Возможности повышения безопасности терапии ИБС

О. Д. Остроумова
Доктор медицинских наук, профессор МГМСУ, Москва

Ацетилсалициловая кислота (АСК) на сегодняшний день представляет собой самое широко использующееся и, возможно, наиболее полно изученное лекарственное средство в мире. Тем не менее, несмотря на более чем 100-летний период, прошедший с момента ее создания, терапевтический потенциал и механизм действия АСК до конца не раскрыт.

В последние годы с позиций доказательной медицины выявлена польза назначения АСК самым разным категориям больных, однако спектр показаний для ее назначения по-прежнему расширяется, хотя не существует окончательного ответа на вопрос об оптимальных как с позиций эффективности, так и с позиций безопасности дозах АСК. Кроме того, не прекращаются попытки создания лекарственных форм, улучшающих переносимость АСК.

В настоящей статье рассматриваются основные группы пациентов, у которых назначение АСК позволяет снизить смертность и частоту серьезных сердечно-сосудистых осложнений при ишемической болезни сердца (ИБС), освещается вопрос о рекомендуемых в настоящее время дозах этого препарата, а также обсуждаются возможные пути повышения переносимости АСК. Общеизвестно, что применение АСК приводит к образованию язв и эрозий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, которые могут осложниться кровотечением. Менее известно негативное влияние АСК, даже кишечно-растворимых форм, на различные отделы кишечника. Наконец, самый часто встречающийся и на первый взгляд «безобидный» побочный эффект АСК -  это диспепсия, однако именно по этой причине большинство больных прекращают прием препарата. Поэтому появление новых лекарственных форм АСК имеет не только научное, но и большое практическое значение.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

Результаты мета-анализа Antithrom- botic Trialists’ Collaboration суммируют данные лечения 19 288 больных в 15 многоцентровых рандомизированных исследованиях, при этом средняя длительность лечения составила 1 мес. Назначение АСК в остром периоде ИМ позволило достоверно (p < 0,0001) снизить частоту сердечно-сосудистых событий на 38 на каждые 1000 леченных пациентов. Доказано, что среди 1000 больных острым ИМ прием АСК предотвращает 13 повторных нефатальных ИМ и 23 смерти от сердечно-сосудистых причин. При этом также достоверно (p < 0,02) снижается и частота инсультов -  по 2 случая на каждые 1000 пациентов, получавших АСК (рис. 1).

Рисунок 1. Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК у больных с острым инфарктом миокарда

Наиболее крупным рандомизированным плацебоконтролируемым исследованием, включенным в мета-анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, является ISIS-2. В нем приняли участие 17 187 больных из 16 стран, период наблюдения составил 35 дней. Целью исследования было сравнение эффективности терапии АСК 160 мг/сут, стрептокиназой 1,5 млн ЕД/ч, а также комбинированной терапии этими препаратами. Больные, которым не назначали ни АСК, ни стрептокиназу, составили контрольную группу.

Лечение АСК у пациентов с подозрением на острый ИМ приводило к уменьшению частоты развития нефатального повторного ИМ на 49%, инсульта на 46% (без увеличения риска геморрагического инсульта), сосудистой смертности на 23%. При этом АСК оказалась сопоставима с эффективностью стрептокиназы (смертность в течение 35 дней наблюдения снизилась, по сравнению с контрольной группой, соответственно на 25 и 23%). Эффективность АСК в острой стадии ИМ увеличивается при комбинации с тромболитиками до 42%. При этом, если комбинированная терапия начата в первые 6 ч после развития инфаркта, смертность уменьшается на 53%.

По данным ряда авторов, у пациентов, которые ранее, до развития ИМ, уже принимали АСК, ее назначение в острой стадии ИМ способствует более легкому течению инфаркта (при оценке по уровню ферментемии и по отсутствию зубца Q на ЭКГ). У пациентов, ранее не принимавших АСК, ее действие, в основном, проявляется увеличением уровня выживаемости.

Следовательно, назначение АСК в острой стадии ИМ позволяет достоверно увеличить выживаемость у этих больных уже через месяц лечения. Кроме того, наблюдение за 6213 из 17 187 участников, изначально включенных в исследование ISIS-2, показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется по крайней мере еще в течение 10 лет. По мнению авторов данного исследования, прием АСК мог бы дать более положительные отдаленные результаты, если бы терапия не ограничивалась только 1 мес., а продолжалась бы длительнее.

Дополнительные благоприятные эффекты АСК в острой стадии ИМ обусловлены также ее анальгетическими и противовоспалительными свойствами. Так, было показано, что 1 г АСК, введенный внутривенно, препятствует развитию типичной ангинальной боли у 6 из 8 пациентов, у которых она была индуцирована введением брадикинина в левую венечную артерию. Это может оказаться очень важным патогенетическим механизмом, поскольку брадикинин высвобождается ишемизированной сердечной мышцей и может участвовать в формировании боли при ишемии миокарда.

В остром периоде ИМ для быстрого достижения антитромботического эффекта терапию всегда следует начинать с более высоких доз (от 160 до 325 мг), даже у пациентов, уже получающих по 75 мг препарата. Рекомендуют начинать терапию с «загрузочной дозы» в 500 мг.

Также АСК считается препаратом выбора при перикардите как одном из осложнений ИМ (ACC/AHA Guidelines, 1996).

Таким образом, назначение АСК в остром периоде инфаркта миокарда позволяет снизить сердечно-сосудистую смертность, риск развития повторного инфаркта миокарда и инсульта уже в ранние сроки (первый месяц текущего инфаркта миокарда). При этом указанное положительное влияние на прогноз сохраняется по меньшей мере в течение 10 лет. К дополнительным преимуществам АСК, назначаемой при остром инфаркте миокарда, следует относить ее анальгетический эффект, а также возможность лечения перикардита как осложнения инфаркта миокарда.

Пациенты с нестабильной стенокардией

АСК является препаратом первой линии в лечении больных с нестабильной стенокардией (острым коронарным синдромом), так как она снижает частоту развития сердечно-сосудистых смертей и ИМ.

Назначение АСК этой категории пациентов с ИБС сопровождается высокодостоверным (p < 0,0001) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46% (мета-анализ Antithrombotic Trialist’s Collaboration) (рис. 2). В мета-анализ включены результаты 12 рандомизированных исследований, в которых принимали участие более 5 тыс. пациентов с нестабильной стенокардией.

Рисунок 2. Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у различных групп пациентов с помощью применения АСК

Как известно, у пациентов с нестабильной стенокардией тромбоциты находятся в активированном состоянии и регулярно высвобождаются вазоактивные медиаторы. Именно поэтому эффект АСК у данной категории пациентов выражен даже в большей степени, чем у пациентов со стабильной стенокардией.

Эффективность АСК в лечении больных нестабильной стенокардией была доказана рядом проспективных рандомизированных исследований. Так, в ходе проводившегося в госпитале ветеранов исследовании, целью которого являлось изучение влияния терапии АСК в суточной дозе 324 мг на частоту смерти и развития ИМ у больных с нестабильной стенокардией, включавшего более 1200 больных (период наблюдения составил 6 лет), было выявлено, что к третьему месяцу наблюдения у больных, получавших АСК, в сравнении с группой плацебо, суммарная частота смерти и ИМ снизилась на 41%, а еще через год она оказалась ниже на 43%. При этом различий между группами, касающихся частоты кровотечений, не было обнаружено.

Следует отметить, что профилактический (до развития клиники острого коронарного синдрома) прием АСК снижает частоту развития ИМ и смертность у больных с нестабильной стенокардией, а также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности.

В 1990 г. опубликованы результаты шведского исследования RISK, в ходе которого оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг/сут в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 мес. риск развития ИМ и смерти уменьшался на 48–64%, т. е. в 2,5-3 раза. Однако необходимо отметить, что, согласно данному исследованию, различия в летальности по сравнению с группой больных, получавших плацебо, стали проявляться не сразу, а только с третьего дня приема препарата, что было обусловлено низкой начальной дозой АСК. Поэтому в первые несколько дней с момента развития клиники нестабильной стенокардии или ИМ необходимо назначать АСК в дозе 325 мг/сут с последующим переходом на дозу 75–150 мг/сут.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе

Мета-анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration охватил 11 многоцентровых плацебоконтролируемых исследований, в которых приняли участие в общей сложности 18 788 больных, а средний срок наблюдения составлял 27 мес. Полученные результаты с высокой степенью достоверности (p < 0,0001) свидетельствуют о снижении риска сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда + инсульт + сердечно-сосудистая смертность) на фоне лечения АСК(рис. 3). Так, назначение АСК позволяет предотвратить 36 серьезных сердечно-сосудистых эпизодов, в том числе 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно-сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждую 1000 пациентов. Показано, что назначение АСК в течение длительного времени после перенесенного ИМ снижает смертность на 31%, частоту повторного нефатального ИМ также на 31%, частоту нефатального инсульта -  на 42%. Поэтому все пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе должны получать АСК в дозе 75–150 мг/сут.

Рисунок 3. Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК у больных с инфарктом миокарда в анамнезе

Пациенты со стабильной стенокардией

Согласно данным мета-анализа Antithrombotic Trialist’s Collaboration, назначение АСК пациентам со стабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p = 0,00004) 33-процентным снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий (ИМ + инсульт + сердечно-сосудистая смертность) (рис. 2). В мета-анализ включены результаты 7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тыс. пациентов со стабильной стенокардией.

По данным исследования, проведенного в 1991 г. американскими врачами, в котором приняли участие 333 мужчин со стабильной стенокардией без ИМ и инсульта в анамнезе (период наблюдения -  5 лет, доза АСК -  325 мг через день), снижение частоты первичных ИМ на фоне терапии АСК составило 87%.

В шведском рандомизированном, двойном слепом и плацебоконтролируемом исследовании SAPAT, включавшем 2035 больных со стабильной стенокардией, период наблюдения составил в среднем 50 мес. Все больные принимали b-блокатор соталол в средней дозе 160 мг, АСК назначали в дозе 75 мг/сут. В группе АСК, по сравнению с плацебо, отмечено достоверное снижение частоты ИМ и внезапной смерти на 34%, а частота сосудистой смерти, инсультов и общая смертность снизились на 22–32%.

По данным некоторых авторов, у лиц, принимающих АСК и госпитализирующихся в связи с приступом стенокардии, ИМ без зубца Q на ЭКГ развивается с относительно меньшей вероятностью.

Пациенты с «немой» ишемией миокарда

АСК не менее эффективна при «немой» ишемии миокарда, чем при симптоматическом варианте ИБС. По данным некоторых сравнительных рандомизированных исследований, в ходе которых пациенты с «немой» или симптоматической ишемией миокарда ежедневно получали 75 мг АСК либо плацебо, в группе больных с «немой» ишемией миокарда за 3 мес. наблюдения благодаря приему АСК риск развития ИМ снизился более чем на 80% по сравнению с плацебо (4 против 21%). В то же время у пациентов с клинически выраженными симптомами стенокардии риск ИМ по сравнению с плацебо уменьшился вдвое (9 против 21%).

Пациенты после операции на коронарных артериях

Польза от назначения АСК этой категории больных несомненна. Дело в том, что все эти методы лечения неизбежно связаны с повреждением эндотелия и последующей активацией тромбоцитов. АСК подавляет активацию тромбоцитов, таким образом препятствуя развитию раннего стенозирования стента или рестенозирования коронарных сосудов (Antiplatelets Trialists’ Collaboration II, 1994).

По данным мета-анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), у больных после коронарной ангиопластики назначение АСК сопровождается 53-процентным снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений (p < 0,0001) (рис. 2). В мета-анализ включены результаты 9 рандомизированных исследований, в которых приняли участие более 3 тыс. пациентов. Результаты применения АСК у больных после аортокоронарного шунтирования выглядят скромнее -  снижение риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, более 6 тыс. пациентов).

Терапию АСК предпочтительно начинать вечером накануне хирургического вмешательства или (как вариант) сразу после него. При более позднем начале терапии (через 3 дня после аортокоронарного шунтирования) АСК, как и непрямые антикоагулянты, не предупреждали окклюзии венозных шунтов. Оптимальной дозой для длительного приема после оперативных вмешательств считают 100–160 мг/сут. В настоящее время все большее распространение получает тенденция комбинирования АСК с другими антиагрегантными препаратами.

Несмотря на явную пользу от применения АСК при ИБС, ее использование в реальной клинической практике ограничено из-за побочных эффектов. Помимо риска кровотечений, который повышен у пожилых пациентов, при одновременном приеме кортикостероидов, а также при наличии язвенной болезни в анамнезе основной клинической проблемой, препятствующей назначению АСК, становятся частые побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта -  прежде всего эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и диспептические симптомы.

Возникновение эрозивно-язвенных поражений желудка на фоне приема АСК даже в дозах, применяемых в кардиологии, представляет собой общеизвестный факт. Эти язвы можно эффективно лечить теми же препаратами, что и язвенную болезнь. Как правило, рубцевание язвы происходит быстрее, если АСК отменена, при этом условии сроки рубцевания аналогичны срокам рубцевания при язвенной болезни -  на четвертой–восьмой неделе лечения. Однако, если терапию АСК продолжать, несмотря на выявленное эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, показатели рубцевания становятся достаточно удовлетворительными: к четвертой неделе лечения рубцуются 60–75% язв.

Долгое время единственным и практически 100-процентным решением этой проблемы многие считали применение кишечно-растворимых форм АСК. Однако ряд авторов отметили образование эрозий и язв желудка даже при применении таблеток АСК, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Более того, согласно результатам еще одного исследования, применение кишечно-растворимых форм АСК у пациентов с аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей рубцевания язв при терапии циметидином и антацидами; у 7 больных, получавших АСК в кишечно-растворимой оболочке, вообще не удалось достичь рубцевания язвы, тогда как у 90% больных после отмены этой формы АСК язвы зарубцевались.

Поэтому сегодня созданы новые лекарственные формы АСК, предлагающие другие способы защиты желудочно-кишечного тракта. Особый интерес представляет препарат кардиомагнил: соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах -  75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом -  гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды наиболее часто используются для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

Но, пожалуй, наиболее важны для профилактики аспирин-индуцированных осложнений данные о цитопротективном действии антацидов, опубликованные в последние годы. В частности, о том, что антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением уровня простагландинов в стенке желудка (снижение уровня простагландинов в стенке желудка -  основной механизм язвообразования при применении АСК), усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи.

Гидроокись магния, входящая в состав кадиомагнила, кроме того, является наиболее быстродействующим антацидом, в отличие от гидроокиси алюминия. Это очень важный момент, поскольку АСК быстро всасывается из желудка: значимые концентрации в плазме достигаются всего через 15–20 мин. При этом результаты специально проведенных исследований показали, что гидроокись магния не влияет на всасываемость АСК.

Наконец, самым распространенным побочным эффектом АСК со стороны желудочно-кишечного тракта является диспепсия (по данным некоторых авторов, на ее долю приходится 50% и более случаев), причем эзофагогастродуоденоскопия не выявляет эрозивно-язвенных и воспалительных изменений. Этот вроде бы безобидный симптомокомплекс служит наиболее частой причиной отказа пациента от приема АСК. Соединение АСК с гидроокисью магния позволит резко снизить частоту диспепсии и повысить приверженность пациентов к лечению.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач