Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Эзомепразол (нексиум) в лечении
функциональной диспепсии у детей по данным суточного
рН-мониторирования
А.А. Звягин, П.Л. Щербаков, А.В. Почивалов, В.В.
Кашников
Введение
Лечение заболеваний верхнего отдела пищеварительного
тракта до настоящего времени является актуальной проблемой
педиатрической гастроэнтерологии ввиду высокой
распространенности данной патологии, с одной стороны, а с
другой – постоянно расширяющихся возможностей врача в
выборе антисекреторных фармакологических препаратов [2, 3,
9]. Борьба с секрецией соляной кислоты в желудке всегда
была важнейшим компонентом терапии кислотозависимых
заболеваний, но появление на фармацевтическом рынке и
широкое практическое применение ингибиторов желудочной
секреции привело к значительному прогрессу в терапии
патологии, при которой главным патогенетическим фактором
является соляная кислота.
В клинической практике известны три группы
препаратов-ацидосупрессоров. Холинолитики, в том числе
селективные (пирензепин), на сегодняшний момент утратили
свое значение в связи с отсутствием значимого влияния на
уровень интрагастральной кислотности [1]. Н2-блокаторы
второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений
продолжают применяться с большей или меньшей, по мнению
разных авторов, эффективностью [1, 4, 11].
Перспективными, высокоэффективными и безопасными для детей
являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [12, 14]. Их
антисекреторный эффект связан с ингибированием Н+К+АТФ-азы
– фермента, находящегося в мембране секреторных канальцев
париетальной клетки, в результате чего прерывается
конечная стадия секреции Н+ в просвет желудка. Следует
отметить три важных обстоятельства, имеющих особое
значение для педиатрии:
- препараты данной группы обладают селективным
действием, так как из всех клеток организм избирательно
накапливаются исключительно в секреторных канальцах
париетальной клетки;
- данные препараты вызывают обратимое блокирование
Н+К+АТФ-азы, так как быстрое естественное обновление
протонных помп восстанавливает кислотопродуцирующую
функцию;
- блокирование протонной помпы приводит к
универсальному антисекреторному эффекту при любом
характере стимуляции желудочной секреции
(холинергической, гастриновой, гистаминовой).
На сегодня известны шесть представителей класса ИПП:
омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол,
эзомепразол, тенатопразол, но используются в
педиатрической практике не все из них. Наиболее широкое
многолетнее и изученное применение имеет омепразол.
Возможности рабепразола, эзомепразола, пантопразола
активно изучаются, в том числе и в России [6, 7, 14]. По
химическому составу омепразол, лансопразол, пантопразол и
рабепразол являются рацемическими смесями S- и
R-оптических изомеров, а эзомепразол представляет собой
стабильный S-изомер. Отличия в составе привели и к
отличиям в фармакокинетике и фармакодинамике эзомепразола,
которые сводятся к большей биодоступности, меньшей степени
гидроксилирования с участием цитохрома Р450, более низкому
клиренсу, большей выраженности и длительности
антисекреторного эффекта [5]. По особенностям клинически
значимых эффектов и фармакологии эзомепразол претендует
представлять новое – второе – поколение ИПП.
Результаты лечения эзомепразолом язвенной болезни,
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у взрослых
свидетельствуют не только о высокой эффективности данного
медикамента, но и о его безопасности, а также
превосходстве над омепразолом по основным клиническим
критериям. Первый и ограниченный опыт применения
эзомепразола у детей и подростков в нашей стране показал
как позитивные [14], так и средние [7] результаты.
Учитывая изложенное, целью настоящего исследования было
изучение возможностей эзомепразола в терапии
функциональной диспепсии (ФД) у детей по данным суточного
рН-мониторирования.
ФД относится к кислотозависимым заболеваниям и согласно II
Римским критериям представляет собой комплекс расстройств,
включающий боли или ощущения дискомфорта в эпигастральной
области, связанные или не связанные с приемом пищи,
чувство переполнения в подложечной области после еды,
раннее насыщение, тошноту, рвоту, отрыжку, непереносимость
жирной пищи и т.д., не связанных с нарушением функции
кишечника, сохраняющихся в течение 12 нед на протяжении
12 мес, при котором в процессе тщательного обследования не
удается выявить какое-либо серьезное органическое
заболевание [12].
Материал и методы
Под наблюдением находились 11 детей 8–12 лет (девочек –
7, мальчиков – 4), у которых в соответствии со II Римскими
критериями установлен диагноз ФД. Все они находились на
стационарном обследовании и лечении (5 человек – в ГУЗ
«Детская клиническая больница на ст. Воронеж-1», 6 человек
– в МУЗ «Городская детская клиническая больница № 1»).
У 6 пациентов единственной жалобой были эпигастральные
боли сильной или средней интенсивности, в связи с чем у
них диагностирован язвенноподобный вариант. Кроме болей в
эпигастрии, пациентов беспокоили также тошнота (5
человек), отрыжка (3 человека), изжога (3 человека), рвота
(2 человека), на основании чего диагностирован
неспецифический вариант. По результатам
эзофагогастродуоденоскопии выявлены (согласно минимальной
стандартной терминологии [8]): эритематозная гастропатия и
дуоденопатия у 6 человек, застойная гастропатия у 4
человек, антральная гипертрофическая гастропатия у 1
ребенка, недостаточность кардии без эзофагита имелась у 3
пациетов. Хеликобактерпозитивными (по результатам
уреазного теста, хелик-теста) были 8 детей.
Всем больным проведена суточная рН-метрия с использованием
системы «Гастроскан-24» (НПП «Исток-система», г. Фрязино)
на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на
ст. Воронеж-1». рН-метрию проводили в первый день приема
эзомепразола. Выбор первого дня для контроля рН не
случаен. Хорошо известен факт увеличения антисекреторного
действия ИПП в течение первых дней приема, в связи с чем
рН-мониторирование во многих исследованиях проводят на
3–5-й дни. В то же время одним из клинически значимых
эффектов антисекреторных средств является быстрое
купирование симптоматики, в результате чего уже в 1–2-й
дни лечения пациент отмечает значительное уменьшение или
даже ликвидацию болей. Поэтому представляет интерес
изучение антисекреторного эффекта именно впервые принятой
дозы эзомепразола, а также возможность купирования
выраженного болевого синдрома в первый день лечения.
Препарат назначали однократно в общепринятой возрастной
дозировке (1 мг на 1 кг массы тела в сутки).
При оценке действия учитывались следующие показатели:
- эффект первой дозы – наличие антисекреторного
действия (повышение внутрижелудочной рН > 4,0) или
резистентности (отсутствие повышения рН) после впервые
принятой дозы;
- латентный период – время от момента приема препарата
до подъема интрагастрального рН > 4,0;
- продолжительность эффективного антисекреторного
действия (ЭАД) – продолжительность действия препарата по
отрезку времени с интрагастральной рН > 4,0;
- средний рН эффективного антисекреторного действия;
– продолжительность рН > 6,0 за время эффективного
антисекреторного действия;
- эффективность действия – процент времени с рН > 4,0
в течение суток.
Результаты и обсуждение
В базальных условиях, когда на протяжении 1,5–2 ч до
приема препарата регистрировались исходные показатели рН,
у 7 из 11 больных (63,6%) имелось гиперацидное состояние (рН = 0,8
+- 1,5), у 4 (36,4%) – нормацидное (рН = 1,5 +- 2,0).
Суточное мониторирование рН показало, что антисекреторное
действие впервые принятой дозы эзомепразола наблюдалось у
9 детей (81,8%). Резистентными к первой дозе оказались 2
человека (18,2%), из них один к 20 мг, другой – к 40 мг
препарата. В качестве примера эффективного действия
приводим рН-грамму 9-летней девочки (рис. 1). Хорошо
видно, что после однократного приема эзомепразола в 10.30
отмечается выраженное стойкое продолжительное повышение рН
более 4,0 с базального уровня 1,5–2,0 в течение 11 ч,
максимальное значение рН достигает 8,0–8,5.
Рис. 1. рН-грамма 9-летней девочки. Пример
эффективного действия эзомепразола
На рис. 2 показан пример резистентности к эзомепразолу,
выявленной у мальчика 8 лет. Резистентность к ИПП
представляет собой известный, но относительно редкий
феномен, в основе которого лежит индивидуальная
вариабельность ответа у различных субъектов [10]. Причиной
резистентности часто является использование недостаточной
дозы ИПП, а преодоление ее достигается увеличением дозы, в
результате чего наступает полный контроль внутрижелудочной
кислотности. На рис. 2 видно, что после первого приема
20 мг эзомепразола в 11.00 в теле желудка показатели рН не
изменились и сохранялись в пределах 1,5–2,0 до 15.00,
когда ребенку было повторно дано 20 мг препарата.
Рис. 2. рН-грамма 8-летнего мальчика.
Пример резистентности к эзомепразолу
Дальнейшее динамическое наблюдение за интрагастральной
рН показало, что антисекреторный эффект и на повторный
прием препарата отсутствовал. Учитывая это, а также
сохранение эпигастрального болевого синдрома, в 21.00
ребенок принял еще раз 20 мг эзомепразола, после чего
отмечено значимое продолжительное повышение рН до 8,5–7,0.
Таким образом, можно констатировать, что у пациента 8 лет
имелась резистентность к эзомепразолу, которую удалось
преодолеть повышением дозы свыше возрастной. В этой связи
важно еще раз подчеркнуть безопасность данного
лекарственного средства, связанную с описанными в начале
особенностями.
Вероятно, с феноменом резистентности встречались и другие
исследователи [7], которые отметили на третьи сутки приема
препарата у некоторых больных среднесуточную рН в пределах
0,9–1,9 при двукратном приеме обычной возрастной дозы.
Представляют интерес количественные данные по
характеристике антисекреторного действия (таблица).
Таблица 1. Показатели
антисекреторного эффекта эзомепразола в первый день приема
у детей с ФД
Доза эзомепразола, мг |
Латентный период, мин |
Продолжи-тельность, мин |
Средний рН |
Эффектив-
ность действия, % |
рН > 6,0
Продолжи-тельность, мин |
рН > 6,0
% от ЭАД
|
20 (n = 5) |
65,0 |
427,4 |
4,3 |
29,7 |
85,8 |
18,0 |
40 (n = 4) |
86,5 |
856,5 |
5,8 |
47,0 |
346,7
|
40,0 |
Из таблицы видно, что после первого приема 20 мг
эзомепразола рН = 4,0 достигается в среднем через 65 мин.
Длительность латентного периода колебалась в очень широком
диапазоне и отличалась у различных больных в несколько раз
(min 25, max 99). ЭАД продолжалось 427 мин (min 260, max
540), средний показатель рН при этом составил 4,3 (min
3,7; max 5,8). В целом эффективность действия за сутки
достигала 29,7% (min 18,1; max 37,5). Важно отметить, что
повышение рН до нейтральных и щелочных значений
наблюдалось не у всех больных и в среднем составляло 85,8
мин (min 0, max 224) или 18,0% (min 0, max 44,5) всего
антисекреторного действия.
Впервые принятые 40 мг эзомепразола вызывали повышение рН
до 4,0 через 86,5 мин, также с большими индивидуальными
колебаниями (min 21, max 180). Продолжительность ЭАД
достигала 856,5 мин (min 660, max 1350) при среднем рН = 5,8
(min 5,2; max 6,8). Эффективность действия составила 47,0%
(min 43,8; max 50,4). Повышение рН более 6,0 отмечалось у
всех больных, сохраняющееся в среднем 346,7 мин (min 86,
max 591), или 40,0% (min 11,8; max 68,1) ЭАД. Полученные
данные показывают, что использование в качестве первой
дозы однократно 40 мг эзомепразола у детей младшего
школьного возраста приводит к более выраженному
антисекреторному действиию как по силе, так и по
продолжительности. Это закономерный и объяснимый
результат, так как известна дозозависимость ацидосупрессии
ИПП, характерная и для эзомепразола. Клиническое значение
полученного результата состоит том, что применение
эзомепразола однократно в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в
сутки позволяет, во-первых, уже с первого дня лечения
получить продолжительный антисекреторный эффект – не менее
11 ч, тем самым добиться быстрого болеутоляющего действия;
во-вторых, также с первого дня создать оптимум для
антихеликобактерной терапии, если она показана.
Из числа обследованных один ребенок заслуживает особого
внимания, так как у него зафиксировано действие
эзомепразола в течение 22 ч, что в 2 раза превышает
результаты аналогичной дозы у других пациентов. рН-грамма
этого больного приведена на рис. 3. На графике видно, что
в теле желудка после приема эзомепразола в 11.00 рН быстро
повышается до 6,5–7,0 и сохраняется более 4,0 до окончания
исследования в 09.00 следующего дня. Общая
продолжительность действия эзомепразола в данном случае
составила 1 350 мин с двумя эпизодами ночного кислотного
прорыва продолжительностью 1 ч 15 мин и 1 ч 40 мин.
Под ночным кислотным прорывом понимают фармакологический
феномен провала рН < 4,0 ночью в период с 22.00 до 06.00,
длящийся, как минимум, 1 ч [14]. Ночной кислотный прорыв
отмечается при использовании в адекватных дозах всех ИПП
как у здоровых добровольцев, так и у больных. Он не связан
с феноменом резистентности, может протекать как
бессимптомно, так и сопровождаться различными
проявлениями, ассоциированными с соляной кислотой и ее
забросом в пищевод. Из 9 детей, у которых получен
антисекреторный эффект, ночной кислотный прорыв мы
наблюдали лишь у 2 больных: у мальчика 12 лет (рис. 3) и у
девочки 8 лет (рис. 4).
Рис. 3. рН-грамма мальчика у которого зафиксировано действие
эзомепразола в течение 22 ч
Рис. 4. рН-грамма 8-летней девочки. Пример ночного
кислотного прорыва
На рис. 4 видно, что после второго приема эзомепразола
в 21.30 происходит повышение рН до 6,5–7,0, однако оно
нестойкое, наблюдаются множественные эпизоды снижения рН
продолжительностью до 30–60 мин, особенно с 02.30. Таким
образом, феномен ночного кислотного прорыва, описанный у
взрослых, встречается и у детей с ФД, и частота его, по
данным исследования, составляет 22%, что значительно реже,
чем у взрослых, у которых его частота достигает 70–80%.
Осторожное использование в педиатрической практике новых
блокаторов Н+ К+АТФ-азы связано не только с
ограниченностью опыта применения, но и с настороженностью
педиатров в отношении развития у детей побочных реакций
при их применении. Наблюдения за детьми, получавшими
эзомепразол, не выявили каких-либо побочных реакций, что
свидетельствует о хорошей переносимости данного препарата.
Выводы
Проведенное суточное мониторирование интрагастрального
рН позволяет сделать следующие выводы:
- У детей младшего школьного возраста, страдающих ФД,
эзомепразол (нексиум) уже с первого дня обеспечивает
быструю и продолжительную супрессию кислотообразующей
функции желудка и эффективно купирует эпигастральную
боль.
- У некоторых детей с ФД при использовании
эзомепразола могут наблюдаться бессимптомные эпизоды
ночного кислотного прорыва, а также резистентность к
препарату, которая преодолевается при безопасном
увеличении дозы сверх возрастной.
Литература
- Горбаков В.В., Макаров Ю.С., Голочалова Т.В.
Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов
различных групп по данным суточного рН-мониторирования
// Леч. врач. 2001. № 5–6. С. 11–13.
- Детская гастроэнтерология (избранные главы) / Под
ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. М.,
2002. 592 с.
- Запруднов А.М. Лекарственные средства в детской
гастроэнтерологии. М.: Смит Кляйн Бичам, 1996. С. 15–35.
- Звягин А.А., Щербаков П.Л., Почивалов А.В.
Эффективность однонедельной монотерапии антисекреторными
препаратами функциональной диспепсии у детей //
Педиатрия. 2005. № 2.
- Исакова В.А. Эзомепразол (нексиум): его свойства и
применение в гастроэнтерологии: Пособие для врачей. М.,
2002. 24 с.
- Корниенко Е.А., Клочко О.Г. Сравнительная
эффективность ингибиторов протонной помпы у детей //
Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2003. № 6.
С. 72–75.
- Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения
париета (рабепразола) у детей до 10 лет // Рус. мед.
журн. 2004. № 3. С. 144–146.
- Минимальная стандартная терминология в эндоскопии
пищеварительной системы: Пособие для врачей. М.:
Бизнес-школа «Интел-синтез», 2001. 80 с.
- Пайков В.Л. Фармакотерапия в детской
гастроэнтерологии. СПб.: Лань, 1998. С. 15–43.
- Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимально ингибитора
протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний
// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. 2004. № 3. С. 32–40.
- Савво В.М. Лечение гастродуоденальной патологии у
детей с применением Н2-блокаторов гистамина // Актуал.
проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы Х
конгр. дет. гастроэнтерологов России. Москва, 19–21
марта 2003 г. Рус. мед. журн. Т. 11. 2003. С. 100.
- Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К.
Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в
педиатрии // Рус. мед. журн. 2003. № 3. С. 134–137.
- Шептулин А.А. Современные представления о
патогенезе, диагностике и лечении синдрома
функциональной диспепсии // Рос. журн.
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003.
№ 1. С. 19–25.
- Щербаков П.Л., Потапов А.С., Хавкин А.И. и др.
Терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения
у детей // Вопр. соврем. педиатрии. 2005. № 1. С. 20–23.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru