Клиническое течение, диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с бронхиальной астмой

С.Г. Бурков, Е.П. Алексеева, Г.П. Юренев, А.Г. Арутюнов

Накоплены данные о наличии взаимосвязи между бронхиальной астмой (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), выявлены патогенетические механизмы их взаимовлияния. Это диктует необходимость тщательного обследования пищеварительного тракта у больных БА, особенно при формах, устойчивых к стандартным методам терапии. Поскольку выполнение рН-метрии и ЭГДС у пациентов с выраженным синдромом бронхообструкции ограничено, альтернативной диагностической процедурой у них может быть УЗИ пищевода. Добавление антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы, к противовоспалительной терапии БА позволяет не только купировать симптомы ГЭРБ, но также ослаблять клинические проявления и улучшать объективные показатели течения астмы.

Внимание, уделяемое патологии пищевода, в последнее время значительно возросло, а гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) мировым сообществом гастроэнтерологов признана болезнью XXI в. Мировая статистика свидетельствует о том, что симптомы ГЭРБ выявляются при тщательном опросе почти у половины взрослого населения, а еженедельно примерно у 20 %. Частота рефлюкс-эзофагита в популяции составляет 4-5 %, его диагностируют в 12-16 % случаев при проведении эндоскопического исследования пищевода [5]. При этом качество жизни людей, страдающих ГЭРБ, снижено до 80 %. Такой симптом, как изжога, уменьшает работоспособность на 23 %, продуктивность повседневной деятельности - на 30 %, приводит к отсутствию на работе около 2,5 часа в неделю, что влечет неминуемые экономические потери [21]. При этом помимо типичных ("пищеводных") симптомов ГЭРБ, таких как изжога, отрыжка, регургитация, выделяют и нетипичные ("внепищеводные") проявления, которые подразделяются на несколько групп: бронхолегочные (кашель, особенно в ночное время, бронхиальная астма, фиброзирующий альвеолит, кровохарканье, аспирационная пневмония); отоларингологические (фарингит, осиплость голоса, ларингоспазм, чувство кома в горле, полипы, язвы, гранулемы голосовых складок, синусит, средний отит); стоматологические (эрозии эмали зубов, кариес, периодонтит); кардиологические (боль в грудной клетке некардиального генеза, нарушения сердечного ритма).

Бронхиальная астма (БА) занимает значительное место среди бронхолегочных заболеваний как по распространенности, так и по социально экономической значимости. В мире насчитывается более 100 млн человек, страдающих БА, которая поражает людей всех возрастов и имеет стойкую тенденцию к росту. Эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране по рекомендациям Европейского общества пульмонологов, свидетельствуют о высоком распространении астмы в России. В стране насчитывается около 7 млн больных БА, 5 % - среди взрослого населения и более 7 % - среди детей [11]. Но, несмотря на активный интерес к данной проблеме, заболеваемость БА в условиях ухудшающейся экологической ситуации продолжает расти, увеличиваются количество госпитализаций и смертность [6]. Многоцентровые эпидемиологические исследования (AIRE, AIA, INSPIRE) продемонстрировали отсутствие контроля заболевания у подавляющего большинства пациентов (около 70 %), что приводит к низкому качеству жизни больных, страдающих БА [2]. Актуальность проблемы диктует необходимость дальнейшего изучения вопросов этиологии и патогенеза заболевания, факторов риска его развития, а также сочетания с другими нозологическими формами, в частности с ГЭРБ.

Взаимосвязь между бронхоспазмом и гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) отмечена еще в 1892 г. Osier W., который описал приступ удушья, развившийся после приема пищи. Дальнейшие наблюдения выявили высокую распространенность (от 53 до 87,3 %) симптомов ГЭР среди пациентов с БА [7, 8, 15]. В исследовании Harding S.M. и соавт. у 164 из 199 пациентов (82 %) с БА были выявлены симптомы ГЭР. При проведении 24-часовой рН-метрии у 118 (72 %) из них был диагностирован ГЭР. Кроме того, ГЭР выявлен у 10 из 35 пациентов (29 %), субъективно его не отмечавших ("немой рефлюкс"). Высокую корреляцию между симптомами астмы (кашель, хрипы в легких, диспноэ) и периодическое снижение показателей рН содержимого пищевода (возникающее спонтанно или в ходе кислотной перфузии) отмечали и другие исследователи [13, 22]. В ходе опроса 109 больных БA Field S. и соавт. выявлено, что в течение предыдущей недели 41 % обследованных отмечали рефлюкс-ассоциированные симптомы (кашель, хрипы, диспноэ), а 28 % - принимали бронходилататоры при симптомах ГЭР [15]. Наличие ГЭР является одним из факторов развития плохо контролируемой БА как у взрослых, так и у детей [ 14].  

В настоящее время рассматривают два патогенетических механизма, посредством которых ГЭРБ может влиять на симптомы и течение БА: рефлекторный (вагусный) и микроаспирационный.

Согласно рефлекторной теории, раздражение слизистой пищевода кислым желудочным содержимым вызывает бронхоспазм, опосредованный через блуждающий нерв. Пищевод и бронхиальное дерево имеют общее эмбриональное происхождение, взаимную согласованность функций и, соответственно, общий источник иннервации блуждающий нерв. Одна из ранних работ, подтверждающая данную теорию, выполнена Mansfield и соавт, которые в 1978 г. провели перфузию пищевода 0,1%-ным раствором соляной кислоты (НСl) 15 пациентам, страдавшим БА и ГЭР, что вызвало возрастание легочного сопротивления и быстрое его падение после стихания симптомов рефлюкса. В дальнейшем был проведен ряд исследований, продемонстрировавших увеличение бронхиального сопротивления [21], возникновение бронхоспазма в течение ночи или в предутренние часы, снижение сатурации крови кислородом вследствие воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода. Гораздо реже наблюдалось улучшение объективных показателей бронхиальной проходимости CKDBj, ЖЕЛ, МОС25.75 [20].

Что касается микроаспирационной теории, то еще в 1946 г. Mendelsohn описал случай бронхоспазма, вызванный аспирацией желудочного содержимого в бронхи. В 1984 г. в опытах на кошках Tuchman продемонстрировал увеличение легочного сопротивления в 4,65 раза после инфузии 0,5 мл 0,2 N раствора НСl в трахею по сравнению с 1,5-кратным повышением последнего после введения 10 мл НСl в пищевод. Тем самым он показал, что микроаспирация соляной кислоты в трахею является более сильным фактором бронхоспазма, ассоциированного с ГЭРБ, чем просто кислотный рефлюкс в пищевод. Jack и соавт. в 1995 г. предложили методику регистрации числа и длительности эпизодов микроаспирации желудочного содержимого в трахею путем одновременной рН-метрии трахеи и пищевода с параллельной пикфлоуметрией (ПФМ).

Необходимо признать, что у пациентов с сочетанной патологией (БА и ГЭРБ) имеет место феномен взаимного отягощения, т. к. особенности патогенеза БА могут способствовать развитию состояний, усугубляющих проявления ГЭР. Так, больные БА имеют повышенный тонус парасимпатической нервной системы и, соответственно, гиперхолинергический ответ на неспецифические стимулы. Кроме того, провоцируемый вдыханием метахолина бронхоспазм усиливает расслабление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и количество эпизодов ГЭР у данной категории пациентов [24]. Кашель, повышая давление в брюшной полости и усиливая относительную недостаточность НПС, замыкает порочный круг. Кроме того, сидром гипервоздушности легких, повышенное внутригрудное давление, характерные для бронхообструктивных заболеваний, вызывают смещение ножек диафрагмы, участвующих в формировании пищеводно-желудочного барьера. Немаловажным является прием ряда противоастматических лекарственных средств (ЛС), способных снижать тонус НПС: пероральных и небулизированных р2-агонистов, теофиллина.

Выявление взаимосвязи между БА и ГЭРБ и ее возможных патогенетических механизмов, высокая распространенность ГЭР среди больных БА стали стимулом к дальнейшему изучению данной проблемы, а именно - анализу влияния терапии ГЭРБ на течение БА. В ряде работ было отмечено позитивное воздействие консервативного лечения рефлюкса на симптомы БА, причем в большей степени на ночную астму, показатели ПФМ и потребность в бронхолитиках [7, 18].

Интерес представляет исследование Harding S.M. и соавт. [16], которые титровали начальную дозу омепразола (20 мг/сут) до тех пор, пока подавление желудочной секреции не было отражено показателями 24-часовой рН-метрии. Подобранную дозу пациенты получали в течение трех месяцев. У 27 % больных потребовалось более 20 мг/сут омепразола для подавления кислотности. Отмечено статистически значимое уменьшение симптомов ГЭР и БА (на 57 %), а также потребности в бронхорасширяющих ЛС. Однако изменение показателей ПФМ и спирометрии оказалось незначительным. Помимо прочего, авторы пришли к убеждению, что наличие регургитации и проксимального ГЭР в анамнезе является надежным предиктором благоприятного влияния антирефлюксной терапии на течение БА. Результаты исследования показали, что в 1/3 случаев требуется терапия высокими дозами препарата.

Данные о влиянии антисекреторной терапии (ACT) (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) на объективные показатели течения БА неоднозначны. Лишь в нескольких исследованиях отмечен положительный эффект ACT в отношении параметров функции внешнего дыхания (ФВД). В большинстве же исследований динамика показателей ФВД минимальна или вовсе отсутствует.  

Используются общепринятые методы. Уже на стадии выяснения жалоб и анамнеза можно выявить факторы, указывающие на вероятную роль ГЭР в развитии или усугублении симптомов БА. Таковыми являются: позднее начало астмы; ухудшение симптомов после еды, в положении лежа, после физической нагрузки, в ночное время; совпадение кашля, хрипов, диспноэ с симптомами рефлюкса [13, 23]. Изжога является наиболее характерным симптомом заболевания, встречаясь в 60-90 % случаев. По данным некоторых исследователей, чувствительность и специфичность признака достигают 78 и 60 % соответственно, причем специфичность возрастает, если изжога доминирует в клинике заболевания, а широкое анкетирование пациентов может выявить до 92 % случаев болезни по сравнению с эндоскопией и рН-мониторингом. По соглашению участников Генвальской конференции (Бельгия, 1998) наличие ГЭРБ можно предположить, если изжога возникает в течение 2 или более дней в неделю. "Золотым стандартом" диагностики ГЭРБ в настоящее время является 24-часовая рН-метрия. Метод может быть использован для оценки эффективности антисекреторных ЛС, определения их терапевтической дозировки. По сравнению с другими методиками (рентгенография, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), манометрия) 24-часовая рН-метрия имеет наивысшую чувствительность (88-96 %) выявления ГЭР и специфичность (85-100 %) [19]. Кроме того, исследование применяют для вычисления индекса симптомов (отношение количества симптомов, возникающих при рН < 4, к общему числу симптомов, выраженное в процентах), что позволяет установить корреляцию симптома с рефлюксом, подтвердить наличие ГЭРБ даже при нормальных значениях рН.
 

Рис. 1. Эхография брюшного отдела пищевода: схематическое изображение (а) иУЗ-картина(б)

ЭГДС применяют с целью выявления и классификации рефлюкс-эзофагита, выполнения биопсии, контроля терапии, реже оценки замыкательной функции НПС. Но следует помнить, что у 50-60 % больных, имеющих характерные клинические проявления ГЭРБ, визуально не удается выявить признаки поражения пищевода, что рассматривается как эндоскопически негативная (неэрозивная) гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (НЭРБ).

Рентгенологическое исследование пищевода и желудка проводится с целью диагностики грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), недостаточности НПС, гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов, выявления таких осложнений ГЭРБ, как стриктура и язва пищевода.

Отметим, что использование высокоинформативных методик, таких как 24-часовая рН-метрия и эндоскопия, у больных БА ограничено вследствие наличия бронхообструкции, дыхательной недостаточности, нередко аллергических реакций на анестетики, патологии ЛОР-органов и плохой переносимости инвазивных процедур. Так, по данным Kammer P. и соавт. [17], при опросе 153 пациентов, прошедших рН-метрию, 90 % испытывали дискомфорт в носу и горле, у 60 % была ограничена активность, 55 % уменьшили потребление пищи; около 40 % согласились бы на повторное исследование лишь по настоянию лечащего врача, а 5 % отказались бы от него при любых обстоятельствах. Вышесказанное диктует необходимость поиска альтернативных методов обследования пациентов с сочетанием ГЭРБ и БА.

В последние годы для диагностики ГЭР стали использовать ультразвуковое контрастное исследование [1, 3]. В норме абдоминальный отдел пищевода при поперечном сканировании визуализируется под левой долей печени кпереди от аорты в виде овальной структуры размером 1,5 см в поперечнике. При продольном сканировании брюшной отдел пищевода имеет длину в среднем 2-3 см, толщину стенки 0,3-0,6 см (рис. 1).

Эхография (ЭГ) проводится утром, натощак, после ночного голодания, в положении пациента лежа на спине и на левом боку. Сканирование пищевода выполняется в поперечной, сагиттальной и косой плоскостях в эпигастрии через область, соответствующую проекции пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД). Исследование включает два этапа: натощак (I) и после приема 500 мл кипяченой воды (II).

Достоверными ЭГ-признаками патологического ГЭР являются ретроградный ток жидкости, расширение абдоминального отдела пищевода в течение 9,00±3,59 минуты от начала исследования; а ГПОД увеличение диаметра сечения пищевода/желудка на уровне ПОД более чем на 1,58±0,18 см. По эффективности выявления патологического ГЭР ЭГ сопоставима с рентгенологическим методом и в 1,3 раза превосходит эндоскопию.

Помимо ЭГ для диагностики ГЭРБ у больных БА применяется и омепразоловый тест, обладающий высокой информативностью и хорошей переносимостью, особенно у лиц старшей возрастной группы [12].

Современные принципы терапии ГЭРБ включают соблюдение рекомендаций по изменению стиля жизни, прием ЛС (антациды, прокинетики, антисекреторные препараты), в особо тяжелых случаях проведение оперативного лечения.

Хотя в развитии ГЭРБ первично лежат расстройства моторики верхнего отдела пищеварительного тракта, ведущими в лечении заболевания являются антисекреторные препараты, поскольку клиника и тяжесть ГЭРБ напрямую зависят от продолжительности контакта желудочного и/или дуоденального содержимого со слизистой пищевода. Установлено, что заживление эрозий пищевода происходит в 80-90 % случаев, если удается поддержать показатели рН > 4 в пищеводе не менее 16-22 часов в течение суток [5]. Именно поэтому антациды и прокинетики потеряли значение как самостоятельные ЛС при лечении ГЭРБ. Они применяются в качестве дополнительных терапевтических средств вместе с антисекреторными препаратами.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) вызывают подавление базальной, ночной и стимулированной желудочной секреции. Однако суточные дозы Н2-блокаторов при терапии ГЭРБ должны быть выше, чем при лечении язвенной болезни, а продолжительность лечения составлять 8-12 недель, причем их эффективность ниже при эрозивных формах ГЭРБ. Необходимость длительных курсов терапии большими дозами повышает риск развития побочных эффектов. Кроме того, в настоящее время доказано наличие толерантности к данному классу антисекреторных препаратов. Серьезным недостатком этой группы ЛС является "синдром отмены" или "синдром рикошета". Последний обусловлен "разблокированием" Н2-гистаминовых и гастриновых рецепторов и последующей стимуляцией кислотообразования в желудке гистамином и гастрином, циркулирующими в крови, вследствие чего уже в первые сутки после отмены Н2-блокаторов секреция НСl возвращается к исходному уровню, а в ряде случаев превышает его [10].

Именно поэтому в последние годы широкое применение для лечения ГЭРБ получила принципиально новая группа антисекреторных препаратов - ингибиторы Н+, К+-АТФазы протонной помпы париетальной клетки, или ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однократный прием ИПП обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции, их антисекреторный эффект возрастает в течение одного-трех дней и стабилизируется на седьмой день. Воздействуя на конечное звено секреции НСl, ИПП обеспечивают выраженное и продолжительное подавление желудочной секреции, превосходя другие антисекреторные ЛС [4]. Хорошая переносимость ИПП также немаловажна, поскольку проблемой ГЭРБ является необходимость проведения длительной основной (4-12 недель) и поддерживающей (6-12 месяцев) терапии [5]. Вот почему ИПП были признаны препаратами 1-й линии в лечении пациентов как с эрозивной, так и с неэрозивной формами рефлюксной болезни [9]. Эмпирическая терапия ГЭРБ ИПП целесообразна также и с точки зрения фармакоэкономики, поскольку в ряде случаев (при типичной клинике ГЭРБ) позволяет экономить на затратах, связанных с дорогостоящей инструментальной диагностикой ГЭР (рН-метрия, эндоскопия).

Данные собственных исследований

Нами проведено изучение клинического течения и вариантов лечения ГЭРБ у больных БА. Обследовано 162 пациента, страдавших БА, средний возраст которых составил 68,1±10,2 года (от 32 до 92 лет), мужчин было 59 (36,4 %), женщин 103 (63,6 %). Из них в 1-ю группу вошли 86 больных, имевших симптомы ГЭР (изжогу, отрыжку кислым, одинофагию, боли за грудиной, купирующиеся приемом антацидов) и/или документальное подтверждение наличия ГЭРБ в анамнезе. В группу сравнения (2-я группа) включили оставшихся 76 больных, страдавших БА без признаков ГЭРБ.

Рис. 2. Динамика симптомов ГЭРБ и БА, потребности в бронхолитиках на фоне ACT у пациента Ц.

У 58 пациентов с сочетанием БА и ГЭРБ была назначена ACT (группа А). Подгруппами сравнения стали 25 пациентов с БА и признаками ГЭРБ (группа В), а также 26 пациентов с БА без признаков ГЭРБ (группа С), которым продолжали лишь плановую противоастматическую терапию. ACT назначалась в соответствии с тяжестью ГЭРБ, степенью выраженности изжоги и наличием эрозивных поражений пищевода: 40 мг/сут омепразола (Ультоп) получали 22 больных, 20 мг - 36 больных. Базисная противовоспалительная терапия БА не менялась и включала ингаляционные кортикостероиды в средних дозах.

Ответ на терапию Ультопом считали положительным при снижении интенсивности ведущих симптомов ГЭРБ по 5-балльной шкале Лайкерта на две градации и сохранении симптомов лишь легкой степени выраженности. К 7-му дню наблюдения на терапию "ответили" 35 (61,5 %) человек, к 14-му, 21-му и 28-му дням соответственно 44 (76,9 %), 48 (82,1 %) и 52 (89,7 %) обследованных. Таким образом, ACT в течение четырех недель привела к купированию клинических симптомов ГЭРБ (в первую очередь изжоги) почти у 90 % больных. Из 15 пациентов, не "ответивших" на терапию в течение 1-й недели, лишь один получал 40 мг омепразола в сутки, положительный результат лечения у него был достигнут к 11-му дню.

Также мы сравнили эффект ACT на течение БА у больных в подгруппах с рефлюкс-эзофагитом и НЭРБ. Максимальное положительное влияние терапия ГЭРБ оказала на частоту ночных приступов затрудненного дыхания (уменьшение последних на 67.7% в группе с рефлюкс-эзофагитом и на 51,9% у больных с НЭРБ). Но по всем исследуемым признакам (количество дневных, ночных приступов, потребление бронхолитиков) более выраженный ответ отмечен в группе эрозивной рефлюксной болезни по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с эндоскопически негативным вариантом заболевания. Так, в группе больных эрозивной формой ГЭРБ количество дневных приступов и потребление бронхолитиков уменьшились на 29,7 и 24,5 % соответственно, в то время как динамика соответствующих показателей в группе НЭРБ составила 20.8 и 19,9 %.

Менее отчетливые, но также статистически значимые изменения касались объективных показателей течения БА среди пациентов группы А. Имело место увеличение среднего ОФВ с 65,72 ± 17,93 % до 69,9 ± 21,43 % (р = 0,015), ЖЕЛ с 76,0 ± 18,84 % до 81,18 ± 18,49 % (р = 0,008). Динамика этих параметров в группах В и С оказалась статистически недостоверной.

Взаимосвязь между БА и ГЭРБ, возможности ACT можно продемонстрировать следующим клиническим примером. Больной Ц. 70 лет состоит на динамическом наблюдении у пульмонолога по поводу БА среднетяжелого персистирующего течения. Получал лечение ингаляционными кортикостероидами (беклометазон 750 мкг/сут), на фоне которого потребность в бронхолитиках (Беродуал) составляла примерно пять-семь доз в сутки. Кроме того, периодически принимал Теотард по 200-400 мг/сут с добавлением небулайзерной терапии (бронхолитики, муколитики) при нарастании одышки.

При тщательном расспросе отмечено, что в течение многих лет больного беспокоили отрыжка воздухом и кислым, изжога, усиливавшиеся после обильной еды, в положении лежа. Характерно, что нарастание вышеуказанных жалоб пациент периодически отмечал на фоне усиления противоастматической терапии (увеличения потребления Беродуала, Вентолина, добавления Теотарда), а также при обострении БА.

Контрастное УЗИ пищевода выявило ГПОД, явления ГЭР (диаметр пищевода на уровне ПОД 1,4 см, просвет - 1,0 см, в течение 7 минут после приема 500 мл жидкости диаметр пищевода увеличился до 2,2 см, просвет - до 1,8 см; прослеживалось маятникообразное движение жидкости). При ЭГДС выявлены признаки ГЭРБ стадии А согласно Лос-Анджелесской классификации.

Больному назначена терапия Ультопом в дозе 20 мг/сут, на фоне которой достигнуто купирование изжоги, отрыжки кислым к 7-му дню, уменьшение дневных симптомов астмы до 4, затем до 2 раз, исчезновение ночных приступов затрудненного дыхания, снижение на этом фоне потребления Беродуала до 4 доз в сутки. Но к концу 2-й недели терапии на фоне погрешности в диете отмечено увеличение интенсивности изжоги, что тут же повлекло возобновление приступов удушья ночью, в меньшей степени повлияло на количество дневных приступов и потребность в Беродуале. Доза Ультопа была увеличена до 40 мг/сут, что позволило не только купировать симптомы ГЭРБ, но и улучшить течение БА: достигнуть уменьшения количества дневных приступов затрудненного дыхания до двух-трех в сутки, купировать ночные симптомы астмы, снизить потребление Беродуала до привычной дозы - четыре ингаляции в сутки (рис. 2).  

Таким образом, на сегодняшний день накоплено большое количество данных, свидетельствующих о наличии взаимосвязи между БА и ГЭРБ, показана высокая распространенность ГЭР (в т. ч. клинически "немого") среди пациентов, страдающих БА, выявлены патогенетические механизмы данного взаимовлияния. Все это диктует необходимость более тщательного обследования пищеварительного тракта у больных БА, особенно при устойчивых к стандартным методам лечения формах. Поскольку выполнение таких высокоинформативных методов диагностики ГЭРБ, как рН-метрия и ЭГДС, ограничено у пациентов с выраженным бронхообструктивным синдромом, актуальным представляется активное применение альтернативных диагностических процедур у данной категории больных, в частности УЗИ пищевода. Добавление адекватных доз антисекреторных препаратов, в первую очередь ИПП, например Ультопа, к противовоспалительной терапии БА позволяет не только купировать симптомы ГЭР, но также уменьшить клинические проявления и улучшить объективные показатели течения БА.

1. Атабекова Л.А. Трансабдоминальная ультразвуковая диагностика заболеваний дистальной трети пищевода. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002. 13 с.

2. Белевский А.С., Вознесенский Н.А. Проблемы контроля бронхиальной астмы у больных, получающих регулярную базисную терапию // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. № 19. С. 42-44.

3. Бурков С.Г., Атабекова Л.А., Александрова Т.А. и др. Трансабдоминальная ультразвуковая диагностика заболеваний пищевода // Кремлевская медицина. 2000. № 1. С. 80-83.

4. Иванов А.Н., Яковенко Э.П., Яковенко А.В. Влияние Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы на интрагастральную кислотность и интрапищеводный рН у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. Т. 107. № 4. С. 16-20.

5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода и желудка. Краткое практическое руководство. М., 2002. 144 с.

6. Ландина B.C. Сравнительная оценка тяжести течения бронхиальной астмы у детей в 1971-1999 гг. / Материалы 13-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 10-14 ноября 2003 г. // Пульмонология (приложение). 2003. VIII. 48. С. 92.

7. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. № 5. С. 22-29.

8. Рощина Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002. 21с.

9. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Неэрозивная рефлюксная болезнь // РМЖ. 2004. Т. 6. № 2. С. 79-83.

10. Циммерман Я.С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний. Пермь, 2003. С. 1-288.

11. Чучалин A.Г., Белевский А.С., Смоленов И.В. Качество жизни больных бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового популяционного исследования // Пульмонология. 2003. N° 5. С. 88-96.

12. Яковлев А.А., Аванян Н.Л., Акопян О.Г. Оптимизация диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных пожилого возраста // Фарматека. 2004. № 13. С. 75-78.

13. Avidan В, Sonnenberg A. Temporal association between coughing or wheezing and acid reflux in asthmatics. Gut. 2001;49(6):767-72.

14. Brinke A, Sterk Pi, Masclee AA. Risk factors of frequent exacerbation in difficult-to-treat asthma. Eur RespirJ 2005;26(5):812-18.

15. Field SK, Underwood M. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996;Ю9(2):31б-22.

16. Harding SM, Richtsr JE, Guzzo MR. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996;100(4):395-405.

17. Kammer P, Dahlke J. Patient acceptability of prolonged pH testing. Gastroenter2001;120:A.427.

18. Kiljander TO, Salomaa E-RM. Gastroesophageal reflux in asthmatics: a double-blind, placebocontrolled crossover study with omeprasole. Chest 1999;116(5):1257-64.

19. Patti MG, Diener U. Role of esophageal function tests in diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2001;46(3):597-602.

20. Singh K, Nain CK, Shrma ВС. Silent gastroesophageal reflux in patients with bronchial asthma. J Assoc. Physicians India 1998;46(2):179-81.

21. Singh V, Aggarwal V, Bansal S. Effect of intraesophageal acid instillation on airway reactivity in patients with asthma. J Assoc Physicians India 2000;48(6):601-02.

22. Wu DN, Yamauchi K, Kobayashi H. Gastroesophageal reflux may increase cough responsiveness in asthmatics. Chest 2002;122:505-09.

23. Wunderderlich AW, Murray J A. Temporal correlation between chronic cough and gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2003;48(6): 1050-56.

24. Zerbib F, Guisset 0. Bronchial obstruction in asthma increases esophageal sphincter relax. Am J Respit Crit Care Med 2002;166:1206-11.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru