовая) кислота |
• Супероксиддисмутаза •
Витамин С
• Трансферрин
• Лактоферрин
• α-липоевая (тиоктовая) кислота |
Механизм и степень выраженности антиоксидантного действия различных
соединений зависит от того, в какой среде или структуре они реализует свой
антиоксидантный эффект. Так, витамин С обладает наибольшей растворимостью в
полярных растворителях и реализует свой антиоксидантный эффект в плазме,
межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Некоторые исследователи
причисляют его к представителям первой линии обороны от «агрессивных» реактивных
соединений, обладающих высокой окислительной активностью. Плазматический слой
клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть «защищен» от
реактивных соединений соединениями второй линии обороны, к которым относятся
жирорастворимые антиоксиданты – витамин Е и А. Что касается защиты
внутриклеточных структур, то она должна осуществляться соединениями, которые
могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку они сначала должны
проникнуть через клеточную мембрану, а затем лишь раствориться в цитозоле. К
таким веществам относят липоевую кислоту, считая, что она представляет собой
третью линию антиоксидантной защиты. Это представление о трех линиях
антиоксидантной защиты и участия в их функционировании перечисленных витаминов –
очень схематично.
Липоевая кислота, как указывалось выше, представлена во всех трех средах:
внеклеточной жидкости, мембране и цитозоле клетки. Более того, синтез
соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, может осуществляться не
только внутри клеток, но и в митохондриях, а система антиоксидантной защиты
представлена несколькими десятками соединений, которые в зависимости от их
количества могут обладать не только антиоксидантными, но и прооксидантными
свойствами.
Природные антиоксиданты, содержащиеся в продуктах питания, представлены
многочисленной группой витаминов (витамины С, Е, А и др.), а также флавоноидами,
микроэлементами (коантиоксидантами) и другими соединениями. Такие микроэлементы,
как Fe, Zn, Cu,
Se, Co, Cr,
Мо и I являются жизненно необходимыми (эссенциальными),
так как при их отсутствии или недостатке нарушаются процессы роста и развития
организма. Ко второй группе относятся Li,
Br, Si, Va,
Ni, Mn, В и F, которые
принято называть условно эссенциальными, так как их недостаток в организме
проявляется различными нарушениями, но степень их выраженности значительно ниже
таковой при недостатке эссенциальных микроэлементов. Среди эссенциальных
микроэлементов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладает селен (Se);
у остальных микроэлементов, включая Zn, эти свойства
выражены в меньшей степени.
Дефицит витаминов и минеральных веществ у больных сахарным диабетом является
обычным явлением. Развивающиеся при данном заболевании поражения нервной ткани,
сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также необходимость
соблюдения соответствующей диеты приводит к снижению поступления витаминов и
минеральных веществ с пищей, нарушению их усвоения и обмена. При этом
потребность в микронутриентах при сахарном диабете не только не снижается, но,
напротив, возрастает. В первую очередь это относится к витамину В1,
который играет важнейшую роль в обмене углеводов в нервной ткани, микроэлементам
цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к
антиоксидантам, которые предотвращают окислительное повреждение клеточных
мембран, усиливающееся при диабете.
Таким образом, ликвидация у больных сахарным диабетом дефицита витаминов,
обладающих антиоксидантным действием, и восстановление количества
микронутриентов, необходимых для нормализации метаболических процессов в
организме, является одним из требований адекватной комплексной терапии сахарного
диабета, способствующей замедлению развития и прогрессирования сосудистых
осложнений диабета.
Рис. 1. Источники образования свободных радикалов при
метаболизме глюкозы
Рис. 2. Образование, деградация и участие свободных радикалов
в механизмах сосудистых осложнений сахарного диабета
Литература
- Bloomgarden Z. Т. Developments in diabetes and
insulin resistance // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 161–167.
- Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. // Лечение сахарного
диабета и его осложнений (руководство для врачей). – М.: Медицина, 2005. – 511
с.
Клиническая Эндокринология. – 2008. – № 2.
Источник:
http://www.alphavit.ru