Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни у детей
С.Ф. Блат, Ю.Р. Ахвердян.
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы гастроэзофагальной рефлюксной
болезни (ГЭРБ) заключается в высокой распространенности,
наличии тяжелых осложнений, а также в сложности диагностики
при наличии у больного только экстрапищеводных проявлений.
Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагальная рефлюксная
болезнь - это хроническое рецидивирующее заболевание,
обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции
гастроэзофагальной зоны и характеризующееся спонтанным или
регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного
или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению
дистального отдела пищевода с развитием в нем
эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных
нарушений.
Лечение ГЭРБ включает в себя рекомендации по питанию,
изменению образа жизни с устранением факторов,
способствующих развитию ГЭРБ, медикаментозную терапию, а при
развитии осложнений - и хирургическое лечение. С целью
медикаментозной терапии применяются антацидные,
обволакивающие препараты, лекарственные средства, влияющие
на моторику ЖКТ (прокинетики), и главная составляющая -
антисекреторные препараты.
Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при
лечении кислотозависимых заболеваний была реализована
благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств,
непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу - протонную помпу
париетальной клетки. Эти препараты вошли в арсенал врача
относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы
омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол,
пантопразол и рабепразол. Последней разработкой стал
эзомепразол (2000 г.) [5]. Ингибиторы протонной помпы
являются замещенными производными бензимидазола. В канальцах
париетальных клеток происходит их превращение в активный
метаболиттетрациклический сульфенамид [17]. В этой форме
ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные
связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+,К+-АТФазы,
что блокирует конформационные переходы фермента, и он
оказывается "выключенным из работы". Ингибирование
Н+,К+-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Чтобы
париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим
синтез новых протонных помп, свободных от связи с
ингибитором [1,5].
При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны
быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они не
устойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие
ингибиторы протонной помпы, покрыты оболочкой,
растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро
всасываются в кишечнике в щелочной среде и
перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми
основаниями, ингибиторы протонного насоса лучше
накапливаются там, где значения рН наиболее низкие. Как
известно, наиболее кислая среда содержится в лизосомах
клеток, где рН достигает 4,5-5,0. Однако в канальцах
париетальных клеток рН может достигать значений 1,0-0,8.
Этот факт в значительной степени обеспечивает селективное
накопление препаратов. Концентрация бензимидазолов в
секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1000 раз
больше, чем в крови. Тетрациклический сульфенамид заряжен,
поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает
кислого компартмента внутри секреторных канальцев
париетальной клетки. Продолжительность лекарственного
эффекта определяется скоростью обновления протонных помп.
Известно, что половина молекул Н+,К+-АТФазы обновляется у
человека только за 30-48 часов, что и обусловливает
длительное подавление кислотной продукции. Показано, что при
первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный
эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы
Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану)
и частично могут находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а
также вновь синтезированные помпы появляются на мембране,
они вступают во взаимодействие с последующими дозами
препарата, и его антисекреторный эффект реализуется
полностью [1,5,7].
Биодоступность омепразола составляет 35%-40% после первого
приема и 65% после повторных приемов [19,20]. Биодоступность
пантопразола и рабепразола не изменяется после первого и
повторных приемов и составляет 77% и 52% соответственно
[21,22]. Ланзопразол также обладает постоянной высокой
биодоступностью около 80-91% при применении в средней
терапевтической дозе, при приеме менее 20 мг наблюдается
снижение биодоступности [23]. Биодоступность эзомепразола
после первого приема составляет 64% и 89% после повторного
приема. Прием пищи и антацидов не влияет на биодоступность
этих препаратов. Все ингибиторы протонной помпы более, чем
на 95% связываются с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов
протонной помпы происходит главным образом в печени при
участии изоферментов CYP 2С19 и CYP 3А4 цитохрома Р450.
Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого
проходит без участия изоферментов CYP 2С19 и CYP 3А4, с
чем связана, по-видимому, постоянная величина его
биодоступности после первого применения. Клиренс омепразола
и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим
связано нарастание биодоступности омепразола и его
стререоизомера эзомепразола и повышение его терапевтической
эффективности [24]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу
2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов
протонного насоса у пациентов [25].
Благодаря высокой эффективности и безопасности этих
препаратов, им отдается предпочтение при лечении всех
кислотозависимых заболеваний. Быстро достигаемый эффект
блокирования образования кислоты не несет за собой
какой-либо опасности, так как частое и быстрое естественное
обновление эпителиальных и железистых клеток слизистой
оболочки желудка восстанавливает все функции организма,
заблокированные препаратами во время проведения курса
лечения [3]. Это подтверждается многочисленными
исследованиями, проведенными в разных странах у детей
младшего возраста [8-16]. В педиатрической практике наиболее
изучен омепразол. Исследования, проведенные у детей в
возрасте от 3 мес. до 18 лет, показали, что фармакокинетика
омепразола у детей, как при оральном, так и при внутривенном
введении, не отличается от таковой у взрослых [8-11].
Оптимальной дозой омепразола у детей, способной поддерживать
рН выше 4 на протяжении 90% времени суток при пероральном
назначении, является доза 1 мг/кг/сут [12-14]. Наблюдение за
детьми, получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7
лет, не выявило никаких побочных реакций, лишь
незначительную гиперплазию G-клеток желудка с умеренной
гипергастринемией [15]. Уровень гастрина в крови повышался
обычно через несколько недель лечения, а гиперплазия
G-клеток появлялась лишь через несколько лет [15]. Поэтому
короткие курсы омепразола с полным основанием можно считать
безопасными дпя детей любого возраста [3].
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке
зарегистрировано несколько препаратов омепразола,
выпускаемых фармацевтическими компаниями различных стран.
Одним из них является Хелол (Яманучи Юроп,
Нидерланды].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В центре патологии органов пищеварения Московского НИИ
педиатрии и детской хирургии под наблюдением находилось 24
больных с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью (8 девочек
и 16 мальчиков], в возрасте от 10 до 17 лет. Всем больным
наряду с выяснением жалоб, анамнеза заболевания, физикальным
осмотром, лабораторными исследованиями (общие анализы крови,
мочи, биохимический анализ крови) проводилось
эндоскопическое исследование с биопсией и последующим
морфологическим исследованием, УЗИ органов брюшной полости,
электрогастрография, суточное мониторирование
внутрижелудочного и внутрипищеводного рН с проведением
фармакологической пробы с омепразолом (хелолом) в дозе 20
мг.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При обращении в дневной гастроэнтерологический стационар
все больные отмечали изжогу, у 18 (75%) отмечалась отрыжка,
у 20 (84%) больных - боли в животе, рвота - у 3 (12,5%), у
16 (66,6%) наблюдалась патология лор-органов. При проведении
ФЭГДС у 15 (62,5%) больных был выявлен катаральный
рефлюкс-эзофагит, у 6 (25%) больных - эрозивный эзофагит 1
степени, у 3 (12,5%) больных признаки рефлюкс-эзофагита
отсутствовали; у 19 (79,1%) больных был выявлен
поверхностный гастрит, у 5 (20,8%) больных слизистая
оболочка желудка была без эндоскопических изменений. По
данным электрогастрографии у 20 (87,5%) больных были
выявлены гипомоторные нарушения желудка, у 3 (12,5%) больных
выявлены признаки дуоденальной гипертензии.
У всех больных по данным суточной рН-метрии регистрировалось
гиперацидное состояние с рН в среднем 1,2±0,9, отмечались
патологические гастроэзофагальные рефлюксы, у 2 (8,4%)
больных - дуоденогастральные рефлюксы. Результаты
фармакологической пробы с 20 мг хелола были следующими:
латентный период составил в среднем 2,1±0,3 часа; общая
продолжительность антисекреторного эффекта - 12,5±0,3 часа;
время внутрижелудочного рН>4 составило 10,8±1,5 часа.
В комплексной терапии больных с ГЭРБ использовались
препараты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта -
прокинетики (Домперидон 2,5мг/10кг массы 3 раза в сутки),
либо, у детей с дуоденальной гипертензией, выявленной по
данным электрогастрографии, - спазмолитические препараты (Мебеверин
200мг 2 раза в сутки). У группы детей с преобладанием
дуоденогастроэзофагальных рефлюксов с целью уменьшения
цитолитического действия желчных кислот и их адсорбции
применялся сорбент - диоктаэдрический смектит, обладающий
мукопротективным действием. В качестве антисекреторной
терапии назначался Хелол (омепразол) 20 мг 2 раза в день - 4
недели.
Оценка эффективности терапии проводилась путем динамического
наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и
объективных клинических симптомов, эндоскопического контроля
через 4 недели от начала терапии, суточного мониторинга
внутрижелудочной рН через 1 месяц после окончания лечения.
На фоне проводимой терапии болевой синдром у всех детей был
купирован на 4-5 сутки. Параллельно исчезли и диспепсические
проявления (кислая отрыжка, изжога), что привело к
значительному улучшению состояния пациентов. Через 4 недели
ни у кого из пациентов с ГЭРБ не было обнаружено эрозий в
пищеводе, отмечалось уменьшение гиперемии. При проведении
контрольной рН-метрии у большинства пациентов сохранялась
нормацидность (рН 1,5-2,0), число патологических рефлюксов
значительно снизилось. 5 (20,8%) пациентам, у которых число
патологических рефлюксов уменьшилось, но оставалось более 47
за сутки, была назначена поддерживающая терапия Хелолом (омепразолом)
в дозе 20 мг 1 раз в день 2-3 раза в неделю на 8 недель.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, полученные нами данные подтверждают, что
препарат Хелол (омепразол) является эффективным в качестве
антисекреторной терапии ГЭРБ. На фоне приема данного
препарата происходит выраженное клиническое улучшение
состояния пациентов, эпителизация эрозивных дефектов
слизистой оболочки пищевода, уменьшение и исчезновение
патологических рефлюксов по результатам контрольной
рН-метрии. При приеме препарата не было отмечено каких-либо
побочных явлений, что позволяет рекомендовать Хелол (омепразол)
как безопасное и эффективное средство в лечении ГЭРБ у
детей.
В заключение еще раз хочется подчеркнуть, что лечение ГЭРБ,
учитывая его многокомпонентность, - крайне сложная задача. И
для ее решения необходимо детальное обследование больного
ребенка, выяснение причин возникновения рефлюкса в каждом
конкретном случае и тщательный подбор различных методов
терапии.
Литература
- Рациональная фармакотерапия заболеваний органов
пищеварения: Руководство для практикующих врачей; Под
общей редакцией В.Т. Ивашкина. - Москва: "Издательство "Литтерра",
2003. - 1046 с.
- Гастроэнтерология детского возраста (под редакцией
С.В. Бельмера и А.И. Хавкина) - Москва: ИД Медпрактика-М,
- 2003. -360 с.
- Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения Париета
(рабепразола) у детей до 10 лет. Русский медицинский
журнал, том 12 №3, 2004, с. 40-43.
- Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева
3.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в
педиатрии. Русский медицинский журнал, том 11, №3, 2003, с
134-137.
- Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного
насоса. - Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.,
2002, 2, 38-44.
- Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные представления о
гастроэзофагальной рефлюксной болезни у детей. Consilium
medicum том 4, №3, 2002, с 38-41.
- Modlin IM, Sachs G. Acid related diseases. Biology and
treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh Konstanz, 1998. 368 рр.
- DeGiacomo, Босса R., Yillani L, et al. Omeprazole
treatment of severe peptic disease associated with antral
G cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in an
infant.- J.Pediatr., 1990,117,989-993.
- Frits Nelis G., Westerveld BD. Tratment of resistant
reflux oesophagitis in children with omeprazole.
Еur.J.Gastroent.Hepatol, 1990, 2, 215-217.
- Andersson Т., Hassall Е, Lundborg Р., et al.
Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in
children. -Ат. J. Gastroent., 2000, 95, 3101-3106.
- Jacqz-Aigrain Е., Bellaiche М., Faure С., et al.
Pharmacpkinetics of intravenous omeprazole in children.-
Eur. J. Clin. Pharmac., 1994, 47, 181-185.
- Faure С., Michaud L., Khan Stghaghi Е., et al.
Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and
effect of 24-hour intragastric рН. - J.Pediatr.
Gasroenterol. Nutr., 2001,33(2),144-148.
- Kato S., Shibuyu Н., Hayashi Y. et al. Effectiveness
and pharmacokinetics of omeprasole in children. - J.
Pediatr. Gastroent. Nutr., 1996, 128, 415-421.
- Gunasekaran TS, Hassal Е. Efficacy and safety of
omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children.
J.Pediatr.Gastroеnt.Nutr., 1993, 123, 148-154.
- Pashankar DS, Israel DM, Jevon GP, et al. Effect of
long- term omeprazole treatment on antral G and D cells in
children. - J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 2001,33(5),537-542.
- Infant health among Puerto Ricans-Puerto Rico and U.S.
mainland, 1989-2000. MMWR МогУ Mortal Wkly Rep (United
States), Oct 24 2003, 52(42), р1012-6
- Sach G, Shin JM, Besanson М et al. The continuing
development of proton pump inhibitors with particular
reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther
1995;9:363-78.
- Shin JM, Sach G. Restoration of acid secretion
following treatment with proton pump inhibitors.
Gastroenterology 2002 Nov;123(5):1588-97.
- Anderson Т, Andren К, Cederberg С, et al.
Pharmrcokinetics and bioavailability of omeprazol after
single and repeated oral administration in healthy
subjects. Вг J Clin Pharmacol 1990;29:557-63.
- Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of
oral doses of lanzoprazol and omeprazol on gastric pH. J
Clin Gastroenterol 1997;24:65-70.
- Huber R, Hartmann М, Bliesath Н. et al.
Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J clin
Pharmacol Therapeut 1 996:34: 1 85-94.
- Тютюнов Н.Н. Рабепразол и эзомепразол: сравнительная
оценка клинической эффективности. Росс. журн.
гастроэнтерол. гепатол. колопроктол., 2002, 2, 45-50.
- Delhotal-Landes В, Petit JP, Flouvat В. Clinical
pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet
1995:28:458-70.
- McColl КЕ, Kennerley Р. Proton pump
inhibitors-differences emerge in hepatic metabolism. Dig
Liver Dis 2002 Jul;34(7):461-7.
- Ishiaki T, Horai У. Aliment pharmacol Ther, 1999. Vol.
13, suppl.3, Р 27-36 20-1.
Детская гастроэнтерология. - 2005. - № 3. - с. 17-19.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru
Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору
|
|
|
|