Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Диабет и астма
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских
наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва
Бронхиальная астма (БА) традиционно считается заболеванием с сильной
Th2-цитокиновой экспрессией, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете (1
типа) и других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, глютеновая
энтеропатия) имеется экспрессия Th1-клеток. В связи с этим логично предположить,
что два типа таких заболеваний, как БА и диабет, не должны развиваться совместно
из-за существующего баланса между Th1- и Th2- фенотипом иммунного ответа [1].
Хотя до сих пор не выявлен унифицированный маркер для точной идентификации субпопуляций T-хелперов, ученые беспрестанно предпринимают попытки найти и
выделить особенности иммунного ответа Th1- или Th2-типа при различных
заболеваниях. Так, недавно B. Rogala et al. при анализе субпопуляций Т-клеток,
количества CD4+LAG-3+ и CD8+LAG-3+
клеток не нашли различий Th1- и Th2-доминирующего ответа у больных диабетом и БА
[2]. В другом исследовании, включающем 150 детей с диабетом 1 типа и 158 - с БА,
также не было выявлено различий в полиморфизме генов IL-12R1 и IL-12R2 у больных
детей по сравнению со здоровыми [3]. На экспериментальной модели - у мышей с
диабетом - L. Araujo et al. впервые удалось путем интраназальной провокации
аллергеном получить типичные признаки аллергической астмы (повышение уровня
IL-4, IL-5, IL-13 и продукции эотоксина в легких и бронхоальвеолярном лаважном
содержимом) [4]. В результате экспериментов было доказано, что CD1d-зависимые
NKT клетки способствовали повышению эозинофилии, т. е. аутоиммунный диабет может
усилить Th2-опосредованный ответ.
Эпидемиологические исследования возможной взаимосвязи между БА и диабетом, в
патогенезе которых участвуют Т-хелперы 1-го и 2-го типов, свидетельствуют о том,
что эти заболевания часто развиваются совместно. Так, по данным J. Kero et al.,
проанализировавших информацию о более чем 60 тыс. человек, родившихся в 1987 г.,
распространенность астмы среди детей с диабетом составила 5%, а при другой
аутоиммунной патологии - ревматоидном артрите - 10% [1]. В результате
проведенного исследования N. Wright и J. Wales получено вдвое большее число: из
226 детей с диабетом 1 типа 12,6% (n = 27) имели БА [5]. Таким образом, наличие
Th1-обусловленного заболевания не снижает риска возникновения БА. В ходе
большого эпидемиологического исследования, проведенного в Дании, также не было
получено доказательств существования обратной связи между распространенностью
ювенильного диабета и атопической экземы у детей [6].
Напротив, мета-анализ 25 рандомизированных клинических исследований, показал
наличие обратной связи между распространенностью диабета 1 типа и БА [7]. При
этом статистически достоверная связь была выявлена между диабетом 1 типа и
атопическим дерматитом (атопической экземой) у детей, в меньшей степени - между
ринитом и диабетом. В целом, по заключению исследователей, дети с диабетом 1
типа имеют меньший риск развития БА, хотя такая взаимосвязь не подтверждена в
случаях, когда имеются другие атопические заболевания.
Противоречивость вышеприведенных данных, видимо, можно объяснить
статистическими особенностями обработки результатов исследований.
Согласно гипотезе «гигиены», ранняя стимуляция инфекциями способствует
созреванию иммунного ответа и оказывает протективный эффект на развитие в
последующем как диабета [8, 9], так и БА [10–12]. Эпидемиологические
исследования подтверждают также, что окружающая среда оказывает влияние на
развитие как аутоиммунного (диабет 1 типа), так и иммунозависимого заболеваний
(БА) [13].
У больных с БА выявлена высокая корреляционная связь обратного характера
между содержанием инсулина и кортизола в крови [14].
Каковы варианты совместного «сосуществования», казалось бы, таких разных
заболеваний, как БА и диабет? Прежде всего речь идет о случаях, когда пациент
страдает и БА, и диабетом 1 типа. Как подтверждают популяционные исследования,
риск возникновения БА у детей, страдающих диабетом 1 типа, даже выше, чем у
пациентов без аутоиммунных заболеваний [1].
Инсулиннезависимым диабетом (2 типа) страдают в основном пожилые люди. Диабет
2 типа может наблюдаться также у детей, но его редко диагностируют у них из-за
отсутствия или наличия лишь слабо выраженных признаков заболевания. В целом
между БА и диабетом 2 типа патогенетической связи нет, однако современный подход
к профилактике каждого из этих заболеваний имеет немало общего, особенно у
взрослых больных [15].
Другой вариант - ятрогенный (стероидный) диабет, возникающий у больных,
длительно применяющих для лечения БА системные глюкокортикостероиды (ГКС). Такое
сочетанное течение заболеваний считается редкостью. Достаточно сказать, что в
международном согласительном документе по БА - GINA - практически не
рассматривается возможность развития стероидного диабета, в отличие от широко
известного кортикостероидиндуцированного остеопороза [16].
Наконец, при так называемом синдроме Alstrom - редком аутосомно-рецессивном
заболевании - наряду с сочетанием БА и диабета у детей наблюдаются также
ретинопатия, ожирение, нейросенсорная тугоухость [17].
Клиника и диагностика
Диагноз диабета 1 типа ставит эндокринолог на основании таких типичных
клинических симптомов заболевания у ребенка, как полиурия и полидипсия (симптомы
могут исчезать и появляться периодически). Если диагноз вовремя не установлен,
ребенок начинает терять в весе. Тошнота, абдоминальная боль и рвота - симптомы
кетоацидоза - могут привести к тяжелой дегидратации. Гипергликемия (уровень
глюкозы натощак выше 6,1 ммоль/л или ё 7,8 ммоль/л через 2 ч после перорального
теста на толерантность к глюкозе) подтверждают диагноз диабета 1 типа.
Дополнительные критерии: наличие специфических антител, повышение уровня
гликолизированного гемоглобина, наследственная отягощенность по
инсулинзависимому диабету - помогают уточнить диагноз, хотя их отсутствие не
исключает возможности развития заболевания (the Expert Committee on the
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997).
Поскольку диабет 2 типа у детей и подростков протекает обычно асимптоматично,
в детском возрасте его диагностируют редко.
Диагностические критерии БА: семейная отягощенность атопией (наличие БА,
атопического дерматита, поллиноза, аллергического ринита), положительный
аллергоанамнез (указания на такие провоцирующие факторы, как возникновение
симптомов аллергии после контакта с животными, пыльцой и т. д.). У детей раннего
возраста, имеющих атопический фон (часто связанный с атопическим дерматитом),
симптомы БА возникают, как правило, в связи с ОРВИ. Во всех возрастных группах
БА может проявляться ночным кашлем, провоцироваться физической нагрузкой,
переменой температуры воздуха и т. п. [16]. Наличие БА подтверждает
аллерготестирование (положительные кожные пробы, серологически - повышение
общего и специфических IgE-антител).
Для астматических больных, страдающих стероидным диабетом, характерно тяжелое
течение БА, в связи с чем они вынуждены длительно применять системные ГКС. Между
тем такой подход является неоправданным и противоречит современным рекомендациям
по лечению БА. Давно принятая на Западе ингаляционная гормональная терапия, а
также назначение больным с тяжелым обострением БА преднизолона коротким курсом,
без сомнения, способствуют предотвращению развития ятрогенного синдрома
Иценко-Кушинга и других серьезных осложнений, включая стероидный диабет.
Прием системных ГКС в высоких дозах или длительными курсами часто приводит к
развитию ожирения, что, в свою очередь, может вызвать у больного
предрасположенность к ночному апноэ или ухудшению функции респираторных мышц
[18]. Не менее опасно и ожирение как серьезный фактор риска развития стероидного
диабета.
Как известно, большинство пациентов с БА хорошо отвечают на терапию
ингаляционной формой ГКС, которая помогает установить контроль над течением
заболевания [16, 19, 20]. Однако ~1–5% от общей популяции больных астмой, помимо
высоких доз ингаляционных ГКС, периодически нуждаются также в пероральном приеме
стероидов [16, 20]. Более того, у части этих пациентов не удается достичь
желаемого бронхорасширяющего эффекта и улучшения клинического состояния даже в
ответ на прием системных ГКС. Таких больных принято считать
стероидорезистентными. Определение «стероидорезистентной астмы» было дано
Charmichael J. еще в 1981 г.: «Стероидорезистентная астма - это астма, при
которой объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не повышается более
чем на 15% в ответ на ингаляцию b-агониста после 1–2-недельного приема больным
преднизолона в дозе 40 мг/сут» [21]. Больные с большим приростом ОФВ1
соответственно считаются стероидочувствительными.
Если термин «стероидорезистентная астма» (изменение ОФВ1<15% и
шкалы симптомов после курса перорального преднизолона) вполне понятен, то в
определении стероидозависимой астмы ясности нет, а значит, нет и четкой
характеристики таких больных. По-видимому, таковыми следует считать астматиков,
длительно и/или почти постоянно принимающих ГКС в высоких дозах в ингаляционной
форме, а также перорально.
Прежде чем определить, считать ли БА стероидорезистентной, следует:
выяснить, действительно ли у больного имеется астма (исследовать функцию
легких, определить индекс Тиффно);
- определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
- оценить бронхопровокационный тест метахолином или гистамином;
- оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность
(другие факторы);
- оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок,
уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии,
биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной
опухоли);
- оценить эффективность 2-недельной терапии преднизолоном с повторным
исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и
комплаентности;
- исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса
частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест,
психологическое тестирование и т. д. [18, 22–25].
Итак, основной критерий постановки диагноза стероидорезистентной астмы - это
неспособность больного отвечать на 7–14-дневный курс перорального преднизолона в
дозе 40 мг приростом ОФВ1 более чем на 15% (или 200 мл) от исходных показателей.
2-недельный прием преднизолона предпочтительнее недельного курса [21], однако у
некоторых больных сохраняются низкие показатели ОФВ1 (<50–70%) даже
после приема ГКC по такой схеме. Пациенты, не чувствительные к 40 мг
преднизолона, вероятно, могут отвечать на более высокие дозы. Такое
предположение не вызывает оптимизма, поскольку уже не раз было доказано, что с
повышением дозы ГКС при тяжелом обострении БА не удается достичь большего
терапевтического эффекта [18].
Для оценки терапевтической эффективности системных ГКС определяют индекс
бронходилатационного ответа с помощью следующей формулы: [ОФВ1 после
лечения - ОФВ1 до лечения х 100%] : ОФВ1 до лечения.
Всем больным стероидорезистентной астмой следует провести общие исследования,
рекомендуемые при тяжелой форме БА (правильная оценка степени тяжести
заболевания, радиологических и аллергологических данных, фармпроб, диагностика и
терапия сопутствующих патологий, исключение альтернативных диагнозов и т. д.).
Анализируя клиническую картину больных стероидорезистентной БА, зарубежные
авторы практически не указывают на наличие у них типичного синдрома
Иценко-Кушинга или стероидного диабета [23–25]. Для больных стероидорезистентной
астмой характерно тяжелое течение заболевания с частыми обострениями и
госпитализациями (в том числе в реанимационные отделения), резкое снижение
качества жизни [23–25]. В связи с неоднократными эпизодами выраженной
бронхиальной обструкции, нередко развивающимися в ночное время, врачи вынуждены
назначать таким больным системные ГКС, даже на фоне продолжающегося лечения
ингаляционными кортикостероидами в высоких дозах. В основном такое течение
заболевания характерно для женщин в возрасте 18–30 лет [18].
Препараты, обладающие стероидосберегающим эффектом
Wambolt et al. не выявили каких-либо особенностей в клиническом течении
стероидорезистентной астмы при длительном наблюдении за 34 детьми, однако
исследователи пришли к выводу, что отсутствие у больных чувствительности к ГКС
было связано с обострением течения самой тяжелой формы БА [25]. По данным
другого автора [23], при наблюдении на протяжении одного года за 11 пациентами
со стероидорезистентной астмой проба с ингалированием b2-агониста после приема
40 мг преднизолона менялась со временем, т. е. стероидорезистентные больные
становились стероидочувствительными и наоборот.
Хотя этот феномен редко встречается среди пациентов с астмой, с этой группой
больных связана серьезная медико-социальная проблема, поскольку, например, на
Западе на их лечение тратится более 50% от общей стоимости лечения БА [20]. Если
учесть также тот факт, что кортикостероидорезистентность характерна и для
больных ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника,
становится ясна социально-финансовая значимость терапии таких пациентов в целом
для здравоохранения страны.
Антиастматическая терапия при диабете
Эффект, который основные средства терапии БА - β-агонисты и системные ГКС -
оказывают на уровень глюкозы крови, хорошо известен: эти препараты обладают
способностью повышать уровень глюкозы в крови [26–28]. Глюкокортикоиды
увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез).
Установлено, что небулизированный сальбутамол достоверно повышает уровень
глюкозы в крови и даже вероятность развития кетоацидоза у больных с диабетом
[27, 28]. Другой b-агонист - тербуталин - влияет на уровень глюкагона у
взрослых; в экспериментальных условиях подтвержден его протективный эффект в
возникновении ночной гипогликемии [29, 30].
N. Wright и J. Wales изучали влияние антиастматических препаратов на
гипогликемию и возможность контроля гликемии у детей с диабетом 1 типа [5]. По
данным авторов, 12% детей, страдающих диабетом 1 типа, одновременно лечились
также от БА: все они принимали β-агонист хотя бы 1 раз в неделю, а 11 больных из
27 - еще и ингаляционные ГКС. В конце 3-месячного наблюдения частота
гипогликемии была на 20% ниже в группе детей, принимавших антиастматические
препараты (52% против 72% у тех, кто страдал только диабетом, p < 0,05). Кроме
того, у астматиков с диабетом лучше удавалось контролировать уровень сахара в
крови (HbA1c 8,8%) по сравнению с маленькими пациентами, страдающими только
диабетом (HbA1c 9,3%). Разницы в частоте эпизодов ночных, в том числе тяжелых,
гипогликемий между группами пациентов отмечено не было. В группе детей,
принимавших ингаляционные ГКС, наблюдалась тенденция к повышению частоты
развития гипогликемии по сравнению с теми, кто не принимал стероиды. Более того,
чем чаще больные пользовались β-агонистами, тем меньше у них регистрировалось
эпизодов гипогликемии.
Исследователи не могут дать точный ответ на вопрос, способствует ли
патологический процесс, наблюдаемый при БА, развитию гипогликемии или же в
возможной связи между астмой и диабетом играют роль другие факторы (например,
изменение комплайенса, уровня физической нагрузки, влияние, которое оказывают
родители на таких детей, и т. п.).
Вообще, гипергликемия считается довольно редким осложнением терапии ГКС. До
сих пор не ясно, при какой дозе и длительности применения ГКС у больных может
развиться стероидный диабет. Также не уточнены молекулярные механизмы развития
кортикостероидной резистентности, в том числе у больных БА [20, 31].
Лечение
Прежде всего, пациенты, страдающие БА и диабетом, должны наблюдаться у
специалистов - эндокринолога и пульмонолога-аллерголога.
Наличие двух таких серьезных хронических заболеваний, как БА и диабет,
требует тщательного подбора лечения и мер, направленных на предотвращение
осложнений каждой из этих патологий.
Сегодня в США 7 летальных случаев из 10 связаны с такими заболеваниями, как
сахарный диабет, БА, ожирение [15]. Одной из главных причин этого является
недооценка факторов риска развития данных серьезных заболеваний. К этим
факторам, в частности, относятся неправильное питание, ограничение физической
активности и табакокурение. Первые два из них чаще всего приводят к развитию
диабета, тогда как табакокурение является одной из важных причин, способствующих
возникновению БА. Кроме того, табакокурение вызывает нарушение циркуляции крови
и способствует развитию коронарных заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.
Современные исследования подтверждают прямую связь между табакокурением и не
только обострением, но и возникновением БА. Курение способствует также развитию
таких диабетсвязанных осложнений, как нейропатия и нефропатия.
Американские медики призывают всех врачей активно пропагандировать здоровый
образ жизни (повышение физической активности, коррекция питания, отказ от
табакокурения и т. п.) [15]. Такой подход позволил бы значительно снизить
заболеваемость БА, диабетом и ожирением. Для этого следует улучшить медицинское
обслуживание, качество лечения; проводить активное обучение среди лиц, имеющих
риск развития того или иного заболевания; на государственном уровне поддерживать
программы по снижению факторов, способствующих их возникновению. Что касается
профилактики развития стероидного диабета у больных БА, принимающих системные
ГКС, то в этом вопросе решение должно быть однозначным: при точной верификации
диагноза БА таких пациентов как можно быстрее следует перевести на ингаляционные
ГКС в сочетании с другими современными антиастматическими препаратами (табл.)
[16, 18]. Такой подход является самым щадящим и безопасным, хотя и не позволяет
полностью исключить необходимость назначения системных ГКС.
Следует по возможности строго придерживаться современных рекомендаций по
назначению системных ГКС больным БА.
Назначение ГКС per os показано:
- пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
- больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз
ингаляционных ГКС;
- больным, уже получавшим ранее таблетированный ГКС, которым для поддержания
контроля над астмой или лечения тяжелого обострения требуется более высокая
доза гормона [18].
При этом крайне важно соблюдать основное правило: пациентам с БА преднизолон
следует назначать коротким курсом из расчета 1–2 мг/кг/сут, сроком не более 10
дней, с постепенным снижением дозы на фоне ингаляционных ГКС [32]. Низкая доза
преднизолона, обычно используемая в острых случаях БА, не оказывает клинически
выраженных побочных эффектов на костную ткань, рост, гипофизарно-адреналовую ось
больного [33]. В то же время ни ингаляционные, ни системные ГКС не предотвращают
возникновения структурных изменений дыхательных путей при любой степени тяжести
течения БА.
Совершенно недопустимо использование в лечении больных БА депонированных
стероидов (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной
супрессии надпочечниковой функции и невозможности их назначения по
альтернирующей схеме. Эти же препараты являются самой частой причиной
возникновения стероидного диабета.
Не доказан стероидосберегающий эффект у кромонов (интал, тайлед) и кетотифена
(задитен).
Наиболее безопасным ингаляционным ГКС для детей, беременных женщин и взрослых
пациентов с БА давно признан будесонид [34].
Сухой порошок пульмикорт-турбухалер назначают детям с БА в возрасте старше 6
лет, а суспензию пульмикорт-небулы - больным 1 года жизни. Длительное применение
препарата (более 52 нед) в лечении взрослых и детей, страдающих персистирующей и
тяжелой степенью тяжести течения БА, не вызывало супрессии
гипофизарно-адреналовой оси и способствовало полной отмене системных ГКС у 91%
таких больных [35].
J. Price et al. подтвердили стероидосберегающий эффект другого небулайзерного
ГКС - флютиказона пропионата в лечении 31 ребенка (средний возраст - 8 лет) со
стабильной БА, которых разделили на две группы: больные 1-й группы принимали
небулы флютиказона (0,5 мг/2 мл 2 раза в сут), другой - преднизолон - 1 раз (в
дозе 2 мг/кг/сут 4 дня [максимум 40 мг], затем 1 мг/кг/сут 3 дня [максимум 20
мг])[36]. Небулы флютиказона супрессировали гипофизарно-адреналовую ось
достоверно в меньшей степени, чем таблетированный преднизолон.
В последнее время высказывается предположение о протективном эффекте
ультрафиолетовых лучей в возникновении Th1-опосредованных заболеваний, в том
числе и диабета 1 типа [37]. Возможно, здесь играет роль синтез витамина D в
коже. Известно, что более 90% плазменного уровня витамина D у человека
продуцируется эндогенно через кожу за счет экспозиции УФ-лучей [38].
Высказываются предположения о связи между снижением частоты возникновения
диабета 1 типа и приемом витамина D детьми в возрасте до 1 года [39, 40].
Современная медицина обосновала необходимость назначения витамина D всем
больным БА, принимающим системные ГКС и имеющим в связи с этим высокий риск
развития ГКС-индуцированного остеопороза [16].
В последние годы появились сообщения о новых группах лекарственных средств
(ингибиторы активности ядерного фактора - NF-kappa B, активаторы PPAγ-рецепторов
и т. п.), которые могут влиять на сложные иммунопатологические реакции,
развивающиеся при БА, сахарном диабете и других заболеваниях [40, 41].
Таким образом, больным, страдающим БА и диабетом, следует как можно раньше
проводить профилактику развития осложнений, своевременную коррекцию терапии,
желательно с максимальным исключением необходимости приема системных ГКС. В
достижении контроля над течением БА и диабета наибольшее значение следует
придавать таким факторам, как питание больного, исключение гиподинамии, борьба с
ожирением и табакокурением.
Больным, страдающим БА и диабетом, необходимо своевременно назначить
оптимальную антиастматическую терапию с использованием современных препаратов,
позволяющих применять как можно более низкие дозы ГКС.
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач