Эффективность монотерапии омепразолом и рабепразолом у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте

И.В. Маев, А.Ю. Гончаренко, Ю.А. Кучерявый

В развитых странах наблюдается тенденция к увеличению среднего возраста популяции, заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, частоты тяжелых и осложненных ее форм у лиц пожилого возраста. В связи с этим особенно актуально изучение фармакотерапии рефлюксной болезни у этой категории больных. В проспективном рандомизированном перекрестном исследовании проведен комплексный анализ эффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы (омепразол, рабепразол) у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом пожилого возраста. В исследовании участвовали 78 пациентов в возрасте от 65 лет до 81 года. Результаты суточного мониторирования рН в пищеводе и желудке, частоты и выраженности симптомов и эпителизации эрозий пищевода показали, что более мощным антисекреторным эффектом обладает рабепразол. Это обстоятельство позволяет предполагать, что при лечении больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте предпочтителен рабепразол как наиболее эффективный ингибитор протонной помпы.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, ингибиторы протонной помпы, омепразол, рабепразол, лечение.

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется в первую очередь ее распространенностью и ростом заболеваемости этой патологией. Болезни пищевода, в том числе ГЭРБ и диафрагмальная грыжа, у лиц пожилого возраста значительно связаны с изменениями, включающими ослабление активности холинергических систем и относительное повышение функции симпатоадреналовой системы регуляции, атеросклеротическим поражением сосудов и в конечном итоге снижением трофики слизистой оболочки (СО), ослаблением ее защитных механизмов.

Желудочно-кишечные кровотечения у 21% лиц пожилого возраста обусловливались эрозиями и язвами пищевода [1]. Кроме того, люди пожилого возраста больше подвержены риску канцерогенеза, так как у них ослаблены защитные механизмы против действия факторов агрессии на СО пищевода, связанных с ГЭРБ. Снижение в процессе старения человека репаративных возможностей замедляет заживление дефектов СО.

Имеются лишь единичные работы, посвященные проблемам ГЭРБ у лиц пожилого возраста. Так, было показано, что частота выявления данного заболевания с возрастом увеличивается [9]. Отмечаются более тяжелые повреждения пищевода, чем в молодом возрасте [4,6,7]. Результаты исследований в последние годы [3] свидетельствуют о более высокой частоте гастроэзофагеальных рефлюксов у пожилых, ассоциированной со значительным укорочением внутрибрюшного сегмента пищевода и нижнего пищеводного сфинктера.

Пока нет единого мнения о наиболее рациональной терапии данной категории больных. Как и в других возрастных группах, препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), эффективность лечения которыми значительно превышает таковую антацидами, прокинетиками и блокаторами Н2-рецепторов гистамина.

Однако даже при применении ИПП у пожилых пациентов быстрый клинический эффект, как у больных молодого и среднего возраста, не наблюдается. Отчасти это можно объяснить существенными изменениями микроциркуляции у больных ГЭРБ этой возрастной группы.
 

Рис. 1. Дизайн исследования: рабе 20 - рабепразол в дозе 20 мг/сут, оме 40 - омепразол в дозе 40 мг/сут

Другая возможная причина - изменения в печени, характеризующиеся уменьшением ее размеров и массы, снижением печеночного кровотока, количества гепатоцитов и развитием их компенсаторной гипертрофии [12]. Данные обстоятельства изменяют ее функциональное состояние и нарушают метаболизм ряда лекарственных веществ при первом прохождении через этот орган, что необходимо учитывать при фармакотерапии лиц пожилого возраста.

К потенциальным причинам меньшей эффективности ИПП у лиц пожилого возраста относят также более высокие частоту встречаемости грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и значения индекса массы тела по сравнению с таковыми у больных молодого и среднего возраста.

В последние годы проведено множество исследований, свидетельствующих о высокой эффективности рабепразола (париета) в лечении ГЭРБ, что обусловлено его хорошей клинической переносимостью, минимумом побочных эффектов, безопасностью применения, быстрой конвертацией в активную форму, значительной выраженностью антисекреторного действия начиная с первых суток приема и возможностью его применения по мере необходимости или по требованию (pro re nata) и меньшей эффективной дозой.

Цель нашего исследования - комплексный анализ эффективности монотерапии больных ГЭРБ пожилого возраста различными ИПП (омепразолом, рабепразолом).

Проведено открытое сравнительное исследование, в котором участвовали 78 пациентов (37 мужчин и 41 женщина) в возрасте от 65 лет до 81 года (средний возраст - 72,2±2,8 года). Для реализации поставленных задач использовали метод поперечного аналитического исследования с позиций доказательной медицины (проспективное рандомизированное перекрестное).

Дизайн предусматривал два этапа (рис. 1) исследования.

1-й этап - диагностический (клинико-инструментальный):

1) клинический скрининг ГЭРБ;

2) инструментальная верификация ГЭРБ - эзофагогастродуоденоскопия, хромоэндоскопия пищевода, морфологическое исследование биоптатов его СО, суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке (Гастроскан-24);

3) комплексное обследование больных (клинико-лабораторные исследования крови и мочи, оценка электрофизиологических характеристик и органических изменений сердечно-сосудистой системы - ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, тредмил-тест, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, рентгеноскопия пищевода и желудка);

4) формирование и рандомизация групп наблюдения в соответствии с критериями включения в эксперимент и исключения из исследования;

5) монотерапия различными ИПП по протоколу с использованием перекрестного дизайна.

2-й этап - аналитический - оценка эффективности монотерапии различными ИПП по клиническим и эндоскопическим данным (проспективное рандомизированное перекрестное исследование), статистический анализ.

Критерии включения в исследование:

1) возраст старше 65 лет;

2) изжога или (при ее отсутствии) 2 и более симптомов, характерных для ГЭРБ: дисфагия, одинофагия, регургитация, боли и чувство "кома" за грудиной, хронический кашель;

3) продолжительность жалоб не менее 6 мес;

4) эрозивный рефлюкс-эзофагит;

5) информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1) непереносимость рабепразола и омепразола;

2) прием любых антисекреторных препаратов за 4 нед до начала эксперимента;

3) тяжелые сопутствующие болезни в стадии декомпенсации, определяющие тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающие проведение диагностических исследований, оперативные вмешательства на пищеводе и желудке, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, прочие болезни пищевода (ахалазия, дивертикулы, рак, язва, рубцовые стриктуры, непроходимые для эндоскопа, кровотечение из эрозий в процессе исследования).

С момента поступления в стационар больные принимали только антацидные препараты (фосфалюгель) в режиме по требованию не более 4 раз в день. По мере уточнения диагноза (клинически, эндоскопически, рН-метрически) больные ГЭРБ случайным образом (методом конвертов) включались в подгруппы с приемом разных ИПП в соответствии с перекрестным дизайном. Выбор данного протокола обусловливался необходимостью свести к минимуму возможные погрешности метода ввиду неизвестного полиморфизма гена CYP2C19 у больных (что существенно определяет эффективность ИПП [8]), неизвестного уровня инфицированности Helicobacter pylori (определенно влияющего на кислотообразование [13]), неоднородности групп больных из-за параллельного приема ими ряда кардиальных и прочих препаратов, потенциально влияющих на течение ГЭРБ [10].

Перекрестное рандомизированное проспективное исследование традиционно проходило в 2 фазы общей длительностью 8 нед (1-я и 2-я фазы - по 4 нед, перерыв между фазами - 7 дней). Длительность терапии ИПП соответствовала рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации [2]. Дозы препаратов были стандартными и не изменялись в течение всего исследования: омепразол - 40 мг/сут и рабепразол 20 мг/сут.

Между фазами исследования больные в течение 7 дней ("отмывочный" период) получали только антацидные препараты (фосфалюгель в режиме по требованию не более 4 пакетиков в сутки).

Таким образом, каждый пациент в процессе исследования получал и рабепразол (20 мг/сут), и омепразол (40 мг/сут), только в разной последовательности, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов влияния препаратов на проявление клинической симптоматики ГЭРБ, желудочную секрецию и заживление эрозий пищевода.

Анализировались все симптомы (жалобы), свидетельствовавшие о ГЭРБ (и типичные, и внепищеводные, за исключением стоматологических) - изжога, дисфагия, одинофагия, регургитация, боли и чувство "кома" за грудиной, хронический непродуктивный кашель как при первичном обращении, так и в динамике на фоне терапии.

С целью объективной оценки проявлений болезни и динамики патологического процесса использовали условную шкалу количественной оценки симптомов ГЭРБ, рассчитывая средний показатель выраженности того или иного признака:

- 0 баллов - симптом отсутствует,

- 1 балл - симптом слабовыраженный (редкие эпизоды, не требующие приема лекарств);

- 2 балла - симптом умеренно выраженный (требует приема лекарств, но существенно не нарушает дневную активность больного);

- 3 балла - симптом выраженный (требует перерыва выполнения обычной деятельности, приема лекарств и обращения к врачу).

Учитывая, что некоторые симптомы возникали не каждый день, а степень выраженности их варьировала, рассчитывали средний балл симптомов, проявившихся в последние 2 нед наблюдения.

При анализе результатов суточного мониторирования рН во время перекрестного изучения эффективности ИПП учитывались общее время рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.

Для статистической обработки данных использовали математические модули "Access Microsoft Office XP". Статистический анализ осуществляли по программе "Statistica-release 6.0" (StatSoft, USA).

Рис. 2. Динамика частоты клинических проявлений ГЭРБ на фоне терапии, %. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р < 0,05)

В "отмывочный" период 2 пациента отказались от дальнейшего исследования в связи с ухудшением состояния и рецидивом жалоб на фоне лечения антацидами, 7 выбыли из эксперимента в процессе монотерапии ИПП по разным причинам (неявка на контрольное обследование в оговоренные сроки, отклонение от схемы терапии, произвольный отказ от продолжения опыта). Завершили протокол 69 больных.

Для выявления динамики жалоб на фоне монотерапии ИПП у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста проведен сравнительный анализ частоты встречаемости симптомов (рис.2).

У подавляющего большинства больных, включенных в протокол перекрестного исследования, после рабепразолового теста в "отмывочный" период отмечено рецидивиро-вание жалоб. Частота встречаемости той или иной жалобы к началу фармакотерапии ИПП примерно соответствовала таковой при первичном обследовании больных.

Анализ симптомов на фоне монотерапии ИПП у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста показал значительное снижение частоты регистрации жалоб в обеих группах. Однако если достоверная реодукция всех перечисленных симптомов на фоне приема рабепразола была достигнута, то при монотерапии омепразолом частота встречаемости регургитации и хронического кашля хотя и уменьшилась, но без статистически достоверных отличий от исходных показателей.

При сравнении частоты встречаемости жалоб в момент окончания приема рабепразола и омепразола выявлены достоверные отличия: практически все анализируемые симптомы наблюдались значительно реже при приеме рабепразола (р<0,05).

Не менее значимым, чем динамика частоты регистрации жалоб, оказалось определение полуколичественной характеристики симптомов на фоне терапии (рис. 3).

Анализ динамики симптомов в баллах подтвердил выявленную ранее тенденцию: омепразол и рабепразол эффективно устраняют симптомы ГЭРБ у пожилых людей. Как отмечено на рис. 3, к моменту окончания 4-недельного курса терапии ИПП все симптомы ГЭРБ достоверно редуцировались относительно исходных значений. В то же время отмечалась значительно более выраженная эффективность рабепразола в "контроле" над симптомами, поскольку они были выражены достоверно меньше, чем при приеме омепразола.

Таким образом, анализируя динамику жалоб и степень их выраженности на фоне монотерапии различными ИПП, можно заключить, что рабепразол лучше "контролирует" симптомы ГЭРБ у пожилых людей, чем омепразол.

Согласно протоколу исследования суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке проведено больным ГЭРБ 4 раза -в 1-й и 28-й дни приема каждого ИПП. При анализе результатов во время перекрестного изучения эффективности ИПП учитывались общее время рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.
 
 

Рис. 3. Выраженность симптомов ГЭРБ в баллах на фоне терапии. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р<0,05)

На фоне терапии рабепразолом и омепразолом в первые сутки время рН < 4 в пищеводе составило 318,7±12,1 и 414,2±15,7 мин соответственно (рис. 4).

Таким образом, анализ этого показателя в течение первых суток терапии показал большую выраженность антисекреторного эффекта рабепразола (р<0,05). При контрольном исследовании на 28-е сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени рН < 4 до 78,4±9,7 и 146,9±12,4 мин в группах больных ГЭРБ, получавших рабепразол и омепразол соответственно (р<0,05).

Аналогичная тенденция, свидетельствующая о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола, отмечена и при анализе средних значений процента времени рН > 4 в желудке (рис. 4). Как в первые сутки, так и на 28-й день приема рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р<0,05).
 
 

Рис. 4. Результаты суточного мониторирования рН у больных ГЭРБ на фоне терапии. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р<0,05)

В течение 1 -й фазы исследования на фоне лечения рабепразолом эпителизация эрозий не наступила только у 1 больного из 35, в то время как при приеме омепразола заживление эрозий отсутствовало у 6. Сравнительный анализ частоты эпителизации эрозий показал преимущество рабепразола: частота эпителизации эрозий была на 14,7% выше. Однако статистически достоверных отличий между группами не получено, что, возможно, обусловлено небольшим количеством больных в группах (см. таблицу).

Эндоскопическое исследование в конце 2-й фазы показало, что у всех больных с отсутствием заживления эрозий в 1-ю фазу при приеме омепразола во 2-ю фазу достигнута полная их эпителизация. В то же время во 2-ю фазу на фоне приема омепразола число больных эрозивным эзофагитом не только не уменьшилось, но и увеличилось в 4 раза. Данные факты косвенно подтверждают выявленные нами тенденции: рабепразол не только достоверно "контролирует" симптомы ГЭРБ и кислотообразование в желудке, но и в большей степени способствует эпителизации эрозий пищевода.
 

 Можно предполагать, что большая эффективность рабепразола у пожилых людей связана с особенностями его метаболизма, поскольку этот препарат несколько иначе, чем другие ИПП (в частности, омепразол), метаболизируется в организме. Помимо типичного для всех ИПП элиминирования путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450 - CYP2C19 и CYP3A4 - для рабепразола характерно также неферментативное окисление. Это обстоятельство снижает долю препарата, метаболизирующегося через данные изоформы цитохрома Р-450 [11]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми главным образом через CYP2C19 [5].

1. Анализ динамики клинических и инструментальных данных (жалобы, рН-метрия, эндоскопия) в ходе проспективного рандомизированного перекрестного исследования у больных ГЭРБ пожилого возраста показал, что рабепразол по сравнению с омепразолом дает достоверно более выраженный клинический эффект.

2. При лечении больных ГЭРБ пожилого возраста целесообразно использовать рабепразол как наиболее эффективный ИПП.  

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // РМЖ. - 2003. - № 2. -С. 43-48.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Пособие для врачей. - М., 2005. - 30 с.

3. Fass R., Pulliam G., Johnson C. et al. Symptom severity and oesophageal chemosensitivity to add in older and young patients with gastroesophageal reflux // Age Aging. - 2000. -Vol. 29. - P. 125-130.

4. Gugler R. The elderly patient with esophageal and gastric disease // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 2004. - Vol. 22, N 93 (51-52).-P. 2151-2154.

5. Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. -2000. - Vol. 3. - P. 266-280.

6. Hungin A.P., Raghunath A. Managing gastro-oesophageal reflux disease in the older patient // Digestion. - 2004. - Vol. 69, suppl. 1.-P.17-24.

7. Johnson D.A. Gastroesophageal reflux disease in the elderly - a prevalent and severe disease // Rev. Gastroenterol. Disord. -2004. - Vol. 4, suppl. 4. - P. 16-24.

8. Kawamura M., Ohara S., Koire T. et al. The effect of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003.-Vol. 17.-P. 965-973.

9. Pllotfo A., DiMario P., Malfertheiner P. et al. Upper gastrointestinal diseases in the elderly: report of a meeting held at Vicenza, Italy, on 20 March 1998 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 11.-P. 801-808.

10. Pilotto A., Franceschi M.r Leandro G. et al. Long-term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagitis: A six-month to three-year follow-up study // Am. J. Ther. -2002. - Vol. 9. - P.295-300.

11. Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intra-gastral pH // Aliment. Pharmacol. Ther. -2001.-Vol. 15.-P. 1929-1937.

12. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology (diagnosis) management / /VI. Feldman, B.F. Schar-Schmidt, M.H. Sleisenger, ed. - 6th ed.-1998.-2046 p.

13. Warrington S., Baisley K., Bouce M. et al. Effects of rabeprazale, 20 vu, or esome-prasole,- 20 vu, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.16, N 7. -P. 1301-1307.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru