Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Терапия кандидоза
В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центрКандидоз - инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными
грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют
от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до
тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия
кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля
[1, 4, 8].
Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в
последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт
связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма
значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных
иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных,
трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков,
антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в
отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].
Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая,
как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых
и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный
организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.
Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты
защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы
резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам,
применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что
подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C.
parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и
других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна
резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время
большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata
обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].
Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых
оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов,
снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии
адгезии, колонизации и инвазии.
Адгезия грибов Candida обусловлена их способностью расщеплять
секреторный иммуноглобулин А и α-антитрипсин и прикреплять жизнеспособный гриб
к протеинам слизистых оболочек за счет гликопротеинадгезина клеточной мембраны
гриба. Адгезия гриба к эпителию является основой его инвазии в организм, что
происходит уже в первые минуты его взаимодействия со слизистой. Степень
адгезии определяет уровень колонизации C. albicans, а степень инвазии
- его вирулентность. Грибки продуцируют эндотоксины, гемолизины, дермотоксины,
пирогены, протеолитические ферменты, облегчающие адгезию грибковых клеток к
ороговевшему эпителию и слизистым оболочкам. Установлено, что у разных штаммов
C. albicans способность к продукции этих «факторов агрессии»,
колонизации и инвазии выражена в различной степени, что должно учитываться при
назначении лечения [5, 6]. В «Проекте рекомендаций по лечению кандидоза»
указано на важность определения вида возбудителей и их чувствительности к
противогрибковым препаратам, даются рекомендации по лечению различных форм
инвазивного кандидоза, кандидемии и острого диссеминированного кандидоза -
тяжелейших форм кандида-инфекции с высокой летальностью, перечисляются
показания к проведению адекватного лечения амфотерицином В и флуконазолом [4].
Замена первого дорогостоящим липосомальным препаратом амбизомом позволяет
избежать высокой нефротоксичности амфотерицина В и проводить лечение больных
кандидозом с почечной недостаточностью, резистентной к антибиотикам фебрильной
нейтропенией, при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза
у больных без нейтропении, его органных форм (поражения сердца, сосудов,
мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта). В работе также приводятся
рекомендации по лечению кандидоза кожи, ее придатков, хронического кандидоза
кожи и слизистых оболочек, профилактике кандидоза у реципиентов трансплантатов
органов.
Наиболее полное, систематизированное изложение проблемы кандидоза дано в
вышедшей в 2000 году монографии «Кандидоз» [8].
Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и
кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако
особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в
состав постоянной биоты - нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко
колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти
никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую
природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с
патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть
инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор
антимикотика, его дозу и длительность терапии.
Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма
грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра
действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики - полиены (нистатин,
леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из
желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию
Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол,
итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В,
амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности
назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10
раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2,
3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто
используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин,
натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол,
тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы
(терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие
препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).
Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об
их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой
и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда
создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких
слоях кожи и ее придатках.
В последние годы в России и за рубежом в системной терапии
кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].
Флуконазол (медофлюкон) - противогрибковый препарат из группы триазолов,
эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно
подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования
диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от
цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов
характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам,
катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим
образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на
грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз
выше, чем на клетки макроорганизма.
Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans,
некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C.
pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus
neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.
При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола
сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на
абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 - 1,5 ч.
После приема 150 мг она составляет 2,44 - 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови
прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается
к 4 - 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день
двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 - 12%.
Объем распределения приближается к общему объему воды в организме.
Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной
жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме
крови. Концентрация в ликворе составляет 50 - 90% (в среднем 70 - 80%) уровня
в плазме крови, при менингите - до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе,
дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз
превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи
после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г.
Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в
неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях.
Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии.
Т1/2 27 - 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на
80% - в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу
креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с
помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).
Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).
Дозы для взрослых:
- При кандидемии, диссеминированном кандидозе - 400 мг в первые сутки и
200 - 400 мг - в последующие дни. Продолжительность лечения 7 - 14 дней и
более.
- При кандидозе кожи - 50 - 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю
в течение 2 - 6 недель.
- При орофарингеальном кандидозе - 50 мг в сутки в течение 7 - 14 дней.
- При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и
неинвазивном бронхолегочном кандидозе) - 50 - 150 мг в сутки в течение 14 -
30 дней.
- При онихомикозе - 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в
течение 3 - 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 - 12 месяцев -
при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
- При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе - 150 мг
однократно, при кандидозном вульвовагините - 50 мг в сутки в течение 7 дней
или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 - 4 раза в год или
чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 - 4 раза в сутки с 3 - 7-дневными
интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
- При глубоких эндемических микозах - 200 - 400 мг в сутки ежедневно до 2
лет: 11 - 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 - 17 мес - при паракокцидиомикозе, 1
- 16 мес. - при споротрихозе, 3 - 17 мес - при гистоплазмозе.
- При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой
локализации - 400 мг в первые сутки и 200 - 400 мг в последующие дни.
Продолжительность лечения 7 - 14 дней, при криптококковом менингите - до 6 -
8 недель.
- Для профилактики грибковых инфекций - 50 - 400 мг в сутки на протяжении
всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или
лучевой терапии.
Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если
не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 - 50 мл/мин).
У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в
соответствии со степенью почечной недостаточности.
Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса
гемодиализа.
Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона
при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных
грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении
медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 - полости рта, 3 - пищевода,
18 - вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 - 200 мг и длительности курса
14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность
препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в
лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных
форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.
К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в
Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных
кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 - 400 мг медофлюкона
в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной
пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация
возбудителя - в 97,5 - 100%.
В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении
урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта,
онихомикозах [4, 6, 7, 8].
Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при
кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой
эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол
препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек,
кожных покровов и внутренних органов.
Литература
- Бурова С. А. Проблемы грибковых заболеваний человека//Российский журнал
кожных и венерических болезней. 1999. № 1. С. 39 - 41.
- Воинова Г. В., Бурова С. А. Опыт лечения пневмомикозов медофлюконом//Пульмонология.
2001. № 1. С. 35 - 36.
- Ивлева А. Я., Поплавко Р. М., Лешкова В. М. и др. Медофлюкон (флуконазол)
- последнее достижение в лечении микозов//Медико-фармацевтический вестник.
1996. № 9 - 10. С. 23 - 27.
- Климко Н. Н., Васильева Н. В., Антонов В. Б. и др. Проект рекомендаций
по лечению кандидоза//Проблемы медицинской микологии. 2001. Т. 3. № 3. С. 12
- 25.
- Климко Н. Н., Васильева Н. В., Елинов Н. П. и др. Перечень основных
методов и критериев диагностики микозов. СПб., 2001. 24 с.
- Лещенко В. М., Лещенко Г. М. Флюкостат - отечественный системный
антимикотик//Новые лекарственные препараты в практике дерматовенетолога. М.,
2001. С. 68 - 69.
- Лещенко В. М., Богуш П. Г., Важбин Л. Б. и др. Лечение микозов
флюкостатом // Вестник последипломного образования. 2002. № 1. С. 51.
- Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Кандидоз. М., 2001. 472 с.
-
Henderson J. R. Fluconazol - a significant advance in the
management of human fungal disease//A. Framtung (Ed.) Discovery, Development
and Evaluation of Antifungal Agents. 1987. P. 77 - 79.
- De Wit S., Weerts D., Gossens H. Comparison of fluconazole and
ketokonazole for orofaringeal candidosis in AIDS //Lancet. 1989. P. 746 -
749.