Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Патогенетически обоснованные подходы к
лечению панкреатитов
Н.М. Хомерики, С. Г. Хомерики.
Больница Пущинского научного центра РАН, Пущино, Московская
область ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва.
В последние годы отмечается неуклонный рост
заболеваемости панкреатитом. Рассматриваются
патогенетические аспекты острого и хронического панкреатита,
в частности роль окислительного стресса в прогрессировании
заболевания и развитии его осложнений. Активированные в
процессе липолиза лейкоциты продуцируют активные формы
кислорода (АФК), что ведет к постепенному истощению
механизмов антиоксидантной защиты и выраженному
окислительному повреждению тканей поджелудочной железы.
Представлены результаты исследования, посвященного изучению
влияния инъекционной формы фамотидина (селективного
блокатора Н2-рецепторов гистамина третьего поколения) на
продукцию АФК лейкоцитами, выделенными из крови больных
острым и хроническим панкреатитом. Полученные в исследовании
данные подтверждают чрезвычайную важность использования
антиоксидантов в комплексном лечении острого и хронического
панкреатита.
Последние годы отмечены неуклонным ростом количества
заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), в частности
увеличением заболеваемости карциномой ПЖ на фоне
хронического панкреатита. Между тем этиология и патогенез
острого и хронического панкреатита во многом остаются
неясными. Существуют данные о переходе острого панкреатита в
хронический в 10 % случаев, что подтверждается современными
методами исследования [1].
У больных, перенесших острый панкреатит, в 86,7 % случаев
наблюдаются существенные структурные изменения в ПЖ [1]. К
сожалению, отсутствие в научной литературе данных о
динамическом наблюдении с одновременным морфологическим
контролем воспалительного процесса в ПЖ дает повод некоторым
врачам сомневаться в единстве патологических процессов при
остром и хроническом панкреатите.
Патогенез панкреатитов
Независимо от этиологических факторов патогенез острого и
хронического панкреатита достаточно однотипен и складывается
из нескольких этапов. На этапе интерстициального отека
происходит сдавление панкреатических протоков, что создает
препятствие для оттока панкреатического сока и нарушает
поступление ферментов в просвет 12-перстной кишки. Ферменты
при этом проникают в межклеточные пространства и кровь. Отек
вызывает сдавление капилляров; нарушается питание ацинарной
ткани, что усугубляет тяжесть процесса. В результате
периневрального отека сдавливаются нервные стволы и
возникает болевой синдром. Именно на этапе интерстициального
отека, несмотря на его кратковременность, формируются
предпосылки для дальнейшего развития патологического
процесса. Активация протеолитических ферментов ведет к
развитию геморрагического панкреонекроза, что при быстром
вовлечении в патологический процесс большей части ПЖ
завершается фатально.
Однако, если процесс развивается по липолитическому пути,
формирование некроза железистой ткани растянуто во времени.
Продукты липолиза, являющиеся мощными хемоаттрактантами,
привлекают в зону поражения большое количество нейтрофилов.
Инфильтрирующие ткань ПЖ-активированные лейкоциты
продуцируют активные формы кислорода (АФК), что ведет к
постепенному истощению механизмов антиоксидантной защиты и
развитию окислительного стресса. Дальнейшее прогрессирование
панкреатита и развитие его осложнений в этом случае
обусловлены выраженным окислительным повреждением тканей. В
крови резко повышаются содержание АФК и уровень перекисного
окисления липидов, наблюдается истощение запасов
аскорбиновой кислоты, обладающей антиоксидантным действием.
Эти изменения коррелируют с тяжестью состояния больного
[2-4].
Хорошо известно, что основным источником АФК в организме
являются нейтрофильные гранулоциты крови. В отсутствие
стимулирующих воздействий нейтрофилы находятся в крови в
неактивном состоянии. Однако, будучи носителями готового
эффекторного потенциала и обладая способностью к быстрой его
реализации, эти клетки активно включаются в патологический
процесс. При стимуляции нейтрофилов активируются оксидазы
плазматической мембраны, которые запускают серию
метаболических реакций, характеризуемых как "респираторный
взрыв". Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма
нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы,
ростом потребления и окислением глюкозы, увеличением
поглощения кислорода и генерацией АФК (супероксидного
анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и
синглетного кислорода).
В течение секунд после активации нейтрофилов уровень
продукции АФК в них увеличивается более чем в 100 раз.
Супероксид-анион представляет собой высокоактивный
кислородный радикал, который через ряд промежуточных реакций
генерирует такие высокотоксичные продукты, как гидроксильный
радикал, гипохлорная кислота и хлорамин. Эти вещества могут
взаимодействовать практически с любыми органическими
веществами, включая ДНК, т.е. являются мутагенами. Высокая
токсичность хлорамин на обусловлена его способностью
вызывать пероксидацию и растворять мембраны. Обладая
выраженным бактерицидным действием, АФК выполняют в
организме защитную функцию, но они весьма токсичны для
митохондрий эндотелиальных клеток и коллагеновых волокон,
способны разрушать свободные аминокислоты (цистеин и лизин).
Именно продукцией АФК обусловлена цитотоксическая активность
нейтрофилов.
Установлено, что локальная генерация АФК в ПЖ,
осуществляемая с помощью ксантиноксидазной реакции, не
приводит к развитию панкреатита, но вызывает быструю гибель
культуры ацинарных клеток ПЖ in vitro. Следовательно, АФК не
играют этиологической роли в развитии панкреатита, скорее
всего эта роль патогенетическая и непосредственно связана с
активированным статусом нейтрофилов. Причиной активации
нейтрофилов при панкреатите являются элементы системы
комплемента крови, модифицирующиеся под воздействием
ферментемии.
Генерируемые нейтрофилами АФК утяжеляют течение панкреатита
и являются медиаторами деструкции ацинарных структур.
Системная активация нейтрофилов способствует
прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в
частности поражению легких [5]. Активированные нейтрофилы
вырабатывают большое количество различных биологически
активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами,
эндотелиальными клетками.
Это приводит к соответствующим нарушениям гомеостаза в
системе тромбообразования, а также изменению сосудистой
проницаемости и кровоснабжения органов и тканей. С одной
стороны, продуцируемые нейтрофилами, АФК и лейкотриены
вызывают агрегацию тромбоцитов, с другой - продукты
активации тромбоцитов, такие как серотонин, эпинефрин, АДФ
(аденозиндифосфорная кислота), АТФ (аденозинтрифосфорная
кислота), усиливают адгезивные свойства нейтрофилов.
Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а
также генерацию ими АФК. Введение антилейкоцитарной
сыворотки в экспериментальной модели острого панкреатита
полностью предотвращает эти осложнения [6].
Помимо усиления продукции АФК при панкреатитах наблюдаются и
другие проявления окислительного стресса, а именно:
повышение в крови уровня малонового диальдегида (как
проявление увеличения активности перекисного окисления
липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты,
повышение уровня фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных
лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы,
каталазы, глютатионпероксидазы) наблюдается на начальных
стадиях заболевания, затем активность их быстро падает [4].
Патогенетические аспекты терапии панкреатитов
Основными задачами консервативной терапии хронического
панкреатита являются:
• купирование болевого синдрома;
• коррекция внешнесекреторной и эндокринной недостаточности;
• коррекция метаболических расстройств.
Для решения этих задач традиционно вводят диетические
ограничения с обязательным запретом алкоголя, назначают
анальгетики, нейролептики и спазмолитические средства,
блокаторы желудочной секреции, а с заместительной целью и
для купирования боли применяют ферментную терапию.
Обезболивающее действие ферментов реализуется посредством
механизма обратной связи. При поступлении в 12-перстную
кишку ферментов с высокой протеолитической активностью,
прежде всего трипсина, разрушаются рилизингпептиды секретина
и холецистокинина, что в свою очередь блокирует
высвобождение этих гормонов - стимуляторов панкреатической
секреции. Болевой синдром эффективно купируется при
применении ферментов в таблетированной форме. Это
обусловлено тем, что ферменты активируются уже в
проксимальных отделах 12-перстной кишки и за счет высокой
концентрации протеаз в ее просвете происходит ингибирование
обратной связи. Микротаблетированные и микрокапсулированные
препараты панкреатина достигают максимальной активности в
дистальных отделах 12-перстной кишки; их применение менее
эффективно для разрушения холецистокининрилизинг-пептидов,
следовательно, не влияет на уровень холецистокинина и,
соответственно, купирование боли. Однако при
внешнесекреторной недостаточности ПЖ применение данного типа
ферментов высокоэффективно.
В настоящее время при лечении болевой формы панкреатитов с
нарушениями внешнесекреторной функции комбинируют оба типа
препаратов панкреатина. Одним из полиферментных препаратов
является Панзинорм форте-Н, выпускаемый в виде таблеток
панкреатина, покрытых кислотоустойчивой оболочкой, с
активностью липазы 20 тыс., амилазы - 12 тыс., протеаз - 900
Ед. Панзинорм соответствует современным требованиям к
ферментным препаратам. Он удобен для применения и
высокоэффективен.
Новые данные о роли нарушений окислительного метаболизма в
патогенезе панкреатитов требуют обязательного включения в
схему лечения средств коррекции окислительного метаболизма -
природных и лекарственных антиоксидантов. Использование
антиоксидантов существенно снижает тяжесть морфологических
проявлений панкреатита, а следовательно, и выраженность
клинических симптомов заболевания, основным из которых
является болевой синдром. Рекомендуется назначение
аскорбиновой кислоты (3 мг/кг массы тела в сутки), витамина
Е (400-600 мг/сут). Имеются данные об эффективном применении
в комплексном лечении острого панкреатита отечественного
препарата оксиметилэтилпиридина сукцината.
Лечебное действие блокаторов кислой желудочной секреции при
панкреатите обусловлено снижением ацидификации 12-перстной
кишки с соответствующим уменьшением секреторной нагрузки на
ПЖ. Кроме того, оказалось, что одним из важнейших свойств
селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина является
подавление генерации АФК в биологических системах.
Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в
нейтрофилах [7], блокируют реакции, катализируемые
миелопероксидазой. По своей способности блокировать
активность гидроксильного радикала Н2-блокаторы в несколько
раз превосходят известный скавенджер АФК (вещество,
инактивирующее их путем прямого связывания) маннит. При этом
они не являются истинными скавенджерами АФК, а действуют
лишь в биологических системах с мембраноассоциированной
ферментативной активностью, и действие это является
кальцийзависимым. Кроме того, блокаторы Н2-рецепторов
гистамина усиливают активность важнейшего антиоксидазного
фермента - супероксиддисмутазы [7,8].
Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами
Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный
эффект при лечении заболеваний пищеварительной системы.
Одним из наиболее эффективных представителей семейства
селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина третьего
поколения является фамотидин. Имеются одиночные сообщения об
использовании препарата при лечении острого и хронического
панкреатита [9]. Фамотидин при этом одновременно действует
по двум направлениям - подавляет желудочную секрецию и
снижает уровень продукции АФК.
Антисекреторные средства необходимо включать в лечебные
мероприятия с целью создания функционального покоя ПЖ, что
достигается при снижении кислой желудочной секреции и
уменьшении образования секретина и холецистокинина.
Повышение рН желудочного содержимого до 5,0 способствует
активации ферментов уже в желудке и защищает их от
губительного действия соляной кислоты. Поэтому ферментные
препараты необходимо принимать вместе с блокаторами
желудочной секреции.
Материал и методы
Авторами было изучено влияние инъекционной формы
фамотидина на продукцию АФК лейкоцитами, выдленными из крови
больных острым и хроническим панкреатитом. Под наблюдением
находились 35 больны хроническим и 3 - острым панкреатитом в
возрасте от 18 до 69 лет. Длительность анамнеза заболевания
составляла от 2 дней до 18 лет. Больным вводили по 20 мг
фамотидина внутривеннм каждые 8 часов в течение 3-5 дней
зависимости от выраженности болевого синдрома.
Кровь для исследования в количестве 10 мл получали из
локтевой вены до начала лечебных мероприятий, через час
после внутривенного введениям фамотидина и повторно - в
середине курса лечения. Выделение нейтрофилов проводили
одномоментным центрифугированием в градиенте плотности
фиколл-верографин. Остаточные эритроциты удаляли с помощью
осмотического шока. Жизнеспособности суспензии нейтрофилов в
тесте с трепановым синим была не менее 97 %. Для инициации
"респираторного взрыва" в нейтрофилах использовали индукторы
с различным механизмов действия: маннозоспецифический лектин
- конканавалин A (Con А), хемотаксический полипептид (fmlp)
и форболовый эфир (РМА).
Таблица 1. Снижение уровня генерации
АФК в нейтрофилах при использовании различных индукторов в
зависимости от концентрации фамотидина
Конечная концентрация фамотидина в
среде, мг/мл |
Con A, % |
Fmlp, % |
PMA, % |
2 |
87 |
86 |
86 |
0,2 |
67 |
65 |
7 |
0,02 |
63 |
1 |
5 |
0,002 |
34 |
0 |
3 |
Генерация АФК активированными нейтрофилами сопровождается
длительной (в течение нескольких минут) световой эмиссией -
хемилюминесценцией, которая усиливается в присутствии
люминола. Количественный учет световой эмиссии проводили с
помощью хемилюминометра, сконструированного в Институте
биофизики клетки РАН (Пущино).
В пластиковую ячейку вносили 80 мкл суспензии нейтрофилов
(106 клеток в 1 мл), добавляли 100 мкл буфера Хенкса рН 7,4
и 7 мкл люминола (10-2 М). После записи фонового уровня
фотоэмиссии добавляли 10 мкл индуктора и продолжали запись
показателей, которые затем подвергались компьютерному
анализу.
На буфере Хенкса готовили различные разведения фамотидина,
начиная с концентрации 2 мг/мл (концентрация раствора,
который используется для внутривенной инфузии) до 0,002
мг/мл (конечная действующая концентрация в крови). Реакцию
клеток на индукторы определяли отдельно с каждым из
разведений фамотидина. Уровень генерации АФК нейтрофилами
оценивали по интегративному показателю фотоэмиссии за
определенный период времени (от 2 до 15 минут) в зависимости
от вида индуктора и формы ответной реакции клеток. Процент
снижения уровня генерации АФК высчитывали, сравнивая
интегративный показатель хемилюминесценции клеток в среде
без фамотидина с аналогичным показателем в среде с
различными концентрациями фамотидина.
Результаты
У больных острым и хроническим панкреатитом (за
исключением двух случаев, осложненных геморрагическим
панкреонекрозом) наблюдалась положительная динамика в
купировании болевого синдрома после первых же инъекций
фамотидина. Отмечено улучшение общего состояния, уменьшались
головные боли, раздражительность и другие проявления
астенического синдрома.
Фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавлял
генерацию АФК в ответ на все индукторы (см. таблицу). С
уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию
различными индукторами носил четко выраженный дозозависимый
характер.
Во время использования в качестве индуктора Con А в
отсутствие в среде фамотидина при "респираторном взрыве"
резко возрастало образование АФК в суспензии неитрофилов.
Однако уже терапевтическая концентрация фамотидина подавляла
продукцию АФК на 34 %, а увеличение концентрации в 100 раз
позволяло подавить ее на 67 %. Уровень генерации АФК в ответ
на стимуляцию хемотаксическим пептидом (fmlp) при
терапевтических концентрациях фамотидина практически не
изменялся, но 100-кратное увеличение концентрации также
позволяло снизить его на 65 %.
В начале лечебных мероприятий уже однократная инфузия
фамотидина существенно изменяла свойства неитрофилов и их
ответ на различные индукторы "респираторного взрыва". При
этом уровень генерации нейтрофилами АФК не превышал в
среднем 35-40 % от уровня, зарегистрированного до введения
фамотидина, независимо от типа активирующей субстанции.
Аналогичные изменения наблюдались и после перорального
приема фамотидина. Однако в этом случае эффект был отсрочен
на несколько часов.
Выводы
Таким образом, результаты исследования показали, что
фамотидин в разной степени подавляет вызванную различными
индукторами активацию неитрофилов. Функция рецепторов,
ответственных за хемотаксис неитрофилов и проницаемость их
мембран при терапевтических концентрациях фамотидина
практически не затрагивается, тогда как функция рецепторных
структур, ответственных за генерацию АФК, существенно
подавляется.
Все блокаторы Н2-рецепторов гистамина подавляют генерацию
АФК в нейтрофилах, не влияя на их хемотаксис и фагоцитоз,
что весьма существенно, т. к. организм не остается
беззащитным перед возможной инфекцией. Так как Н2-блокаторы
не являются скавенджерами супероксиданиона или перекиси
водорода, генерируемых в химических реакциях (например, в
ксантиноксидазной системе), их действие, скорее всего,
опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При
этом наблюдается специфическое блокирование участков
плазматической мембраны, воспринимающих стимулы,
активирующие окислительный метаболизм в клетках. Механизмы
этого действия проявляются только в присутствии ионов
кальция.
Отмеченное при лечении панкреатитов снятие болевого синдрома
после инфузии фамотидина вряд ли можно объяснить лишь
уменьшением кислой желудочной секреции с последующим
снижением протокового давления. Тем более что не было
обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового
давления и болевым синдромом. Фактором, способным
индуцировать боль, может являться периневральное воспаление
в ткани ПЖ, сопровождающееся усилением лейкоцитарной
инфильтрации. Видимо, это патогенетическое звено и служит
мишенью для антиоксидантного действия фамотидина.
Таким образом, высокая терапевтическая эффективность
фамотидина при панкреатитах обусловлена не только мягким
подавлением кислой желудочной секреции, но и его выраженными
антиоксвдантными свойствами. Этот системный эффект
фамотидина наблюдается как при внутривенном введении, так и
при пероральном приеме.
Полученные в исследовании данные подтверждают чрезвычайную
важность использования антиоксидантов в комплексном лечении
острого и хронического панкреатита. В последнее время на
отечественном фармацевтическом рынке появляется широкий
ассортимент препаратов с антиоксидантными действиями. Так,
препараты экстракта Гинкго Билоба способны препятствовать
образованию свободных радикалов и перекисному окислению
липидов клеточных мембран. Важным является их
противотревожное действие у пациентов с выраженным болевым
абдоминальным синдромом и пациентов с алкогольным генезом
панкреатита. Открываются новые перспективы успешного
использования препаратов на основе экстракта Гинкго Билоба и
других природных антиоксидантов в комплексном лечении
панкреатита, что требует дальнейшего клинического
исследования.
Литература
1. Маев И. В. Хронический панкреатит. М., 2005. С. 25-26.
2. Ganesh Pai С., Sreejayan, Rao M.N. Evidence for oxidant
stress in chronic pancreatitis. Indian J Gastroenterol
1999;18(4):l56-57.
3. Tsai K., et al. Oxidative stress in acute pancreatitis.
Gut 1998;42:850-55.
4. Wereszczynska-Siemiatkowska U., Dabrowski A., Jedynak M.,
et al. Oxidative stress as an early prognostic factor in
acute pancreatitis: its correlation with serum phospholipase
A2 and plasma polymorphonuclear eiastase in
different-severity forms of human АР. Pancreas 1998; 17(2):
163-68.
5. Frossard J.L., et al. The role of intercellular adhesion
molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitis and
pancreatitis-associated lung injury. Gastroenterol 1999;
I16(3):694-701.
6. Bhatia M., et al. The effects of neutrophil depletion on
a completely noninvasive model of acute
pancreatitis-associated lung injury. Int J Pancreatol
1998;24(2):77-83.
7. Zimmerman J. H2-antagonist inhibition of human neutrophil
superoxide anion synthesis. J Clin Pharmacol Ther
1989;45(5):487-94.
8. Van Zyl J.M., et al. Anti-oxidant properties of
H2-receptor antagonists. Effects on
myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxy radical
generation in a ferrous-hydrogen peroxide system. J Biochem
Pharmacol 1993,45(12): 2389-97.
9. Carroccio A, et al. Use of famotidine in severe exocrine
pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on
enzymatic replacement therapy. A long-term study in cystic
fibrosis. Dig Dis Sci 1992;37(9):1441-46.
Фарматека. 2007, №13(147), с. 74-78.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru